KOLESTEROL VS STEROL LAIN: BAGAIMANA MEREKA DIBANDINGKAN SEBAGAI
REGULATOR FISIOLOGI DALAM HOMEOSTASIS KOLESTEROLPertumbuhan
mengindikasikan bahwa mempertahankan homeostasis kolesterol
melibatkan derivatif oxysterol dan prekursor sterol dari
kolesterol. Beberapa regulator pultative sterol utama diperkenalkan
dan tersedia sebagai regulator, literatur yang berperan dalam
fisiologis dari sterol non kolesterol.
1.PengantarPertumbuhan sangat bergantung pada Homeostasis
Kolesterol. Kolesterol itu sendiri berperan penting dalam
homeostasis dan sterol lainnya termasuk oksysterol berperan sebagai
pemeran tambahan. Apabila sisntesis kolesterol terjadi terus
menerus maka kolesterol akan menumpuk dalam tubuh yang menyebabkan
terjadinya gangguan fisiologis pada tubuh, oleh karena itu di
butuhkan homeostasis atau keseimbangan kolesterol.2. Homeostasis
kolesterol dan kontrol transkripsi jalur SREBPPada organisme,
metabolisme kolesterol bagaikan orchestra yang terdiri dari
kumpulan. Homesostasis harus seimbang antara bentuk yang disintesis
atau yang dibentuk kembali maupun yang di degradasi, misalnya
apabila kolesterol dalam darah sudah berlebih dari yang di butuhkan
maka akan dibentuk kembali. Salah satu pengendali utama adalah
protein SREBP. SREBP kelompok dari faktor transkripsi nukelus dan
secara khusus SREBP 2 isoform yang mengontrol ekpresi gen dalam
sistesis kolesterol seperti HMGR dan LDL. HMGR itu sendiri adalah
zat pembentuk utama kolesterol sedangan LDL transpoter untuk
membentuk kembali kolesterol dari sejumlah sel.SREBP menempel di
Membran Retikulum Endoplasma sebagai prekusor yang tidak aktif yang
terikat pada 2 protein lainnya yaitu SCAP dan INSIG. Ketika
kolesterol dalam RE berkurang maka ini akan di deteksi oleh Scap
yang membiarkan kompleks SREBP Scap lepas dari protein Insig, SREBP
akan di aktifkan di badan golgi sementara kolesterol terikat
langsung pada Scap , Insig menjadi sejenis reseptor RE untuk
Oksysterol rantai samping.
3. Degradasi proteasomal dari reduktase HMG-CoATranskripsi
regulasi menurun dengan SREBP dan mRNA yang relatif menurun, dengan
semakin cepatnya penutupan sintesis kolestrol maka membutuhkan
pos-transkripsi, seperti degradasi proteasom yang termediasi dari
HMGR. Degredasi dari HMGR melibatkan terikatnya Insig yang mana
distimulasi oleh bermacam-macam sterol, termasuk sisi rantai
oxysterol dan sintesis kolesterol intermediet.
24.25-dihidrolanosterol menjadi kepentingan khusus, karena dapat
menaikkan produksinya melewati hypoxia atau inhibitor percepatan
degradasi HMGR di sel kultur.Karbon ke-20 isoprenoid
geranylgeraniol adalah sinyal non-sterol yang menstimulasi Insig
tersendiri degradasi HMGR dan squalene hidrokarbon ayng sangat
efektif dalam menginisiasi degradasi HMGR4. Degradasi proteosomal
dari squalene monoxygenaseHMGR yang paling intensif untuk
dipelajari dalam sistesis kolesterol karena digambarkan sebagai
pembantas enzim dan terikat dari statin untuk mengobati kolesterol
darah tinggi dan gangguan kardiovaskular. Kolesterol yang
mempercepat proteasomal degradasi SM, sebagai contoh
endproductpenghambatan. Mekanisme ini berbeda dari yang HMGR
degradasi, dalam hal itu tidak memerlukan Insig dan spesifisitas
sterol berbeda. Titik kontrol dalam sintesis kolesterol adalah
Squalene monoxygenase (SM, yang disebut squalene epoxidase) dalam
sebuah kelompok epoksida kesqualene.
5.Oxysterol sebagai aktivasi ligan LXRReseptor hati X (LXR)- dan
- mengontrol ekpresi yang di libatkan dalam penghabisan kolesterol
seperti pengikatan ATP dan protein ABCA1 dan ABCG1. Okysterol yang
di oksidasi akan mengaktifan LXR. LXR juga mengaktifkan lipogenesis
(dengan SREBP dan asam lemak sintesis). Perangsangan dalam
penghabisan kolesterol sekaligus dalam menghentikan aktivasi
SREBP-1c. 6. 24(S),25 epoxykolesterol sebagai regulator sterol yang
pentingSisi-rantai dihidroksilasi sterol, 24S-, 25 - dan 27
-hydroxycholesterol yang paling sering dibahas adalah oxysterols
dalam hal mengatur homeostasis kolesterol. 24,25 EC memiliki asal
yang unik, diproduksi dalam suatu tabrakan dari jalur mevalonat,
bukan berasal dari kolesterol seperti oxysterols lainnya.24,25
produksi EC in vivo lebih rendah dari indikasi pekerjaan
sebelumnya, dan 24,25 EC secara efisien dimetabolisme sehingga
tingkat yang beredar sangat rendah.24,25EC bekerja di beberapa
titik untuk mempengaruhi homeostatis dari sel kolesterol. Hal ini
menghambat sintesis kolesterol dan penyerapannya (dengan degradasi
HMGR yang merangsang dan menekan aktivasi SREBP), sementara itu
ekspor merangsang (berfungsi sebagai pengampuh endogen ligan untuk
LXR). Secara khusus, 24,25EC menahan aktivasi SREBP, sel kolesterol
homeostatik merespon pada kolesterol yang baru disintesis, dan
mencegah kenaikan sintesis kolesterol, juga mengontrol multivalent
atas homeostasis kolesterol melalui pengupasan kembali sintesis
kolesterol dengan menghambat langkah akhir yang dikatalisis oleh
DHCR24. Secara tradisional, 24S-hydroxycholesterol dianggap
oxysterol paling berlimpah dalam otak.Namun, sel-sel otak primer
manusia, terutama astrosit, juga memiliki kemampuan untuk
mensintesis 24,25 EC.Oxysterols dapat mendorong neurogenesis
dopaminergik dari batang sel melalui mekanisme LXR, yang
berspekulasi untuk melibatkan 24,25 EC sebagai penggerak
LXR.Penambahan 24,25 EC mengganggu hidrolisis kolesterol ester
dalam makrofag-sel busa, sehingga mengurangi ketersediaan
kolesterol untuk penghabisan akseptor kolesterol. Namun, sangat
sedikit 24,25 EC kemungkinan akan terbentuk normal dalam sel
makrofag-busa, karena pemuatan kolesterol menghambat produksi baik
24,25 EC dan kolesterol melalui penghambatan umpan balik dari jalur
sintesis bersama. Elevasi buatan 24,25 EC dicapai dengan
penghambatan parsial / knockdown dari OSC, yang mengalihkan fluks
ke jalur tabrakan. 7.Kesimpulan dan pertanyaan terkaitKolestrol dan
sterol lainnya memiliki peran penting dalam homeostatis kolesterol.
Kolesterol dan rantai samping oxysterol-oxyterol menutup aktivasi
SREBP, masing-masing melalui Scap dan Insig. Rantai samping
oxyterol-oxyterol dan intermediet dalam jalur mevalonate
mempercepat degradasi HMGR, sementara kolesterol dapat menutup
sintesis kolesterol di SM. Rantai samping oxyterol-oxyterol dapat
membantu untuk menghilangkan kelebihan kolesterol dengan
mengaktivasikan LXR.Homeostatis kolesterol dalam cakupan yang luas
dari kondisi fisiologis. Oxysterol-oxyterol sering menghabiskan
lebih cepat dari sel dari pada kolesterol.
7.1 Jika sterols selain cholesterol merupakan sinyal penting,
bagaimana sinyal-sinyal diakhiri melalui
transportasi/metabolisme?
Oxysterol-oxyterol sering menghabiskan lebih cepat dari cell
daripada kolesterol. Namun, lbh byk pekerjaan diperlukan untuk
detail kontribusi relatif dari jalur pembuangan berbagai oxyterol
masing-masing, serta bagaimana mereka menyebarkan di dlm cell dan
di sekitar tubuh.
7.2 Apa konsentrasi lokal dari sterol-sterol ini dan apakah
fisiologi mereka signifikan?
Banyak kemajuan telah dibuat dalam analisis sterol, terutama
dengan meningkatnya kecanggihan pendekatan spektometri massa.
Sistem ini akan sangat penting dalam menentukan apakah sterol
individu di tempat yg tepat, pada waktu yg tepat, dan pada
konsentrasi yang tepat.7.3 Seberapa pentingkah pengatur sterol
individu dalam kolesterol homeostasis in vivo?Studi, terutama di
murine model, telah digunakan berbagai pendekatan, baik
memanipulasi enzim, yang menghasilkan oxysterols endogen atau
mengubah metabolisme mereka. Banyak dari karya ini telah dinilai
kritis sebelum konteks oxysterols mungkin sebagai fisiologis
regulator . Namun tidak semua mendukung anggapan bahwa oxysterols
tertentu dapat mempengaruhi homeostasis kolesterol in vivo. Untuk
studi negatif, mungkin perlu untuk memeriksa ketimbang pengaruh
kronis oxysterols tersebut, dan mungkin dalam menanggapi tantangan,
karena dengan sifatnya, mekanisme homeostatik harus memutar kembali
untuk mencapai keseimbangan. Hal ini juga harus dicatat bahwa tikus
mungkin bukan yang terbaik dalam model vivo untuk menyelidiki peran
oxysterols dalam homeostasis kolesterol karena dalam banyak hal,
metabolisme kolesterol dalam tikus baik secara kuantitatif dan
kualitatif berbeda dari manusia.7.4 Apakah regulator fisiologis
sterol di luar homeostasis kolesterol ?Oxysterols memainkan peran
yang signifikan dalam perkembangannya. Oxysterol tertentu
mengaktivasi jalur perkembanan the Hedgehog, yang mana secara
paradoks timbunan dari oxysterol baru juga terlibat dalam sindrom
cacat yg bergantung pada sinyal Hedgehog. Juga ada pertemuan dari
penelitian sebelumnya yg mengimplikasikan oxysterol sebagai
modulator dari fungsi imun : 25-hydroxycholesterol memainkan peran
yang tidak jelas dalam homeostasis kolesterol mamalia, tapi ketika
dikeluarkan oleh makrofag dalam respon untuk mengaktivasi reseptor
Toll-like untuk menekan produksi immunoglobulin A. Penelitian lebih
lanjut akan dengan pasti membuka peran fisiologis dimana sterol
nonkolesterol memainkan peran pengatur dalam bidang di luar
homeostasis kolesterol.
Daftar PustakaBrown,A.J (2011). Cholesterol versus other
sterols: How do they compare as physiological regulators of
cholesterol homeostasis? DOI: 10.1002/ejlt.201100295
4
