Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

JELÁTVITEL A TUMOROKBAN

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Immunológiai szelekció a tumorok kialakulásában: nincs két egyforma tumor

Iniciáció, proliferáció,diverzifikáció

Mikroevolúció, az immunrezisztencia

szelektálódása

Megmenekülés az immunrendszer elől

„escape”szabályozatlan proliferáció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Tumor és aktivált T-sejtAktivált T-sejt „Immun-escape” Tumor sejt

DF3/MUC1

CD28

CTLA4B7-1/2

MHC ITCR

Növekedés gátlása

Proliferáció

Sejt halál

RCAS1R

Citokin receptorok

Citokinek

RCAS1

FasL DcR3

Fas FasL

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Mi történik, ha a Fas-stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra?

Szöveti környezet?

Citokinek?

FasFasL

TumorsejtImmunrendszer sejtjei

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TGF-b szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében

TumorsejtStróma sejt Látens TGF-b

AktívTGF-b

ProteázokTrombospondin

Integrinek

Tumorsejtrekifejtett hatások

Növekedés gátlása(kezdetben)

Invázió(később)

A tumor környezetére kifejtett hatásokStróma

↑Proteázok↑ECM termelés

Endotél sejtek

↑Érújdonképződés

Immunrendszer sejtjei

↓Fas-L aktivitás↓ NK-sejtek↓ T-sejtek↓ B-sejtek

DekorinTGFBR3

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Fas jel

PKC

MAPK

FasL

FADDFADDCAP3 CAP3

c-FLIP

AIF

TPA

Halál szubsztrátok

II Típus I TípusFas

Kaszpáz-8

Kaszpáz-3

tBid

CytcKaszpáz-9CytcApaf-

1

Bcl-2Bcl-xL

Kaszpáz-8

APOPTÓZIS

DISC

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Növekedési faktorok (GFok)• Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok• Szabályozzák a:

1. Proliferációt2. Túlélést3. Metabolizmust4. Szöveti differenciációt

• Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában

• Citokinek - növekedési faktorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

RTK család• 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK• Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok• Osztályok:

I EGFR család (ErbB) X LTK család

II Inzulin rec. család XI TIE családIII PDGF család XII ROR családIV FGF család XIII DDR családV VEGF család XIV RET családVI HGF család (c-

Met) XV KLG családVII Trk család XVI RYK családVIII Eph család XVII MuSK családIX AXL család

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Növekedési faktor jelátviteli útvonal

Proliferáció MigrációTúlélés Sejtciklus progresszió

Transzkripció

RTK

Ligand

P

PP

PP

PP

P

Dimerizáció

Src

SOSGRB2Ras

RafErk

PKC

PLC

STAT

JAK

Akt

PI3KPDK1

Plazma membrán

Citoplazma

Sejtmag

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják

PDGF-C

Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia

Metasztázis Érújdonképződés

P

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

P

EGFR Her2 Her3 Her4 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR-a PDGFR-b c-kit

EGFTGFa

b-cellulinAmfiregulin

HB-EGFNem specifikus

ligandok Heregulinok

b-cellulinNRG2NRG3 VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D PDGF-A

PDGF-BPDGF-D SCF

SOSGRB2 Ras Rac RhoCDC42

MEK1/2

Erk

Raf

ERK útvonal

MKK4/7

JNK

MEKK

JNK útvonal

MKK3/6

p38

Tak

P38 útvonal

Akt

mTor

PI3K

EverolimusImatinibTrastuzumabLeflunomideLapatinibGefitinibErlotinibPanitumumabSorafenib

CetuximabBevacizumabVandetanibSunitinibEnzastaurinPazopanibMotesanibMidostaurinTemsirolimusSirolimus

P

PP

PP

P

P

P

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

HER géncsalád• HER1/EGFR(1): ligandjai TNFa, EGF stb., kináz

aktivitás• HER2/EGFR2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás• HER3/EGFR3: ligandjai TNFa, EGF stb., nincs kináz

aktivitása• HER4/EGFR4: ismert ligandok, kináz aktivitásJellemző: kooperáció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

HER2 genetika és daganat

HER2 mutáció amplifikáció

Emlőrák: DIC EC-delp95 +

Gyomorrák +

Petefészek rák +

Endometrium rák +

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Anti-EGFR rezisztencia nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC)• EGFR rezisztencia mutáció 790M• K-RAS mutáció• C-MET amplifikáció• EGFR negativitás (fehérje?)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Kolorektális rák és EGFR• EGFR expresszió (mRNS és protein): 75-80%• Változó intenzitás (1-100% sejt)• EGFR amplifikáció: 0,6-15% • 7 kromoszóma poliszómia: 30%• 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés)• TK-mutáció: 12% (csak Ázsia)• EC-LD R497K polimorfizmus• SP1-216 promoter G/T polimorfizmus

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben

P

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

P

VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3

P

PP

PP

PP

P

VEGF-B VEGFVEGF-CVEGF-D

SOS

GRB2

Ras Raf

MEK

TSAd

PLCg

PKC

ErkeNOS

Src

Akt

PI3K Ca2+

Kaszpáz-9Bad

Sejt túlélés

Sejt migráció

AngiogenezisMonocita migráció

Nyirokér képződés

Vaszkuláris permeábilitás Sejtosztódás

VEGF-E

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja

KITAngioblaszt

FLT3Angioblaszt

VEGFR1Vérér

VEGFR2Vérér

VEGFR3Nyirokér

PDGFRPericita

FGFR1Vérér

EGFR MET

Gleevec + - - - - + - - -

Sunitinib +++ +++ - +++ - ++ + - -

Sorafenib ++ ++ - ++ ++ ++ + - -

PTK787 + - ++ ++ + + - - -

AG-137736 +++ - +++ +++ +++ +++ - - -

GW-786034 + - ++ ++ ++ ++ + - -

ZD6474 - - ++ + - - - + -

ZD2171 + ++ +

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EGF jelátvitel

EGFR

JNK

SOS

Ras

GRB2

C-Fos

Raf

MAPKK

AP1

MAPK

PAK1

NckGRB2

Gab1

Shp2

WASP

Src

Shc

Bad FKHR

CREB

RSK2 Junp53

MAPK JNKp38

Cdc42/Rac

Vav2

EGF

CitoszkeletonSejtciklus

Apoptózis

STAT1 STAT3

Célgének

ADAM

HB-EGF

PTP

Rac

H2O2

NADPHszintézis Gab1

PI3K

PIP3

E2Ub

Targetek

DOK

Akt PDK1

Cbl

MKK2 MKK4

MEKK MEKK4

Rac

FAK

CAS

Paxillin

Src

Targetek

Ca2+

PKC

DAG

PLCg

IP3

MAPK

RasGAP

+

- -

- -

-

+

-

+