Ateroskleroz

mekanizmaları ve

Santral Sinir Sistemi

Sacit Karamürsel

Damar Anatomisi

İntima – iç tabaka

Media – orta tabaka

Adventisya – dış tabaka

Endotel – intimayı kandan ayıran sürekli

tek katlı hücre tabakası

Düz kas hücresi – hasarsız damarın

mediasındaki kasılabilir elemanlar

Kan Damarı

Damar lümeni

Endotel

Tunica intima

Düz kas hücreleri

Tunica adventitia

Kan Damarı

Endotel Düz kas hücreleri Kollajen

Aterojenezi Tanımlamada

Kullanılan Terimler

Monosit – makrofaja dönüşebilen lökosit

Makrofaj – okside olmuş lipidleri alır, büyüme faktörleri,

sitokinler ve çöpçü reseptörler üretir

Damar hücre adezyon molekülleri

– Endotel hücresi yüzeyinde bulunur

– Yüksek kan lipidi ile aktive olur

T-hücresi – timusta işlenmiş lenfosit, yardımcı T-hücreleri

sitokinleri serbestler

Büyüme faktörleri

– Makrofajlar, T-hücreleri ve endotel tarafından üretilir

– Hücre bölünmesini uyarırlar

– Shear stress tarafından uyarılır

Shear stress

– Kan akımının sürtünme kuvveti

– Belli bir akım hızını oluşturmak için gerekli kuvvet

– Endotele adezyonu belirler

Sitokinler – T-hücrelerinden serbestlenen protein

haberciler, monositleri makrofajlara dönüştürür

Aterojenezi Tanımlamada

Kullanılan Terimler

Normal Endotelin İşlevleri

Girişleri engelleyerek damar bütünlüğünü korur

Normal vasomotor tonusu sağlar

– Nitrik oksid

– Prostasiklin

Trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu önler

Düz kas hücresi proliferasyonunu önler

Enflamasyonu önler

Normal Endotel Hücreleri

Aterosklerozdan Nasıl

Korur?

“Kapı görevlisi” olarak görev yapar

– Hücrelerarası sıkı bağlantılar geçişi önler

– Negatif yük trombositleri uzaklaştırır

Salgıları ile trombosit agregasyonunu inhibe eder

– Prostasiklin

– Nitrik oksid

– Heparan sülfat

– Doku plazminojen aktivatörü

Düz kas hücrelerinin migrasyon ve

proliferasyonunu önler

– Heparan sülfat sekresyonu

– Nitrik oksid sekresyonu

Enflamasyon hücreleri yapışmaz

Normal Endotel Hücreleri

Aterosklerozdan Nasıl

Korur?

Aterojenezin Aşamaları

Endotel hasarı

Yağlı çizgilerin gelişmesi

Fibröz lezyon oluşumu

İlerlemiş lezyon oluşumu (aterosklerotik

plak)

Hasara Uğramış Endotel

Hücresi Nasıl Ateroskleroz

Oluşturur?

Sıkı bağlantılar ayrılır

Büyük moleküller girer (ör: LDL)

Vazokonstriksiyona yol açar

– Azalmış Prostasiklin salgısı

– Azalmış Nitrik oksid salgısı

– Artmış Endotelin-1 salgısı

Trombosit agregasyonuna yol açar

– Vazokonstriksiyondan sorumlu aynı 3 faktör

– Plazminojen aktivatörü inhibitöründe artış

Düz kas hücresi proliferasyonuna yol açar

– Azalmış Nitrik oksid

– Artmış trombosit kaynaklı büyüme faktörü

– Artmış Endotelin-1

Enflamatuar reaksiyonlar

Hasara Uğramış Endotel

Hücresi Nasıl Ateroskleroz

Oluşturur?

Plak oluşumunun artışının temeli

– Büyüme faktörlerini artırır

– Sitokin serbestlenmesine yol açar

– Makrofaj ve düz kas hücrelerinde

değişime yol açar

– Endotelin-1’i artırır

Shear Stress’in Plak

Oluşumuna Etkileri Nelerdir?

Plak oluşumunun azalışının temeli

– Arteryel tPA artar

– Artmış prostasiklin

– Düşük shear stress alanlarında bulunur (yüksek değil!)

Düşük shear stress plak oluşumuna nasıl yol açar?

– Kompleks akım paternleri kalıntıların uzaklaştırılmasını azaltır

– Trombosit ve monositlerin temas sürelerini uzatır

– Kasılabilir elemanların düzenlenmesi

– Damar gevşetici faktörlerin daha az salınımı

– Antikoagülan faktörlerin daha az salınımı

Shear Stress’in Plak

Oluşumuna Etkileri Nelerdir?

Aterojenezin Aşamaları

Endotel hasarı

Yağlı çizgilerin gelişmesi

Fibröz lezyon oluşumu

İlerlemiş lezyon oluşumu (aterosklerotik plak)

Yağlı Çizgilenmelere

Götüren Adımlar

Endotel hasarı (LDL?, basınç?)

Monositler hasarlı endotele yapışır (VCAM)

Monositler ve LDL artık endotele penetre olabilir

T-hücreleri sitokin salgılar ve makrofajları mobilize eder

Sitokinler monositleri makrofajlara dönüştürür

Makrofajlar lipidleri (LDL) yutar

Bu köpük hücrelerini oluşturur

Düz kas hücreleri mediadan intimaya göçer

Düz kas hücreleri bölünür, kolajen üretir ve köpük hücrelerine dönüşür

Lipid, Plak Oluşumunu

Nasıl Etkiler?

LDL reseptörleri normalde koruyucudur

Yüksek lipidler (ör: LDL) VCAM leri uyarır

Okside LDL çöpçü reseptörlere bağlanır

– Down regüle olmaz

– Enflamatuar yanıtları artırabilir

– İmün yanıtları artırabilir

– Nitrik oksid düüzeylerini değiştirebilir

Yutulan LDL köpük hücrelerine dönüştürülür

Lipoprotein (a) pıhtı yıkımını inhibe eder

Lipid profilinin iyileşmesi = daha az köpük hücresi

Aterojenezin Aşamaları

Endotel hasarı

Yağlı çizgilerin gelişmesi

Fibröz lezyon oluşumu

İlerlemiş lezyon oluşumu (aterosklerotik plak)

Fibröz Lezyon Oluşumuna

Götüren Adımlar

Trombositler hasarlı endotele yapışır

Trombosit kaynaklı büyüme faktörü serbestlenir

Bu düz kas hücresi göçünü uyarır

Düz kas hücresi çoğalır ve lipidleri tutabilir

Göçen düz kas hücreleri fibröz kapsül oluşturur

Kalsiyum ve Kolesterol kristalleri oluşur

Aterojenezin Aşamaları

Endotel hasarı

Yağlı çizgilerin gelişmesi

Fibröz lezyon oluşumu

İlerlemiş lezyon oluşumu (aterosklerotik

plak)

Hasara Uğramış Endotel

Hücresi İleri Lezyonlara

Nasıl Yol Açar?

Fibröz kapsülün yırtılması kanı kolajene maruz bırakır

Bir doku faktörünün serbestlenmesini uyarır

Koagülasyon zincirini uyarır

Trombosit agregasyonunu uyarır

Endotel hücresinden PDGF serbestlenmesini uyarır

Lezyon bölgesine düz kas hücreleri toplanır

Lipoprotein (a) tromboz potansiyelini artırır

Klinik, parçalanma ile (fissur oluşumu) yakından ilgilidir

Ateroskleroz Geri Dönebilir mi?

(İyileşebilir mi?)

İlerleme = tedavi edilmezse %1/yıl

Klinik = tedavi edilmezse %5-10/yıl

İlerlemenin azalması klinik bakımdan anlamlı olabilir

Diyet ve lipid azaltıcı ilaçlar = %-0.5/yıl

LDL/HDL oranının ve kan basıncının düşmesi regresyonun en iyi belirleyicisidir

Majör regresyon (>%10) nadirdir

Regresyon >%50 stenozda olabilir

Erken lezyonlardan korunma regresyondan önemlidir

Kadınlar erkeklerden daha iyi yanıt verir

Beyin: vücut ağırlığının %2 si

Kardiak output un %15 ini alır

Tüm vücutta kullanılan oksijenin %20 sini kullanır

(beyin işlevleri sırasında görüntüleme teknikleri ile artış ya da azalış %5 civarındadır)

Normal bireyler ortalama arteriyel basınç 60-150 mmHg arasında iken sabit bir serebral akıma sahiptir.

Altında ya da üstünde beyin kan akımı lineer olarak azalır ya da artar

%5 CO2 solumak beyin kan akımını %50 artırır.

%7 CO2 ikiye katlar (ekstraselüler pH üzerinden etkili olabilir)

%100 O2 %13 azaltır

%10 O2 %35 artırır.

Mekanizmaları iyi bilinmiyor.

K+ ve adenozin (hayvanlarda vazodilatasyona yol açar) inin de rolü olabilir.

Serebrovasküler hastalık Demansa yol açabilir:

1. Enfarktların yerleşimi: Talamik ya da inferomedial temporal hasar (arka serebral arter, genellikler iki taraflı) amneziye yol açabilir. Orta serebral arter kognitif ve davranışsal bozukluğa yol açabilir.İki taraflı inferomedial frontal lob hasarı bellek zayıflamasına yol açabilir.

2. Tek tek bir etkisi görülmeyecek çok sayıda dağınık enfarkt demansa yol açabilir (En az 100 ml beyin dokusu hasar görmelidir)

3. Küçük damar hastalığı (lakünalara yol açan, derin ak maddeyi etkileyen difüz iskemik lezyonlar) davranış değişiklikleri, piramidal belirtiler ve üriner enkontinansa yol açabildiği gibi demansa da yol açabilir.

Daha erken aşamalarda da kognitif işlevlerde bozukluklar meydana gelebilir ve bu bozukluklar çeşitli testlerle ortaya konabilir.