kan yaglari kolestrol ateroskleroz ve risk faktorleri

KOLESTEROL, KAN YAĞLARI, ATEROSKLEROZ

VERİSK FAKTÖRLERİ

Prof. Dr. Gülay HergençTıbbi Biyokimya-Klinik Biyokimya

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

© 2012 Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti.

KOLESTEROL, KAN YAĞLARI, ATEROSKLEROZ VE RİSK FAKTÖRLERİ

Prof. Dr. Gülay Hergenç

ISBN: 978-975-420-924-2

5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarın ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.

Düzenleme: Nobel Tıp Kitabevleri Cenk AkayBaskı / Cilt: Nobel Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL

NOBEL TIP KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ.

ANKARA

Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye) Tel: (0312) 434 10 87

ANTALYA

Meltem Mahallesi Dumlupınar BulvarıFalez Sit. Toros Apt. No: 183/2 Tel: (0242) 238 15 55

BURSA

Uludağ Üniversitesi Görükle Kampüsü Kampüs AVM No: 7 Nilüfer-BURSATel: (0224) 224 60 21

ELAZIĞ

Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43

SAMSUN

Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6 Tel: (0362) 435 08 03

ÇAPA

Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul Tel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17

CERRAHPAŞA Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı Park içi Cerrahpaşa-İstanbul Tel: (0212) 586 17 58

KADIKÖY

Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7 Kadıköy-İstanbul Tel: (0216) 336 60 08

www.nobeltip.com

iii

Elinizdeki kitap,her biri birer kitap olabilecek kadar geniş, 26 konudan oluşmakta, kan yağları, aterogenez ve risk faktörleriyle

ilişkilerini irdelemektedir.

Pratisyen, iç hastalıkları uzmanı, endokrinolog, kardiyolog, nörolog, epidemiyolog, halk sağlığı, genetik, beslenme, temel

tıp bilimi uzmanları ve öğrencileri için referans bir kitap niteliğini taşımaktadır.

Bu kitabı kan yağları, ateroskleroz ve risk faktörleri konusuna

katkıda bulunmuş olan binlerce temel bilimciye ithaf ediyorum.

Prof. Dr. Gülay HergençTıbbi ve Klinik Biyokimya

Temmuz 2012

v

İÇİNDEKİLER Teşekkür ..................................................................................................................... iii Önsöz .......................................................................................................................... iii Kısaltmalar ................................................................................................................. xii

1. LİPİDLER ve LİPOPROTEİNLER ................................................................................. 1

1.1. Yağ Asitleri ............................................................................................................1 1.1.1. Doymuş Yağ Asitleri ......................................................................................1 1.1.2. Doymamış Yağ Asitleri ..................................................................................2 1.1.2.1. Tekli Doymamış Yağ Asitleri ..................................................................2 1.1.2.2. Çoklu Doymamış Yağ Asitleri ................................................................2 1.1.3. Yağ Asidi Biyosentezi .................................................................................... 2 1.1.4 Yağ Asidi Oksidasyonu ...................................................................................4 1.1.5 Serbest radikaller ..........................................................................................4 1.1.6. Ekozanoidler .................................................................................................5 1.2. Kolesterol .............................................................................................................6 1.3. Trigliseridler ........................................................................................................10 1.4. Fosfolipidler ........................................................................................................11 1.4.1. Gliserofosfolipidler .....................................................................................11 1.4.2. Sfi ngolipidler ..............................................................................................11 1.5. Lipoproteinler .....................................................................................................13 1.6. Keton Cisimleri ...................................................................................................15

2. APOLİPOPROTEİNLER ........................................................................................... 19

2.1. Apo A ..................................................................................................................20 2.1.1 Apo AI ..........................................................................................................20 2.1.2. Apo AII ........................................................................................................20 2.1.3. Apo AIV.......................................................................................................20 2.1.4. Apo AV ........................................................................................................20 2.2. Apo B .................................................................................................................. 20 2.3. Apo C ..................................................................................................................20 2.3.1. Apo CI .........................................................................................................21 2.3.2. Apo CII ........................................................................................................21 2.3.3. Apo CIII .......................................................................................................21 2.3.4. Apo CIV .......................................................................................................22 2.4. Apo D ..................................................................................................................23 2.5. Apo E ..................................................................................................................23 2.6. Apo (a) ................................................................................................................24 2.7. Apo H (2-Glikoprotein I) ...................................................................................24 2.8. Apo J ................................................................................................................... 25 2.9. Apo L ..................................................................................................................26 2.10. Apo F ................................................................................................................26

vi

3. LİPİD METABOLİZMASINDA ROL ALAN ENZİMLER ................................................. 31

3.1 Hidroli k Enzimler ...............................................................................................31 3.1.1 Lipazlar ........................................................................................................31 3.1.1.1. Lipoprotein Lipaz .....................................................................................31 3.1.1.2. Hormona Hassas Lipaz .......................................................................32 3.1.1.3. Hepa k Lipaz ......................................................................................32 3.1.1.4. Endotelyal Lipaz .................................................................................33 3.1.1.5. Fosfolipaz A2 .......................................................................................33 3.1.1.6. Fosfolipaz D (FLD) Ve Fosfolipaz C ......................................................33 3.1.2. PAF- Ase l Hidrolaz ..........................................................................................33 3.1.3. Lizozomal Asid Lipaz /Kolesterol Ester Hidrolaz ..............................................34 3.2. Transferazlar .......................................................................................................34 3.2.1. Lesi n kolesterol asil transferaz .................................................................34 3.2.2. Kolesterol ester transfer proteini ve fosfolipid transfer proteini ...............34 3.2.3. Mikrozomal Transfer Proteini .....................................................................35 3.2.4. Asil KoA:Kolesterol Asiltransferaz-1 ve 2 .........................................................35 3.2.5. Asil KoA:diasilgliserol transferaz 1 (DGAT1) .....................................................35 3.2.6. UDP-N-ase l-a-D-galaktozamin: pp N-ase lgalaktozaminiltransferaz (Gal NT) .............................................35 3.3. Diğer Enzimler ..........................................................................................................35 3.3.1. Paraoksonaz .....................................................................................................35 3.3.2. 7- Hidroksilaz ....................................................................................................36 3.3.3. 15-Lipooksijenaz Ve Miyeloperoksidaz ............................................................36 3.3.4. Asilasyon Uyarıcı Protein ............................................................................36 3.3.5. Metaloproteinazlar.....................................................................................36 3.3.6. Protein konvertaz sub lizin/keksin 9 (PCSK9) ............................................37 3.3.7. HMGKoA Redüztaz .....................................................................................37 3.3.8. Sitokrom P450 enzimleri ............................................................................37

4. RESEPTÖRLER ...................................................................................................... 43

4.1. LDL Reseptör Ailesi .............................................................................................43 4.1.1. LDL Reseptörü ............................................................................................45 4.1.2. LDL Reseptörü İle İlgili Protein (LRP) ..........................................................46 4.1.3. VLDL Reseptörü ..........................................................................................46 4.2. Kubilin ve Megalin ..............................................................................................46 4.3. Scavenger-Çöpçü Reseptörleri ............................................................................46 4.3.1. SRA .............................................................................................................44 4.3.2. SRB .............................................................................................................47 4.4. ABC1 Gen Ürünü ATP Bağlayıcı Taşıyıcı 1 (ABC1) ................................................47 4.5. HDL Bağlayıcı Proteinler .....................................................................................48 4.5.1. HDL Bağlayıcı protein (HBP) (Vigillin) .........................................................48 4.5.2. HB ...............................................................................................................48 4.6. Diğer Reseptörler ...............................................................................................48

İçindekiler

vii

4.6.1. Lipolizle Stimüle Olan Reseptör (LSR) .........................................................48 4.6.2. Lek ne Benzer Okside LDL Reseptörü-1 .....................................................49 4.6.3. Na+ / Safra Asidi Taşıyıcıları ........................................................................49 4.7. Hücre İçi Reseptörleri .........................................................................................49 4.7.1. Transkripsiyon Faktörleri ............................................................................49 4.7.1.1. Peroksizom Proliferatörlerince Ak ve Edilen Reseptörler ..................49 4.7.1.1.1. PPAR ........................................................................................49 4.7.1.1.2. PPAR ........................................................................................49 4.7.1.1.3. Karaciğer X reseptörü (LXR) ........................................................49 4.7.1.1.4. Farnezoid X reseptörü (FXR) .......................................................49 4.7.1.1.5. Re noid X reseptörü (FXR) .........................................................49 4.7.2. Bağlayıcı Proteinler .....................................................................................50 4.7.2.1.Yağ Asidi Bağlayıcı Proteinler (FABP) ...................................................50 4.7.2.2.Reseptör Aracılı Alımlarda Rol Alan Proteinler. ...................................50 4.7.2.2.1. Kaveolin ......................................................................................50 4.7.2.2.2. Klatrin .........................................................................................50 4.8. Toll Benzeri reseptörler (TLR) .............................................................................50

5. TRİGLİSERİDDEN ZENGİN LİPOPROTEİNLER (TZL) .................................................. 55

5.1. Şilomikronlar ............................................................................................................55 5.2. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (VLDL)...... ....................................................56 5.3. TZL’lerin Metabolizması ......................................................................................56 5.4. Kalın -Ar k Par külleri-Remnantlar. ..................................................................56

6. YÜKSEK DANSİTELİ LİPOPROTEİN ......................................................................... 61

6.1. Genel Bilgiler ......................................................................................................61 6.2. Disfonksiyonel HDL .............................................................................................64 6.3. Ters Kolesterol Trasportu ....................................................................................64

7. DÜŞÜK YOĞUNLUKLU LİPOPROTEİN – LDL ............................................................ 75

8. Lp(a) .................................................................................................................... 81

8.1. Genel Bilgi ..........................................................................................................81 8.2. Lp(a)’nın Klinik Önemi ........................................................................................84 8.3. Bazı Hastalıklarda Lp(a) ......................................................................................85

9. EMİLİM-SİNDİRİM ve LİPOPROTEİN METABOLİZMASI ........................................... 89

10. KAN YAĞLARI İLE İLGİLİ ÖLÇÜMLER .................................................................... 95

İçindekiler

viii

10.1. Kan Alınması İle İlgili Genel Bilgiler ...................................................................95 10.2. Total Kolesterol ve Trigliserid Ölçümleri ...........................................................97 10.2.1. Total Kolesterol ......................................................................................... 97 10.2.2. Trigliserid Tayini ....................................................................................... 97 10.3. Lipoprotein Alt Sınıfl arinın Ayrılması ve Ölçümü ..............................................98 10.3.1. Elektroforez Metodlar1 ............................................................................98 10.3.1.1. Kağıt ve Agaroz Jel Elektroforezi ......................................................98 10.3.1.2. Poliakrilamid Gradyan Jel Elektroforezi ............................................98 10.3.1.3. Izoelektrofukuslama .........................................................................98 10.3.2. Santrifügasyon Yöntemleri .......................................................................98 10.3.3. Nükleer Manye k Rezonans Spektrofotometresi .....................................98 10.4. LDL-Kolesterol Düzeyleri Tayini .........................................................................99 10.4.1. Ultrasantrifügasyon, Elektroforez, Seçici Kimyasal Çöktürme ..................99 10.4.2. Beta Tayini ................................................................................................99 10.4.3. LDL’yi Friedewald Formulü Ile Hesaplama ................................................99 10.4.4. Immunokimyasal Doğrusal LDL-K Ölçümü ................................................99 10.4.5. LDL Alt Sınıfl arının Ayrış rılması .............................................................100 10.5. HDL-Kolesterol Tayini ......................................................................................100 10.5.1. Yeni Yöntemlerle HDL-K Ölçme Metodları ..............................................100 10.5.1.1. İkinci Jenerasyon Yöntemler ...........................................................100 10.5.1.2. Üçüncü Jenerasyon Metodlar.........................................................100 10.5.2. HDL Alt Gruplarının Tayini ......................................................................100 10.6. Trigliseridden Zengin Lipoprotein Remnantlarının Ölçümü ............................101 10.7. Lp(a) ............................................................................................................... 101 10.8. Fosfolipid Tayini ..............................................................................................102 10.9. Esterifi ye Olmamış Yağ Asidleri (NEFA) ...........................................................102 10.10. Apolipoproteinler .........................................................................................102 Çocuklarla ilgili öneriler ...........................................................................................102

11. KORONER RİSK BELİRLEME- KILAVUZLAR ...........................................................107

11.1. Framingham Risk Belirleme ............................................................................116 11.2. PROCAM Risk Belirleme .................................................................................117 11.3. AHA-Asemptoma k erişkinlerde risk belirleme .............................................122 11.4. AHA-Ateroskleroz hastaları için korunma Kılavuzu .........................................124

12. DİSLİPİDEMİLER ................................................................................................131

12.1. Primer Dislipidemiler ve Klinik Bulguları ........................................................131 12.1.1. Primer Hiperlipidemiler ..........................................................................132 12.1.1.1. Ailesel Şilomikronemi (Tip I) ...........................................................132 12.1.1.2. Ailesel Hiperkolesterolemi .............................................................132 12.1.1.3. Ailesel Defek f Apo B (Tip IIa) ........................................................132 12.1.1.4. Polijenik Hiperkolesterolemi (Tip IIa) .............................................133 12.1.1.5. Ailesel Kombine Hiperlipidemi FCH (Tip IIb).... ..............................133 12.1.1.6. Ailesel Disbetalipoproteinemi (Tip III) ............................................133

İçindekiler

ix

12.1.1.7. Ailesel Endojen Hipertrigliseridemi [FHTG -Tip IV Ailesel karışık (endojen eksojen) Hipertrigliseridemi -Tip V] .........134 12.1.1.8. Hiperbetalipoproteinemi (HABL) ....................................................134 12.1.1.9. Hiperalfalipoproteinemi (HALP) .....................................................134 12.1.1.10. Yüksek Lp(a) .................................................................................134 12.1.2. Primer Hipolipoproteinemiler ................................................................135 12.1.2.1. Abetalipoproteinemi (Bassen-Korn-Zweig Sendromu) ...................135 12.1.2.2. Hipobetalipoproteinemi .................................................................135 12.1.2.3. Şilomikron Retansiyon Hastalığı .....................................................135 12.1.2.4. Ailesel Düşük HDL-K .......................................................................135 12.2. Sekonder Dislipidemiler .................................................................................137 12.2.1. Sekonder Hiperlipoproteinemiler ...........................................................137 12.2.2. Sekonder Hipolipoproteinemiler ............................................................137 12.3. Hücre İçi Lipid Metabolizması Bozuklukları ....................................................137

13. STRES ................................................................................................................141

14. OBEZİTE ............................................................................................................147

14.1. Genel Bilgiler ..................................................................................................147 14.2. Yağ dokusunun biyokimyası ............................................................................150 14.3. Adipokinler, kan yağları, ateroskleroz .............................................................152

15. ENFEKSİYON, İNLAMASYON: KAN YAĞLARI ve ATEROKSKLEROZLA İLİŞKİ ...........161

15.1. Genel bilgiler ..................................................................................................161 15.2. CRP .................................................................................................................164 15.3. Kompleman Sistemi ........................................................................................169 15.3.1. Kompleman Sistemine kısa bir bakış ......................................................170 15.3.2. Kompleman Sistemi -Lipid Metabolizması .............................................171 15.3.3. Koagülasyon Sistemi ile ilişki ..................................................................173 15.3.4. Aterogenez ve kompleman Sistemi ........................................................173

16. HİPERTANSİYON VE LİPİDLER .............................................................................179

17. DİYABET ve KAN YAĞLARI ..................................................................................189

17.1. Diyabet ...........................................................................................................189 17.1.1. Diyabe klerde an lipidemiklerle yapılan çalışmalar ..............................192 17.1.2. Diyabet öngörüsü ...................................................................................194 17.1.3. Diyabet ve prediyabet tanısı…………………………………………………………………195 17.1.4. HbA1c .....................................................................................................197 17.2. Insulin Direnci .................................................................................................199 17.3. Metabolik Sendrom ........................................................................................202

İçindekiler

x

18. LİPİD-KOAGÜLASYON İLİŞKİSİ ............................................................................217

19. KAN YAĞLARI ve CİNSİYET HORMONLAR.... .......................................................223

20. SİGARA ve ALKOL ..............................................................................................231

20.1. Sigara ..............................................................................................................231 20.2. Alkol ................................................................................................................233 20.2.1. Alkolun metabolizması ...........................................................................234

21. OBTRÜKTİF UYKU APNESİ..................................................................................237

22. KAN YAĞLARI ve ATEROSKLEROZ .......................................................................239

22.1. Koroner Kalp Hastalığı ....................................................................................239 22.1.1. Dünyada ve Türkiye’de Koroner Kalp Hastalığı .......................................242 22.1.2. Türk Halkının Ateroskleroz Risk Faktörleri .............................................244 22.2. İnme ...............................................................................................................244 22.3. Periferik Damar Hastalığı ................................................................................246 22.4. Aterogenez .....................................................................................................247

23. DİYET ve KAN YAĞLARI ......................................................................................259

24. FİZİK AKTİVİTE ..................................................................................................285

25. LİPİD DÜŞÜRÜCÜ TERAPİLER .............................................................................291

25.1. Giriş ................................................................................................................291 25.2. Sta nler ..........................................................................................................292 25.3. Fibratlar ..........................................................................................................298 25.4. Niasin .............................................................................................................300 25.5. Probukol ........................................................................................................301 25.6. Kolesterol emilim inhibitörleri ........................................................................301 25.7. Safra Asidi Bağlayıcı Reçineler ........................................................................302 25.8. Kombine Tedavi ..............................................................................................303 25.9. CETP inhibitörleri ............................................................................................303 25.10. LDL Aferezi ....................................................................................................303 25.11. An oksidan Vitaminler .................................................................................304 25.12. Farklı Gruplara Farklı Yaklaşımlar ... ..............................................................304 25.12.1. Kadınlar ................................................................................................304 25.12.2. Yaşlılar ..................................................................................................304

İçindekiler

xi

25.12.3. Diyabe k Grup .....................................................................................304 25.12.4. Çocuk ve Gençler ............................................. .........................................305 25.13. Hipolipidemik İlaçlarin Diğer İlaçla Etkileşimleri ...........................................305 25.14. Diğer İlaçlarin Lipid Metabolizmasina Etkileri.... ..........................................305 25.15. Yeni Farmakolojik Ajanlar .............................................................................306

26. PARADOKSLAR ..................................................................................................315

26.1. Kolesterol paradoksu ......................................................................................315 26.2. Sta n Paradoksu .............................................................................................316 26.3. Obezite Paradoksu ..........................................................................................316 26.4. Fransız Paradoksu ...........................................................................................317 26.5. Adiponek n paradoksu ..................................................................................317 26.6. HDL Paradoksu ...............................................................................................317 26.7. Kalsiyum Desteği ile ilgili Çelişki .....................................................................317 26.8. Diabetes Mellitus’ta an oksidan paradoksu ..................................................318 26.9. Tip III disbetalipoproteinemide paradokslar ..................................................318 26.10. Afrikalılardaki “Lipid Paradoksu” ..................................................................318 26.11. Akdeniz Paradoksu .......................................................................................318 26.12. İnsulin paradoksu .........................................................................................318 26.13. n-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin sağlığa faydalı/zararlı etkileri ................319 26.14. Lep n Paradoksu ..........................................................................................319

27. EKLER................................................................................................................323

27.1. Kolesterol ve Ateroskleroz Konusunda çalışmalar, buluşlar, ödüller ...............323 27.2. Lipoprotein araş rmaları, yayınlar ve önemli tarihler ...................................324 27.3. Yazarın yayınları ..............................................................................................328

xii

KISALTMALARACAT: Asil KoA : asil transferazACE Anjiyotensin çevirici/değiş rici enzimACTH: Adreno kor kotropik hormonAD Anlamlı değilADRF Adiposi en türeyen gevşe ci faktörAGT AnjiyotensinojenAHI Apne hipoapne indeksiAHSG Alfa2 HS glikoproteinAKP Akut faz proteinAKŞ Açlık kan şekeriApo: ApolipoproteinArg ArgininASP Asilasyon uyaran proteinASP: Asilasyon uyarıcı proteinAT An trombinATPR Asil taşıyıcı proteinBAD Beyaz adipoz dokuBAŞ Bozulmuş açlık şekeriBGT Bozulmuş glukoz toleransıC3 Kompleman C3CA KatekolaminCETP: Kolesterol ester transfer proteiniCIII Apolipoprotein CIIICV Değişkenlik katsayısıCYP7 7-hidroksilazDGAT Asil koA diasilgliseroltransferazEndL Endotelyal lipazEPA: Ekozapentaenoik asitFABP Yağ asidi bağlayıcı proteinFFA Serbest yağ asidiFH Ailesel hiperkolesterolemifT Serbest testosteronFXR Farnezoid X reseptörüGalNT UDP-Nase l-alfa-D-galaktozamin N-ase l galaktozaminotransferazGBP Jela n bağlayan proteinGC Gaz kromatografi siGly GlisinGM-CSF: Granülosit makrofaj koloni s müle edici faktörHbA1c Hemoglobin A1cHBEGF: Heparin bağlayıcı endotel büyüme faktörüFGF: Fibroblast büyüme faktörüHDL: Yüksek dansiteli lipoproteinHETE Hidroksiekozatetraenoik asidHL HiperlipidemiHL: Hepa k lipazHMGKoA Red: Hidroksi me l glutaril Ko A redüktazHOMA Homeosta k model belirlemesiHPETE Hidroksi peroksiekozatetraenoik asid

xiii

HPX HemopeksinHRP His dinden zengin proteinHRT: Hormon replasman terapisiHSL: Hormona hassa lipazHSPG Heparan sülfat proteoglikanICAM: Hücreiçi adezyon molekülüIDL : Ara dansiteli lipoproteinIDMS İzotop dilusyon kütle spetrofotometresiIGF İnsuline benzer büyüme hormonuIL İnterlökinITIH4 İnteralfa tripsin inhibitörKAD Kahverengi adipoz dokuKAH: Koroner arter hastalığıKD Kanıt düzeyiKE : Kolesterol esteriKET: Kolesterol ester transferiKKH: Koroner kalp hastalığıKNG KininojenKoA: Koenzim AKol: KolesterolKPC Katlanmamış protein cevabıLAL Lizozomal asid lipazLCAT: Lesi n kolesterol asil transferazLDL: Düşük dansiteli lipoproteinLp(a): Lipoprotein küçük (a) LH Luteinize eden hormonLOX Lek ne benzer LDL reseptörüLPL: Lipoprotein lipazLRH-1 Karaciğer reseptör homolog-1LRP: LDL reseptörü ile ilgili proteinLSR Lipolizle uyarılan reseptörLXR Karaciğer X reseptörüLys LizinMARCO Kolajen yapılı makrofaj reseptörüMCP-1: Monosit kemoatraktan protein-1MCSF: Makrofaj koloni s müle edici faktörMI: Miyokart infarktüsüMmLDL : Az modifi ye olmuş LDLMMP: MetaloproteinazMTP: Mikrozomal transfer proteiniNAYKC Alkolik olmayan yağlı karaciğerNFY Nükleer faktör YNPC Niemann Pick C1NPY Nöropep d YOGTT Oral glukoz tolerans tes ORM OrosomukoidOSA Obstrük f uyku apnesiÖS Öneri sınıfl andırmasıPAF : Trombosit ak ve edici faktörPAGGE: Poliakrilamid jel elektroforeziPC: Fosfa dil kolin

xiv

PCOS Polikis k over sendromuPCSK9 Protein konvertaz sub lizin/keksin 9PDH: Periferik damar hastalığıPGI: ProstasiklinPKC Beta protein kinaz C-betaPL: FosfolipidPLTP: Fosfolipid transfer proteiniPON ParaoksonazPPAR : Peroksizom proliferatörlerince ak ve edilen reseptörlerPVAD Perivasküler adipoz dokuRAP Reseptör ilişkili proteinRBP Re nol bağlayıcı proteinROT : Reak f oksijen türleriRXR Re noid X reseptörüSAA Serum amiloid ASBAD Subkutan adipoz dokuSCP Sterol taşı cı protein 2SERA Serin tekrarlı an jenSERF Serpin pep daz inhibitörüSF-1 Steroidojenik faktör-1SHBG Cinsiyet hormonu bağlayıcı proteinSHP Küçük heterodimer eşSIP1 Site-1 proteinSK: Serbest kolesterolSMY: Sfi ngomiyelinSRB1: Çöpçü reseptör Tip 1 Sınıf BSREBP: Sterol düzenleyici eleman bağlayan proteinSYA:FFA: Serbest yağ asidiT TestosteronTAG Triasil gliserolTF TransferinTGF: Transforming büyüme faktörü betaTNF: Tümör nekroz faktörüTrig: TrigliseridTSH Tiroid s mulan hormonTTR Transtrei nTX : TromboksanTZL : Trigliseridden zengin lipoproteinUPLC Ultraperformans sıvı kromatografi VBAD Viseral adipoz dokuVCAM : Vasküler hücre adezyon molekülüVEGF : Vasküler endotel büyüme faktörüVHDL: Çok yüksek dansiteli lipoproteinVLDL: Çok düşük dansiteli lipoproteinVTE Venöz trombo emboliVTN Vitronek nVY Veri yok

Lipidler ve Lipoproteinler

Lipidler suda çözünmeyen kendileri gibi hidrofobik ortamlarda çözünebilen mole-küllerdir. Yağlar protein ve karbonhidratla-ra göre iki kat kadar daha fazla enerji verir-ler (1 gram yağ 9 kcal; 1 gram protein veya karbonhidrat 4 kcal). Yağlar karbonhidrat-lardan farklı olarak su molekülleri yerine birbirleri ile veya kendileri gibi hidrofobik moleküllerle ilişkili olduklarından depolan-maları daha az yer kaplayacak şekilde olur. Yaşam için önemli moleküllerin öncülü ve haya yapıların bileşenidirler ayrıca yağda eriyen vitaminlerin emilimi için gereklidir-ler. Deri al dokusunda ve bazı organların çevresinde ısı yalı cısı görevi yapar, miye-linli sinirler etra nda sinir ile sinin hızlı yayılmasını sağlarlar. Başlıca lipid fraksi-yonları yağ asitleri, kolesterol, trigliserid ve fosfolipidlerdir.

1.YAĞ ASİTLERİ

Yağ asitleri alifa k (düz zincirli) karbok-silik asitlerdir. Memelilerde en sık rastla-nan yağ asitleri çi sayıda karbon atomu içeren, uzunluğu 12 ila 24 karbon olan düz zincirli moleküllerdir. Yağ asitleri doymuş ve doymamış yağ asitleri başlıkları al nda iki ana grup olarak incelenebilir (Tablo 1.1, Şekil 1.1).

1.1.1 .Doymuş Yağ AsitleriÇi bağı bulunmayan yağ asitleridir.

Uzunlukları sekiz karbona kadar olanlar sıvı, daha uzun zincirliler oda ısısında ka dır. Ör: Palmi k asit (16 karbonlu), stearik asit (18 karbonlu, ergime noktası 70 C). Hayvani yağlarda, süt ürünlerinde, bitkilerden hin-distan cevizi ve avakadoda bulunurlar.

2

Kolesterol, Kan Yağları, Aterokleroz ve Risk Faktörleri

1.1.2. Doymamış yağ asitleriÇi bağ bulunduran yağ asitleridir. Doy-

mamış yağ asitleri tekli doymamış, çoklu doymamış ve ekozanoidler alt grupları olarak sınıfl andırılır. Çi bağa sahip diğer alifa k moleküller gibi geometrik izomer-leri mevcu ur. Asil zincirler çi bağın aynı tara nda ise cis, farklı tarafl arında ise trans izomerizm söz konusudur (Şekil 1.2).

1.1.2.1. Tekli Doymamış (Bir tek çi bağa sahip) Yağ AsitleriÖrneğin: Zey n yağı ve kanola yağında

bulunan oleik asit (C18; 9). 9 çi bağın 9 ila 10. karbonlar arasında olduğunu be-lirler. (Ergime noktası 14⁰C, oda ısısında sı-vıdır). Elaidik asit oleik asidin trans formu-izomeridir.

1.1.2.2. Çoklu Doymamış (Birden çok çi bağa sahip) Yağ AsitleriÖrneğin: Linoleik asit (18 karbonlu iki

çi bağa sahip; C18:2; 9,12), γ-linolenik asit (18 karbon ve 3 çi bağa sahip; C18:3; 6, 9, 12) , α-linolenik asit (18 karbon ve 3 çi bağa sahip; C18:3; 9, 12, 15) ve araki-donik asit (C20:4; 5, 8, 11, 14), ekozapen-tanoik asit (C 20:5; 5, 8, 11, 14, 17) gibi.

Linoleik asit ve α -linolenik asidi vücut sentezleyemediği için bu yağ asitleri esan-siyal yağ asitleri olarak anılır. Memeliler ancak var olan çi bağlar ile karboksil kar-bonu arasına çi bağ yapabilirler.

Konjuge linoleik asit (CLA) ailesi çoklu doymamış yağ asidi ailesinin bir alt grubu olup bazı izomerleri geviş ge ren hayvan-ların et ve süt ürünlerinde doğal olarak bu-lunur diğerleri ise margarin oluşumunda bitkisel sıvı yağların çi -hidrojenasyonu ile oluşur. CLA (Şekil 1.3) ailesi linoleik asidin en az 28 izomerini kapsar; hem trans, hem de cis konfi gürasyonda olabilirler. İnsanlar ve geviş ge rmeyen memeliler vaksenik asi en delta-9-desatüraz ile bazı CLA izo-merlerini üretebilirler. Vaksenik asit omega 7 yağ asididir; trans (18:1 trans-11) ve cis (18:1 cis-11) izomerleri vardır.

Şekil 1.1. Doymuş ve doymamış yağ asitleri

Şekil 1.2. Cis yağ asidi

1.1.3. Yağ asidi biyosenteziYağ asidi sentezi ikişer karbonluk par-

çaların eklenmesi şeklinde olsa da olaylar b-oksidasyonun tersi şeklinde cereyan et-memektedir (Şekil 1.4). Yağ asidi sentezi hücrenin sitozolünde gerçekleşmektedir. Ase l KoA karboksilazın katalizlediği birinci reaksiyon yağ asidi sentezinde hız kısıtla-yıcı reaksiyondur. Mitokondride meydana gelen ase l KoA, mitokondiden sitrat ola-rak sitozole geç kten sonra burada sitrat

3

BÖLÜ

M 1


liyaz ile tekrar ase l KoA ve oksaloasetata yıkılır. Ase l KoA ve bikarbona an malo-nil KoA meydana gelmektedir. Asil taşıyıcı protein (ATPR) yağ asidi sentezindeki tüm bileşiklerle ilişkili olarak bulunur. Yağ asidi sentaz çokfonksiyonlu ve her biri 7 enzim ak vitesi ve ATPR’e sahip dimerik bir prote-in kompleksi halindedir. Ase l transasilaz, malonil transasilaz, keto asil sentaz, ketoa-sil redüktaz, hidrataz, enoil redüktaz, yo-esteraz yağ asidi sentezinde görev yapan enzimlerdir. Yağ asidi sentezinde gereken

enerji ATP ve NADPH’dan sağlanmaktadır. Sentez yolundaki enzim kompleksinin özel-liğinden dolayı ara bileşikler birikmemek-tedir. Döngü şeklinde devam eden sentez, yağ asidi 16 karbon uzunluğuna ulaş ğında durur ve yağ asidi enzim kompleksinden ayrılır. Bu aşamadan sonra endoplazmik re kulum ve mitokondriyal kompartman-larda uzama, endoplazmik re kulumda çi bağ oluşma aşamaları gerçekleşir. Memeli-ler 9. karbon ile karbon arasına çi bağ oluşturma yeteneğine sahip değildir.

Tablo 1.1. Yağ Asitleri

DOYMUŞ YAĞ ASİTLERİ

Yaygın isim Sistema k isim Zincir uzunluğu:çi bağ sayısı

Ergime Derecesi °C

Kaprik n-dekanoik 10:0 31.6

Laurik asit n-dodekanoik 12:0 44.2

Miris k asit n-tetradekanoik 14:0 53.9

Palmi k n-hezsadekanoik 16:0 63.1

Stearik n-oktadekanoik 18:0 69.6

Arakidik n-ekozanoik 20:0 76.5

Behenik n-dokozanoik 22:0 81.5

Lignoserik n-tetrakozanoik 24:0 86.0

Sero k n-hegzakozanoik 26:0 88.5

DOYMAMIŞ YAĞ ASİTLERİ

Palmitoleik 9-heksadekenoik 16:19 16:1 -7 0

Oleik 9-oktadekenoik 18:19 18:1-9 6

Linoleik 9,12-oktadekadienoik 18:2 9,12 18:2-6 5

-Linolenik 9,12,15 oktadekatrienoik 18:39,12,15 18:3-3 11

-Linolenik 6,9,12 oktadekatrienoik 18:36,19,12 18:3-6

Arakidonik 5,8,11,14 ekozatetraenoik 20:45,8,11,14 20:4-6 -50

Stearik Asit: CH3-(CH2)16-COOH

Oleik Asit: CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Linoleik Asit: CH3-(CH2)4-CH=CH -CH2-CH=CH -(CH2)7-COOH

4


1.1.4. Yağ asidi oksidasyonuYağ asidi oksidasyonu mitokondride

gerçekleşir (Şekil 1.5). Sitozoldeki yağ asit-lerinin mitokondriye taşınmaları gerek-mektedir. Yağ asitleri önce ATP ile ak f yağ asidi haline ge rilip sonra asil KoA şekline çevrilmektedir. Mitokondri iç zarı yağ asit-leri ve asil KoA’lara geçirgen olmadığı için özel taşıyıcı sistemler görev yapmaktadır. Mitokondri zarının dış yüzeyinde yerleşik olan “karni n asil transferaz II” enzimi ile asil karni n oluşur. Asil karni n iç zardan mitokondriye girerken, karni n aynı anda dışarı verilir. Mitokondri zarının matrikse bakan tara ndaki karni n asil transferaz II enzimi karni nin ayrılıp tekrar serbest hale gelmesini sağlar. İki karbonluk parçaların kademeli olarak ayrılması şeklinde geli-şen yağ asidi oksidasyonuna -oksidasyon denmektedir. Dehidrojenasyon, hidrasyon, dehidrojenasyon, yoli k kırılma reaksi-yonları çi sayılı karbon içeren yağ asidi oksidasyonunda en son 2 karbonluk bir parça kalana kadar devam eder. Tek sayılı yağ asitlerinin oksidasyonunda ise en son kalan parça 3 karbonlu propiyonik asi r.

Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonunda, yukarıda sayılanlara ek olarak enoil KoA izo-meraz ve 2,4-dienoil KoA redüktaz enzim-lerine gereksinim bulunmaktadır Propiyonil KoA’dan me lmalonil KoA üzerinden sük-sinil KoA’ya gidilmektedir. Bu yolda görev yapan enzim L-me l malonil-KoA mutaz, Vit B12 den türeyen deoksiadenozil kobala-mine gereksinim duymaktadır. Bu enzimin eksikliği merkezi sinir sisteminde hasar ya-pan, nadir rastlanan şiddetli asidoza -me- lmalonik asidemiye- neden olur. Birinci

dehidrojenasyon reaksiyonundaki kofaktör FAD, ikinci dehidrojenasyondaki ise NAD olduğu için her döngüden 5 adet ATP elde edilmektedir. Kısa, orta uzunlukta ve uzun yağ asitleri için farklı asil KoA dehidrojenaz-lar ak vite göstermektedir (Şekil 1.5).

Uzun zincirli yağ asitlerinin okside ol-duğu peroksizomlarda -oksidasyon biraz farklı bir şekilde cereyan eder. Birinci de-hidrojenasyon aşamasında FAD bağlı asil KoA dehidrojenazın elektronlarını elektron transfer zinciri yerine doğrudan oksijene vermesi, hidrojen peroksit oluşumuna yol açar. Peroksizomlarda oksidasyon 4 ve 6 karbonlu yağ asitleri oluşana kadar devam eder.

Yağ asitleri ağırlıklı olarak -oksidasyon yolu ile yıkılırlar ancak beyin ve bazı diğer doku mikrozomlarında uzun zincirli yağ asitleri -oksidasyon ile önce 2-hidroksi, sonra keto daha sonra da bir karbon eksik yağ asitlerine dönüşmektedirler. İlk oksi-dasyonun karbon yerine karbon ile ol-ması ile karakterize olan bu yol, çok şiddetli bir konjenital bozukluk olan Refsum hasta-lığında bozulmuştur. -karbonundaki me l grubu fi tanik asidin -oksidasyonunu önle-mektedir. Fitanik asidin katabolizması önce bir -oksidasyon daha sonra -oksidasyon ile devam etmektedir.

Şekil 1.3. Konjuge Linoleik Asit (CLA)

6


İzoprostanlar arakidonik asidin oksidas-yon ürünleri olan prostaglandin izomerle-ridir, fosfolipaz A2 tara ndan okside fos-folipidlerden türerler. Okside fosfolipidler infl amasyon ve aterogeneze endotel, mo-nosit ve osteoklast fonksiyonuna etki ede-rek katkıda bulunurlar (13).

1.2. KOLESTEROL (Siklopentanoperhidrofenantren)

Dört adet halka içeren bir yapıya sa-hip olan kolesterol, 3 numaralı karbonuna bağlı hidroksil grubu sayesinde amfi pa k özelliktedir. Kolesterol steroid hormonla-rın, safra tuzlarının ve D vitamininin öncül maddesi, hücre zarının bileşenlerinden bi-ridir (Şekil 1.9). Kolesterol kanda lipopro-teinlerle taşınmaktadır. İnsanlarda düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterolün

başlıca taşıyıcısıdır. Kolesterol yaşam için gerekli bir maddedir, ancak kan düzeyleri-nin belli sınırlar arasında tutulması gerek-mektedir. Plazmada esterleşmemiş yani serbest halde bulunan kolesterol total kolesterolün % 30’unu oluşturur. Lipopro-teinlerin kolesterol taşımaları ile ilgili bir çok araş rma yapıldığı halde kolesterol-den zengin hücre zarı mikrobölgeleri ve bu bölgelerin hücre içi kolesterol taşınması ve metabolizması ile ilgili araş rmalara son yıllarda önem verilmeye başlanmış r. Son yıllarda yapılan çalışmalar eski görüşlerin aksine klatrin kaplı çukurların kolesterol de içerdiği, kaveolaların hücre zarı koles-terolünün %10’nu barındırdığını, dezmo-zomların düşük lipid içeriklerinin %40’nın kolesterolden oluştuğu, ayrıca “ra ” ola-rak isimlendirilen 70X370 nm boyutla-

16

YA AS D B YOSENTEZ

NADP+

NADPH + H+

NADP+

NADPH + H+

CH3CH2CH2CO-S-Ya asidi sentaz

CHCO-S-Ya asidi sentazCH3CH

CH3CHOHCH2CO-S-Ya asidi sentaz

CH3COCH2CO-S-Ya asidi sentaz

CH3COCH2-S-Ya asidi sentaz

Malonil KoACH2COSKoACOOH Asetil KOA CH3COSKoA

hidrataz

enoil redüktaz

asil-S-ya asidi sentaz

3.

4.

1.

2. 3-Keto asil redüktaz

3-Keto asil sentaz

16 karbonlu palmitat n sentezlenmesi için 1-4. basamaktaki reaksiyonlar 7 kez tekrarlanarak her döngüde ya asidi 2 karbon uzar

Şekil 1.4. Yağ asidi sentezi

7

BÖLÜ

M 1


rında kolesterol ve fosfolipidden zengin “non caveolar” bölgeler belirlemiş r. Hüc-re içi kolesterol transferinde görev yapan Niemann-Pick C1 (NPC), kaveolin ve sterol taşıyıcı protein-2 (SCP-2) gibi proteinlerin varlığı gösterilmiş r. Ayrıca hücre yüzeyin-de bazı protein ve lipidlerin etra nı çevre-leyen halkasal kolesterol bölgeleri tespit edilmiş r (12).

Kolesterol sentezi asetat molekülünden başlayarak 30’dan fazla karmaşık reaksi-yon içerir. Kolesterol sentezindeki reaksi-yonlar peroksizom, mitokondri ve sitozolik fraksiyonda gerçekleşir (Şekil 1.10). Hız kısıtlayıcı enzim olan “hidroksi me l glu-taril KoA (HMGKoA) redüktaz” enzimi ile katalizlenen reaksiyon hem endoplazmik re kulumda hem de peroksizomlarda ola-

bilmektedir (1). İnsan vücudu günde 1-1.5 gram kolesterol sentezlemektedir. Başlıca sentez yeri olan karaciğeri barsak, adrenal korteks, cilt, tes s ve diğer organlar izler. Sentezin %10’u karaciğer, %15’i barsak, cilt ve diğer organlarda gerçekleşmektedir. Çe-kirdeği olan bütün hücreler kolesterol sen-zeleyebilmektedir. Kolesterol vücu a yıkıla-maz ve sadece karaciğer vasıtası ile a larak uzaklaş rılır. Hidroksil grubu aracılığı ile yağ asitleri ile esterleş kten sonra daha hidrofo-bik bir özellik kazanır. Kolesterol sentezi gün içinde değişim göstermektedir. Kolesterol doku ve plazmada serbest veya yağ asitleri ile esterleşmiş kolesterol esterleri halinde bulunur. Kolesterolün tüm karbonları ase l KoA’dan gelmektedir. Bitkiler kolesterol sen-tezleyemez.

R-CH2CH2COOH

AKoSHATP

AMP+PPi

R-CH2CH2CO-S-KoA

R-CH CHCO-S-KoA

R-CH CH2CO-S-KoA

OH

R-C CH2CO-S-KoA

O

R-C -S-KoA CH3 CO-S-KoA+asil KoA AsetilKoA

FAD

FADH2

asil KoA dehidrogenaz

trans enoil KoA

enoil KoA hidrataz

3 hidroksi asil KoA dehidrogenaz

Tiyolaz

NAD

NADH + H+

Şekil 1.5. Yağ asidi oksidasyonu

8


L P D PEROKS DASYONU

O

O

Şekil 1.6. Lipid peroksidasyonu

Şekil 1.7. Prostaglandin, tromboksan ve lökot-riyenlerin sentezi

arakidonik asid

TXA2

Prostaglandinler

TXA2

Şekil 1.8. Prostaglandin, tromboksan ve lökot-riyen

10


1.3. TRİGLİSERİD-Triasilgliserol

Doku ve vücut sıvılarında yağ asitleri genellikle esterleşmiş şekilde bulunmakta-dır. Triasilgliserol sentezi başlıca karaciğer ve yağ dokusunda gerçekleşmektedir. Üç karbonlu-üç hidroksil gruplu bir alkol olan “gliserol” ana yapısına üç tane yağ asidinin ester bağı ile takılması sonucunda oluşan trigliserid, hidrofobik özelliktedir (Şekil 1.11). Takılı yağ asitleri birbirinin aynı ola-bildiği gibi farklı farklı da olabilir. Genelde 2 numaralı karbona takılı olan yağ asidi doymamış bir yağ asididir. İçerdikleri yağ asitlerinin cinsine göre trigliseridler oda ısısında ka veya sıvı halde olabilirler. Hay-van kaynaklı trigliseridler daha fazla doy-

muş yağ içerdiklerinden daha yüksek ergi-me ısısına sahip rler. Trigliseridler adipoz dokuda depolanır ve enerji deposu olarak görev yaparlar, ayrıca yağ asitlerinin taşın-masına da katkıda bulunurlar. Obez kişile-rin adipositlerinde 15-20 kg triasilgliserol depolanabilmektedir.

Trigliseridler plazmada fosfolipidler ve kolesterolden sonra miktarca 3. büyük li-pid alt grubunu oluştururlar. Zincir uzun-luğuna özgün yağ asidi KoA ligazlar ile asil KoA türevlerine çevrilen yağ asitleri fosfa- dik asitle birleşerek triasilgliserolleri oluş-

tururlar. Fosfa dik asit ise kademeli olarak iki yağ asil KoA’nın gliserol-3 fosfata takıl-ması ile olur. Gliserol 3 fosfat asiltransferaz ile önce 1. karbona, sonra “lizofosfa dik asit asiltransferaz” ile 2. karbona yağ asidi ester bağı oluşumu ile takılır. Fosfa dik asi-din 3. karbonundaki fosfat grubu fosfa dik asit fosfatazla kırıldıktan sonra bu pozisyo-na “diasilgliserol asiltransferaz”la bir yağ asidi takılması ile triasilgliserol sentezi ta-mamlanmış olur. Dihidroksiaseton fosfa n 1. karbonuna bir yağ asidi takılmasını takip eden bir indirgenme reaksiyonu ile de lizo-fosfa dik asit oluşabilmektedir.

3

OH

KOLESTEROL

Hücre zarkomponenti

TestosteronÖstradiyol

Progesteron

KortizolAldosteron

Safra asitleri

Vit D

Şekil 1.9. Kolesterol ve kolesterolden türeyen bileşikler

Tablo 1.2: Sterol sentezi sırasındaki bazı enzim defektlerinin sebep olduğu hastalıklar

Mevalonat kinaz Mevalonik asidüriHollanda pi periyodik ateş

Sterol ∆8-∆7izomeraz Contradi-Hünermann-Happle Sendromu

3 beta hidroksi sterol dehidrogenaz CHILD sendromuİhtiyoz ile seyreden konjenital hemidisplaziEkstemite defektleri

Sterol ∆7redüktaz Smith-Lemni-Opitz Sendromu

Sterol ∆24redüktaz Dezmozteroloz

Sterol ∆14redüktaz Greenberg kas displazisi

12


Şekil 1.10. Kolesterol sentezi

14


yinde de varolduğunu ve lipid metaboliz-ması dışında görev aldıklarını göstermiş r. Beyinde astrositler ana lipoprotein kay-nağıdır. Yağ asitlerinin beyinde de Novo sentezlenememesi ve tüm lipid türlerinin katabolize edilmemesi taşıyıcı proteinleri-nin gereksimine işaret etmiş r. Apo E be-yinde sentezlenmekte ve dolaşımdan alın-mamaktadır, apo A’lar dolaşımdan beyne geçmektedir. Alzheimer patolojisinde yeri olan beta amiloid ve başka proteinler de lipoproteinlerle birlikte taşınmaktadır. Be-yin-omurilik sıvısında apo B içeren lipopro-teinler bulunmamakta küçük HDL ile küçük yoğun LDL arasındaki dansitede lipopro-teinler saptanmaktadır. Kolesterol beyin

perisitlerinde eksprese edilen ABCA1 re-septörleri ile dışarı taşınır (28). Okside yağ asitlerinin beyni terk ediş şekli ile ilgili bil-giler ise henüz tam olarak netleşmemiş r.

Tablo 1.4. Lipoproteinlerin Fizikokimyasal ÖzellikleriÇap (A) Yoğunluk (g/ml) Sf Elektrofore k GöçŞilomikron 750-12000 0.95 >400 OrijinVLDL 300-700 0.95-1.00 620-400 Pre-ßIDL 1.006-1.019 12-20 ß or pre-LDL 180-300 1.019-1.063 0-12 ßHDL2 89-114 1.063-1.125

HDL3 72-88 1.125-1.210

Lp(a) 1.045-1.080

Tablo 1.5. İnsan Plazma Lipoproteinlerinin Kimyasal Kompozisyonu (%)Protein Kol KE TG PL

Şilomikron 1-2 1-3 2-4 80-95 3-6VLDL 6-10 4-8 16-22 45-65 15-20IDL VLDL ile LDL

arası değerlerLDL 18-22 6-8 45-50 4-8 18-24HDL 45-55 3-5 15-20 2-7 26-32

Şekil 1.13. Lipoprotein yapısı

16


Şekil 1.15. Lipoproteinlerin içerikleri

Documents

kan yaglari kolestrol ateroskleroz ve risk faktorleri