Juan R de la Haba-Rodríguez Hospital Universitario Reina … · Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba . Doble Bloqueo Horizontal . Doble Bloqueo Horizontal . Doble Bloqueo

Doble Bloqueo Horizontal

Juan R de la Haba-Rodríguez

Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba





Lapatinib

Neratinib

BIBW 2992

Canertinib

Erlotinib

Gefitinib

Trastuzumab/DM1

Pertuzumab

MM-111 Pertuzumab

Cixitumumab

Everolimus

Temsirolimus

ADAM 17

inhibitors

HDAC

inhibitors

HSP90

Inhibitors


EGFR

HER1

Erb-b2-neu

HER2

Erb-b3

HER3

Erb-b4

HER4

Tyrosine

kinase

domain

Ligand

binding

domain

Transmembrane


Alaoui-Jamali et al. JBC 2003 63 3764


TRASTUZUMAB






Molecular mechanisms of trastuzumab resistance

Nahta, R and Esteva, FJ. Breast Cancer Res 2006

Compensatory signaling: increased signaling from HER family members Compensatory signaling: increased signaling from other receptor types Altered downstream signaling Therapeutic agent cannot recognize molecular target: disrupted interaction between HER2 and mAb

Growth factor ligands (TGF-α, β-cellulin, heregulin, neuregulin) HER2/HER3 heterodimers Overexpression IGF-1R Overexpression c-MET Overexpression VEGF PTEN loss of function Increased PI3K-AKT activity p27 downregulation Presence of p95HER2 truncated receptors

Mechanism Example


Molecular mechanisms of trastuzumab resistance

Nahta, R and Esteva, FJ. Breast Cancer Res 2006

Compensatory signaling: increased signaling from HER family members Compensatory signaling: increased signaling from other receptor types Altered downstream signaling Therapeutic agent cannot recognize molecular target: disrupted interaction between HER2 and mAb

Growth factor ligands (TGF-α, β-cellulin, heregulin, neuregulin) HER2/HER3 heterodimers Overexpression IGF-1R Overexpression c-MET Overexpression VEGF PTEN loss of function Increased PI3K-AKT activity p27 downregulation Presence of p95HER2 truncated receptors

Mechanism Example


•Se ha observado progresión durante el tratamiento con terapias dirigidas

a HER2, como p. ej., trastuzumab1

•HER3 puede representar un mecanismo de escape para el cáncer de mama,

causando resistencia frente a las terapias dirigidas a HER22

p-HER2

0 1 4 12 24 48 96

p-HER3

Horas desde la adición de gefitinib

La actividad bloqueante de HER1

y HER2 de los TKi (p. ej., gefitinib)

da lugar a un aumento de la

actividad HER3

Baselga et al. Cancer Cell 2002;2;93–95

Sergina et al. Nature 2007;445:437–44

• Esto da lugar a supervivencia de las células tumorales, que reanudan

la proliferación cuando se retiran los fármacos


HER2

Dominio de dimerización

Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336

Pertuzumab

HER3

Trastuzumab

Subdominio IV


Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 i.p. = intraperitoneal; EEM = error estándar de la media; aDosis de carga

Vo

lum

en

tu

mo

ral m

ed

io (

mm

3) ±

EE

M

Vehículo de control

Pertuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)

Trastuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)

Pertuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)

+ trastuzumab (30a/15 mg/kg/sem i.p.)

0

100

300

400

500

600

0 40 50 60 70 80

200

10 20 30

Periodo de tratamiento (días)

Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama KPL-4


Estudio BO17929

Investigación clínica de trastuzumab + pertuzumab en segunda línea

y líneas posteriores de tratamiento del CMM HER2-positivo


CMM HER2-positivo

que progresa con trastuzumab

+ quimioterapia

(Cohorte 1, n = 24; Cohorte 2, n = 42)

Pertuzumab + trastuzumab

16 pacientes recibieron pertuzumab + trastuzumab

CMM HER2-positivo

que progresa con trastuzumab

+ quimioterapia (n = 29)

Pertuzumab

CMM = cáncer de mama metastásico; EP = Progresión de la enfermedad 1. Baselga et al. J Clin Oncol 2010;28:1138–1144;

2. Baselga et al. SABCS 2009. Abstract 5114

Cohortes 1 y 2

Cohorte 3 (añadida tras una modificación del protocolo)








THP (n = 107) docetaxel (75 100 mg/m2) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (840 420 mg)

HP (n = 107) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (840 420 mg)

TP (n = 96) docetaxel (75 100 mg/m2) pertuzumab (840 420 mg)

TH (n = 107) docetaxel (75 100 mg/m2) trastuzumab (8 6 mg/kg)

• Diseño en fase II

• Criterio de valoración principal:

comparación de las tasas de RpC

TH vs THP

TH vs HP

THP vs TP

• Criterios de valoración secundarios:

Respuesta clínica

SLE

Tasa de conservación de la mama

Evaluación de biomarcadores

C

I

R

U

G

Í

A

Pacientes con CM

HER2-positivo

operable o

localmente

avanzado /

inflamatorio*

Tumores primarios

sin quimioterapia

previa y >2 cm

(N = 417)

Dosificación del estudio: c3s x 4

CM: cáncer de mama; FEC: 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida

*Localmente avanzado = T2–3, N2–3, M0 o T4a–c, cualquier N, M0; operable = T2–3, N0–1, M0; inflamatorio = T4d,

cualquier N, M0; H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel


p = 0,0141 50

40

30

20

10

0 TH THP HP TP

Rp

C, %

IC

95 %

p = 0,0198

p = 0,003

29,0

45,8

16,8

24,0

H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel


0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

RE o RP +

RE y RP –

29,1

5,9

Rp

C, %

IC

95 %

63,2

26,0

17,4

30,0

36,8

H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel

20,0


Trastuzumab-DM1






Phase Ib/II trial of T-DM1 + pertuzumab in patients with locally-advanced and MBC who were previously treated with trastuzumab

Dose escalation phase (completed)

Expansion phase (completed)

Phase Ib/II: HER2-positive MBC in all therapeutic lines

(n=67)

T-DM1 + pertuzumab (n=9)

T-DM1 + pertuzumab (n=58, including

22 first line)



Phase III MARIANNE

Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs

– Superiority design with a noninferiority analyses

– Interim futility analysis: option to drop experimental arm

Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DOR

ClinicalTrials.gov. NCT01120184.

PD

Trastuzumab + Taxane (n = 364)

T-DM1 + Pertuzumab (n = 364)

T-DM1 + Placebo (n = 364)

Patients with HER2+,

previously untreated MBC

(N = 1092)


A Randomized Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Comparison of Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Placebo Versus Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Pertuzumab as Adjuvant Therapy in Patients With Operable HER2-positive Primary Breast Cancer


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