Kurangnya Asosiasi Antara Kegiatan Peripheral Tiroid Hormon dan Peningkatan TSH Tingkat di Obesitas Anak

Denisa Lobotková, Daniela Staníková, Juraj Stanik, Ol'ga Cervenová, Vladimír Bzdúch, L'ubica Ticha

Comenius Universitas Fakultas Kedokteran dan Anak Rumah Sakit Universitas, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Bratislava, Slovakia

Abstraksi

Tujuan: Sebuah ditinggikan thyroid stimulating hormone (TSH) tingkat adalah Temuan sering pada anak-anak obesitas, tetapi hubungannya dengan perangkat metabolisme hormon tidak sepenuhnya dipahami. Kami berhipotesis bahwa di obesitas, perubahan hormon tiroid metabolisme dalam jaringan perifer mungkin menyebabkan disregulasi dalam sumbu tiroid. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki hubungan antara TSH dengan hormon tiroid dalam kelompok anak obesitas dibandingkan dengan kontrol berat badan normal. Metode: TSH Serum, bebas tiroksin (fT4) dan triiodothyronine bebas (ft3) Tingkat diukur pada 101 anak obesitas dan 40 kontrol. Serum membalikkan T3 (RT3) tingkat juga diukur dalam subkelompok 51 obesitas anak-anak dan 15 kontrol. Hasil: Tingkat TSH serum secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak obesitas dibandingkan dengan kontrol (2.78 vs 1.99 mIU / L, p <0,001), sementara tidak ada perbedaan adalah ditemukan di fT4, FT3, tingkat RT3 dan rasio ft3 / RT3. Pada kelompok obesitas, ft3 tingkat berkorelasi positif dengan fT4 (r = 0,217, p = 0,033) dan berbanding terbalik dengan RT3 (R = -0,288, p = 0,045). Namun, kadar hormon tiroid dan tingkat TSH yang tidak berkorelasi. Kesimpulan: Pada anak-anak obesitas, fT4 normal, FT3 dan RT3 tingkat menyarankan metabolisme hormon perifer terganggu. Tingkat ini tidak menunjukkan

korelasi dengan kadar TSH tinggi. Kata kunci: Hormon tiroid, TSH, kegiatan perifer, anak-anak, obesitas

Konflik kepentingan: Tidak ada menyatakan Diterima: 2013/12/30 diterima: 2014/03/28

Pendahuluan

Hal ini juga diketahui bahwa hormon tiroid sebagian besar terlibat dalam pengaturan metabolisme, homeostasis energi dan berat badan. Namun, peran hormon tiroid dan terutama tiroid Disfungsi sumbu dalam patogenesis obesitas tidak jelas. Sebuah besar proporsi anak-anak obesitas telah mengisolasi ketinggian tiroid serum merangsang hormone (TSH) tingkat (1,2,3). Mekanisme yang mendasari perubahan ini belum sepenuhnya dipahami. Fungsi tiroid diubah tampaknya menjadi konsekuensi daripada penyebab kelebihan lemak tubuh, tetapi mungkin juga berkontribusi terhadap kesulitan dengan kedua berat pengurangan dan mempertahankan penurunan berat badan (2).

Beberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan mekanisme yang mengarah ke hyperthyrotropinemia, termasuk variasi dalam kegiatan deiodinases perifer yang mengarah ke kemungkinan perubahan tindakan hormon tiroid pada tingkat sel (4). Untuk Sebagai contoh, pasien dengan anoreksia nervosa, yang mewakili negara berlawanan dengan obesitas, sering hadir dengan triiodothyronine bebas yang rendah (FT3) dan peningkatan membalikkan T3 (RT3) tingkat, menyarankan pelindung mekanisme untuk menyimpan energi di negara bagian energi negatif keseimbangan (5,6,7). Situasi sebaliknya telah dijelaskan dalam pasien obesitas oleh beberapa penulis, di mana lebih dari gizi adalah terkait dengan tingkat yang lebih tinggi FT3 (1,6,8). Namun, penelitian mendokumentasikan tingkat RT3 pada anak-anak obesitas yang langka (9). Dalam hewan

penelitian pada tikus obesitas diet-diinduksi, meningkat RT3 bukan ft3 dilaporkan, menunjukkan adanya mekanisme yang mungkin mengganggu peningkatan lebih lanjut dalam konsumsi oksigen (4,10). Kami hipotesis bahwa disregulasi serupa mungkin hadir di anak-anak obesitas dengan kadar TSH meningkat. Oleh karena itu, tujuan ini penelitian adalah untuk membandingkan aktivitas perifer hormon tiroid termasuk tingkat RT3 dan hubungan mereka dengan TSH dalam kelompok anak-anak obesitas dan berat badan normal.

Alamat untuk korespondensi

L'ubica Ticha MD, PhD, Universitas Comenius Fakultas Kedokteran dan Anak Rumah Sakit Universitas, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Bratislava, Slovakia Telepon: +421 259 371 871 E-mail: ticha.lubica@gmail.com © Journal of Clinical Research di Pediatric Endocrinology, Diterbitkan oleh Galenos Publishing.

Lobotková D et al. Peripheral Kegiatan tiroid pada anak-anak obesitas

Metode

Pasien

101 obesitas (46 perempuan dan 55 anak laki-laki) dan 40 normal-sehat Berat (19 perempuan dan 21 laki-laki) anak (kelompok kontrol) umur 4-18 tahun direkrut untuk penelitian. Semua anak-anak diperiksa di tahun-tahun 2011-2013 di Departemen tanggal 1 Pediatri, Anak University Hospital, Bratislava, Slovakia. Obesitas didefinisikan sebagai indeks massa tubuh (BMI, berat kg dibagi dengan kuadrat tinggi dalam m) di atas persentil ke-97 menurut tangga lagu nasional BMI persentil (11). Pasien dengan

penyebab sekunder dari obesitas, positif tiroid auto-antibodi dan pasien yang diobati dengan tiroksin (T4) dikeluarkan dari studi. Informed consent untuk semua prosedur diperoleh dari orang tua atau wali hukum dari anak-anak sebelum pendaftaran. Protokol penelitian untuk RT3 (karena tidak termasuk dalam standar tes laboratorium) telah disetujui oleh Komite Etik Children's University Hospital di Bratislava.

Metode

Pengukuran antropometri dilakukan oleh terlatih perawat menggunakan skala standar dengan batang tinggi. BMI dan BMI standar nilai deviasi (SDS) dihitung dalam semua mata pelajaran. Perkembangan pubertas dinilai dengan inspeksi visual menggunakan Tahap Tanner (12,13). Setelah puasa semalam, sampel darah untuk analisis hormonal serum dikumpulkan dari semua peserta [TSH, T4 bebas (fT4), ft3]. Selain itu, tingkat RT3 diukur dalam subkelompok acak 51 obesitas dan 15 anak-anak kontrol.

Tes

TSH Serum, fT4 dan FT3 tingkat diukur dengan electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA; Roche Diagnostik GmbH, Mannheim); sensitivitas assay untuk ketiga Parameter yang 0,005 mIU / L, 0,30 pmol / L dan 0,4 pmol / L, masing-masing. Hyperthyrotropinemia Terisolasi didiagnosis ketika Tingkat TSH lebih dari 4 mIU / L dengan ft3 normal dan tingkat fT4 dan tingkat antibodi negatif (anti-TPO-Ab = 34.0 Kiu / L dan anti-TG- Ab = 115.0 Kiu / L) (2,3,14). Tingkat RT3 Serum ditentukan oleh komersial Manusia reverse triiodotironin ELISA Kit (Cusabio) dengan sensitivitas uji dari 1,6 ng / mL; persamaan RT3 ng / mL x

1.54 = nmol / L digunakan untuk konversi dari massa ke satuan SI.

Analisis Statistik

Power dan Ukuran Sampel: Analisis daya dilakukan dengan 2.00 software GraphPad StatMate untuk desain dengan ukuran sampel yang tidak sama. Untuk TSH, fT4 dan FT3 antara kelompok perbandingan, ukuran sampel minimum yang diperlukan adalah dihitung untuk% daya 80, a = 0,05 tipe I error, ß = 0,2 kesalahan tipe II dan ukuran efek d = 0,5 (efek ukuran medium) sebagai 76 pasien di kelompok obesitas dan 38 pasien dalam kelompok kontrol. Untuk RT3 dan FT3 / RT3 perbandingan antara kelompok, minimum yang diperlukan ukuran sampel dihitung untuk 80% daya, a = 0,05 tipe I error, ß = 0.2 tipe II error dan efek ukuran d = 0,8 (efek ukuran besar) sebagai 42 pasien dalam kelompok obesitas dan 14 pasien dalam kelompok kontrol. Tambahan 10% -30% pasien yang ditambahkan ke dalam masing-masing kelompok untuk melindungi penelitian dari potensi hilangnya data.

Analisis statistik data dilakukan dengan SPSS statistik 17.0 software. Normalitas data adalah dinilai menggunakan uji Shapiro-Wilk. Korelasi antara berbagai variabel diuji dengan koefisien Spearman. Perbandingan antar kelompok variabel kuantitatif dibuat oleh t-test tidak berpasangan untuk parameter dengan distribusi normal (ft3, RT3) dan Mann-Whitney test untuk data tidak terdistribusi normal (TSH, fT4, BMI SDS). A-nilai p kurang dari 0,05 dianggap statistik interval kepercayaan yang signifikan dan 95% adalah dihitung.

Hasil

Median Z-skor BMI (BMI SDS) adalah 4.21

(1.97) di kelompok obesitas dan -0,465 (1.16) pada kelompok kontrol. Mean usia anak-anak adalah 12,1 ± 2,9 tahun pada kelompok obesitas dan 12,3 ± 3,5 tahun pada kelompok kontrol. Tingkat TSH serum (= 4 mIU / L) ditemukan pada 17 (16,8%) anak obesitas (10 perempuan, 7 anak laki-laki) dan dalam 2 (5% anak-anak) (anak laki-laki) pada kelompok kontrol. Tidak ada anak-anak telah nyata peningkatan kadar TSH (> 10 mIU / L). Hanya 2 anak-anak obesitas dan 1 anak di kelompok kontrol memiliki sedikit serum kadar FT3. Tingkat Serum fT4 adalah dalam kisaran referensi dalam semua anak-anak di kedua kelompok. Data yang terkait fungsi tiroid pada anak-anak obesitas dan kelompok kontrol diringkas dalam Tabel 1 Tingkat TSH secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak obesitas (2.78 vs 1.99 mIU / L, p <0,001) seperti yang terlihat dalam Gambar 1.

Sebuah korelasi positif ditemukan antara TSH dan BMI SDS (r = 0,323, p <0,001), ketika anak-anak obesitas dan kontrol yang diambil bersama-sama. Berarti fT4, FT3, FT3 dan tingkat RT3 / rasio RT3 yang sedikit lebih tinggi pada anak-anak obesitas; Namun, perbedaan ini tidak signifikan (p = 0.610 untuk fT4, p = 0.228 untuk FT3, p = 0.100 untuk RT3 dan p = 0,792 untuk ft3 / RT3). Anak-anak obesitas dengan serum Tingkat TSH (= 4 mIU / L) tidak berbeda dalam fT4, FT3, RT3 dan ft3 / RT3 rasio dibandingkan dengan sisa dari anak-anak obesitas dengan TSH yang normal tingkat (Tabel 2).

10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 -2.00-2.00 0,00 2,00 4,00 6,00 6,00 10,00 TSH (mIU / L) BMI SDS

Gambar 1 tiroid stimulating hormone (TSH) serum dalam obesitas dan kelompok kontrol

Lobotková D et al. Peripheral Kegiatan tiroid pada anak-anak obesitas

Tabel 1 Karakteristik dasar dan tingkat hormon tiroid pada anak-anak obesitas dan pada kelompok kontrol Obesitas anak kelompok kontrol p-value Jumlah mata pelajaran 101 40 - Anak laki-laki (%) 54,5 52,5 - Prapubertas (%) 21.8 35.1 - Usia (tahun) 12,1 ± 2,9 12,3 ± 3,5 0.790 BMI SDS 4.21 (1.97) -0,465 (1.16) <0,001 TSH (mIU / L) 2.78 (1.67) 1.99 (1.16) <0,001 fT4 (pmol / L) 14.95 (4.4) 14,5 (3,7) 0.610 FT3 (pmol / L) 7.88 ± 1.26 7.62 ± 1.11 0.228 RT3 (nmol / L) * 6.3 ± 0.62 6.02 ± 0.38 0.100 FT3 / RT3 rasio * 1.24 ± 0.25 1.22 ± 0.16 0,792 Data dinyatakan sebagai mean ± SD dalam data dengan distribusi normal (usia, FT3, RT3) atau median (IQR) dalam data di mana distribusi normal tidak mungkin (BMI SDS, TSH, fT4) * Pengukuran RT3 dilakukan pada 51 anak obesitas dan 15 anak-anak dalam kelompok kontrol BMI SDS: indeks massa tubuh skor standar deviasi, TSH: thyroid stimulating hormone, fT4: tiroksin bebas, FT3: triiodothyronine bebas, RT3: reverse T3

Tabel 2 Karakteristik dasar dan kadar hormon tiroid dalam subkelompok anak-anak obesitas dengan peningkatan (= 4 mIU / L) dan normal (<4 mIU / L) serum TSH tingkat TSH = 4 mIU / L TSH <4 mIU / L p-value Jumlah mata pelajaran 17 84 - Anak laki-laki (%) 41.2 57.1 - Prapubertas (%) 29.4 20.2 - Usia (tahun) 12.31 ± 2,8 11,4 ± 3,4 0,311 BMI SDS 4.76 (1.79) 4.21 (2.04) 0,468 TSH (mIU / L) 4.85 (1.43) 2.48 (1.26) <0,001 fT4 (pmol / L) 15,82 (4,56) 14,9 (4,04) 0,253 FT3 (pmol / L) 7.78 ± 1.21 8.39 ± 1.4 0.120 RT3 (nmol / L) * 6.28 ± 0.65 6.71 ± 0.11 0.110

FT3 / RT3 rasio * 1.24 ± 0.25 1.22 ± 0.25 0.917 Data dinyatakan sebagai mean ± SD dalam data dengan distribusi normal (usia, FT3, RT3) atau median (IQR) dalam data di mana distribusi normal tidak mungkin (BMI SDS, TSH, fT4) * Pengukuran RT3 dilakukan pada 51 anak obesitas (6 dalam subkelompok dengan TSH tinggi dan 45 di subkelompok dengan tingkat TSH normal) BMI SDS: indeks massa tubuh skor standar deviasi, TSH: thyroid stimulating hormone, fT4: tiroksin bebas, FT3: triiodothyronine bebas, RT3: reverse T3

Pada anak-anak obesitas, nilai TSH tidak berkorelasi dengan fT4 dan FT3, baik pada anak-anak dengan yang normal maupun pada anak-anak dengan tinggi Tingkat TSH. Serum FT3 berkorelasi positif dengan fT4 (R = 0,217, p = 0,033) dan berbanding terbalik dengan RT3 (r = -0,288, p = 0,045) di anak-anak obesitas.

Diskusi

Angka yang dilaporkan pada prevalensi hyperthyrotropinemia (Tingkat TSH serum di atas 4 mIU / L) pada anak-anak obesitas bervariasi dari 22,2% menjadi kurang dari 2% (2,15,16). Dalam penelitian ini, peningkatan kadar serum TSH (= 4 mIU / L) ditemukan di 16,8% dari obesitas anak-anak dan remaja dengan antibodi tiroid negatif. Tiroid Positif auto-antibodi telah dilaporkan oleh lainnya penulis untuk hadir pada sampai dengan 20% dari anak-anak obesitas dengan tinggi tingkat TSH serum (1,3,14,17,18). Tingkat TSH Serum dari obesitas

anak-anak dalam seri kami juga secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan orang-orang dari kontrol dan berkorelasi positif dengan BMI SDS, sebuah temuan yang sesuai dengan data yang diterbitkan sebelumnya (1,3,8).

Beberapa penjelasan yang mungkin untuk tingkat TSH yang meningkat

pada subyek obesitas telah dibahas dalam literatur, dengan leptin menjadi link yang paling mungkin antara fungsi tiroid dan status berat badan. Leptin diketahui mempengaruhi aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid baik secara langsung maupun tidak langsung. Kadar serum leptin meningkat di negara bagian energi positif keseimbangan. Leptin juga bertindak sebagai modulator penting dari pusat dan iodothyronine deiodinases perifer, yang terlibat dalam kontrol tindakan hormon tiroid dan ketersediaan biologis T3 pada tingkat sel (4,6,15,19,20).

Perubahan dalam deiodinases iodothyroinine telah disarankan untuk memainkan peran dalam gangguan normal

Lobotková D et al. Peripheral Kegiatan tiroid pada anak-anak obesitas

aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid pada obesitas (4,21). Deiodinases bertanggung jawab atas deiodinasi T4 menjadi aktif metabolit T3 (D1, D2) atau produk aktif yang RT3 (D3). Dalam manusia dengan berat badan normal, monodeiodination T4 menghasilkan jumlah kira-kira sama dari T3 dan RT3. Dalam obesitas, produksi T3 telah dilaporkan normal atau meningkat (21,22), sedangkan data pada RT3 langka dan tidak konsisten (4,9,23,24). T3 meningkatkan pengeluaran energi dalam organisme dan sebagai konsekuensinya, ketersediaan akumulasi energi untuk konversi menjadi lemak berkurang. Karena penurunan berat badan yang cepat dikaitkan dengan penurunan baik TSH dan T3 tingkatan, mengakibatkan penurunan pengeluaran energi istirahat (REE) dapat berkontribusi terhadap kesulitan mempertahankan berat badan

(6,22). Teori ini didukung oleh hasil Wolters et al (25) yang menunjukkan bahwa penurunan TSH dan FT3 konsentrasi selama intervensi gaya hidup dikaitkan dengan berat kembali setelah intervensi.

Sebaliknya, pada hewan pengerat dengan tinggi lemak diet-induced obesitas, bukannya peningkatan T3 serum, sebuah serum RT3 adalah dilaporkan, yang merupakan mekanisme yang mungkin merusak lanjut peningkatan konsumsi oksigen (26). Peningkatan serum RT3 bisa berperilaku sebagai inhibitor fisiologis aktivitas D2 hipofisis menyebabkan hipotiroidisme lokal yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan Sekresi TSH (4,10). Sebagai data produksi RT3 di obesitas anak yang hilang, kami memutuskan untuk mengukur kadar RT3 di subkelompok anak-anak obesitas dan kontrol berat badan normal. Kami Hasil penelitian menunjukkan bahwa rata-rata FT3 dan juga tingkat RT3 sedikit lebih tinggi pada kelompok obesitas, tetapi perbedaan ini tidak signifikan, sementara ada korelasi negatif antara FT3 dan RT3. Hasil ini merupakan keadaan normal tiroid perifer hormon konversi, karena itu tidak sesuai dengan disebutkan di atas studi hewan. Namun, kita tidak bisa mengesampingkan mungkin perbedaan hewan dan metabolisme manusia dan juga campur komposisi diet gizi yang berbeda pada fungsi tiroid selama keseimbangan energi positif.

Kekurangan yodium telah diusulkan sebagai salah satu kemungkinan penyebab peningkatan tingkat TSH pada anak-anak obesitas, tetapi hasilnya dilaporkan oleh Stichel et al (3), yang menunjukkan bahwa yodium urin ekskresi normal pada anak-anak paling gemuk, tidak mendukung teori ini. Kami tidak mengukur yodium urin dalam penelitian kami, tetapi menurut laporan resmi, asupan yodium dari Republik Slovakia

Populasi sama dengan atau sedikit di atas diet yang dianjurkan tunjangan (27) dan yodium urin nilai dalam populasi Slowakia termasuk anak-anak berada dalam rentang yang optimal (> 100-200 mg / L) (28,29). Oleh karena itu, kami tidak menyarankan kekurangan yodium menjadi faktor yang bertanggung jawab untuk tingkat TSH yang meningkat pada obesitas anak-anak dalam penelitian kami.

Karena ada dilema tentang perlunya farmakologi pengobatan untuk tingkat TSH tinggi oleh L-T4 untuk mencegah terbuka hipotiroidisme pada anak-anak obesitas, timbul pertanyaan pada apakah tingkat TSH tinggi merupakan keadaan hipotiroid dalam organisme. Dalam studi sebelumnya, total dan juga kadar FT3 dari anak-anak obesitas dengan kadar TSH tinggi dilaporkan

secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (obesitas anak-anak dengan tingkat TSH normal), sedangkan tingkat T4 tidak berbeda signifikan (1,3,30). Sebuah korelasi positif antara TSH dan FT3, tapi bukan antara TSH dan fT4 dan korelasi negatif antara fT4 dan FT3 ditemukan dalam sebuah penelitian di underweight, berat badan normal dan remaja perempuan obesitas (6). Bertentangan dengan temuan ini, dalam penelitian ini, kami menemukan ada perbedaan tingkat FT3 tidak antara anak obesitas dan kontrol kelompok, maupun antara sub-sub kelompok dari anak-anak obesitas dengan tingkat TSH tinggi dan normal. Menurut hasil kami, konversi perifer dari fT4 ke ft3 / RT3 tampaknya terganggu dalam obesitas dan tidak berhubungan dengan TSH tinggi. Hasil ini sesuai dengan teori yang ditinggikan Tingkat TSH diamati pada anak-anak obesitas merupakan mungkin resistensi hormon dan umpan balik negatif terganggu dan tidak hipotiroidisme per se (3,21). Terapi

farmakologis dengan T4 sehingga tampaknya tidak perlu pada anak-anak obesitas (2,31). Pendapat ini didukung oleh kerja oleh Eliakim et al (14), yang menunjukkan bahwa tingkat TSH tinggi menormalkan setelah penurunan berat badan.

Namun, dengan adanya obesitas, "normal" tingkat hormon tiroid mungkin hanya tidak "cukup" untuk berurusan dengan keseimbangan energi positif yang tidak sehat dan "tepat" perifer Kegiatan tidak benar-benar diketahui. Dengan demikian, studi masa depan yang melibatkan perubahan dalam metabolisme seperti REE obesitas dan berat berikutnya kerugian dan asosiasi perubahan ini dengan hormon tiroid serta aktivitas deiodinases pusat dan perifer dibutuhkan.

Kesimpulannya, ketinggian moderat tingkat serum TSH adalah sering ditemukan pada anak-anak obesitas, tetapi temuan ini tidak terkait perubahan dalam kegiatan perifer hormon tiroid. The Kegiatan perifer tampaknya terganggu seperti yang ditunjukkan oleh biasa konsentrasi hormon tiroid dan konversi normal

fT4 ke FT3 / RT3 pada anak obesitas.

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih Kyselova T, Dr dan Šemberova J, MD, PhD. untuk penentuan RT3.

Pendanaan

Karya ini sebagian didukung oleh Hibah dari Comenius Universitas (hibah untuk PhD. Mahasiswa dan muda ilmiah peneliti CU) GUK No 355/2011.