Prof. dr Nada Dimkovid

Kardiološki markeri u hroničnoj

insuficijenciji bubrega

Kardiološki&bubrežni biomarkeri Ovi biomarkeri često ko-egzistiraju, preklapanje CAB,

srčane slabosti i bubrežne disfunkcije

Predmet su zajedničkog dijagnostičkog protokola u okviru KRS

Cilj njihovog definisanja je: Dijagnostički značaj u akutnim stanjima

Definisati bolesnike ‘visokog rizika’ po pitanju reverzibilnosti

Staviti ih u funkciju pradenja efekta terapije

U kojoj meri se dopunjavaju sa ostalim Dg metodama (metode vizuelizacije)

Kardiorenalni sindrom tip I Naglo pogoršanje funkcije srca (akutni kardiogeni šok, dekompenzovana srčana slabost) vodi akutnoj slabosti bubrega

ASS

Hemodinamsko oštedenje

Egzogeni faktori lekovi

Humoralni faktori

Hormonski faktori

Imuni mehanizmi

ABS

Ronco C et al. J Am COll Cardiol 2008; 52: 1527-1539

Kardiorenalni sindrom tip II Hronični poremedaji srčane funkcije (HSI) sa progresivnom i trajnom bubrežnom slabošdu

HSS

Smanjeni minutni volumen

Smanjeni minutni volumen Subklinička inflamacija Endotelna disfunkcija Ubrzana ateroskleroza

Hronična hipoperfuzija Povedana bubrežna vaskularna rezistencija Povedan venski pritisak

HBB

Ronco C et al. J Am COll Cardiol 2008; 52: 1527-1539

Akutni renokardialni sindrom, Tip III Naglo pogoršanje funkcije bubrega (akutna ishemija) koje vodi akutnim poremedajima rada srca

AHF ABS

Višak tečnosti

Aktivacija simpatikusa

RAA aktivacija vazokonstrikcija

Poremedaj elektrolita pH i koagulacije

Humoralni signali

Pad GFR

Ronco C et al. J Am COll Cardiol 2008; 52: 1527-1539

Hronični renokardialni sindrom, tip IV Hronična bubrežna bolest doprinosi smanjenju srčane funkcije, HLK i povedanog rizika od CV dogadjaja

CHF

HBB Primarne nefropatije Stečeni faktori rizika

Anemija, urem. toksini Ca/P, MIA sindrom

Anemija, Malnutricija Višak tečnosti, MIA, Ca/P

Ronco C et al. J Am COll Cardiol 2008; 52: 1527-1539

Sekundarni kardiorenalni sindrom, Tip V Sistemska stanja (DM, sepsa) koja vode disfunkciji i bubrega i srca

Sistemske bolesti

Neurohumoralna aktivacija

Hemodinamske promene

Poremedaj metabolizma

Spoljašnji toksini lekovi

Imuni odgovor

Kombinovana disfunkcija srca i bubrega

Ronco C et al. J Am COll Cardiol 2008; 52: 1527-1539

Koliko smo često postavili dijagnozu HBS kao posledicu HSS?

Na osnovu kojih kriterijuma?

Natriuretski peptidi i Hronična slabost srca

Bolesnici sa HBB imaju povišen nivo BNP i NT-proBNP u odnosu na zdrave osobe iste dobi čak i u odsustvu kliničke SS Smanjen bubrežni klirens

Povedan stres na miokard usled HTN

HLK

Subklinička ishemija

Remodelovanje/fibroza

Stoga, graničnu vrednost za NP pri dijagnozi srčane slabosti treba prilagoditi bolesnicima sa eGFR<60 ml/min

Breathing Not Properly Study odnos BNP i eGFR

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

>89 89-60 59-30 <30

ne srcana dispneja

HSS

eGFR, ml/min/1.73m2

McCullough PA et l, Am J Kidney Dis 2003; 41:571-9

BN

P, p

g/m

l

1586 bolesnika sa akutnom

dispnojom, 49,2% imalo HSS

Preporuka: kod bolesnika sa HBS, granična vrednost za BNP za HSS treba da je 200 umesto 100 pg/ml

BNP i kritično oboleli Značaj odredjivanja BNP-a i NTproBNP-a u u JIN

Za isti stepen hemodinamskog overload-a, PCWP, kardijalnog indeksa i EF, četvorostruko viša vrednost BNPa kod osoba sa Ccr <60 ml/min

Korelacija BNP-a i NT-proBNP-a sa navedenim parametrma bila je manje izražena u bolesnika sa BS

Oko 63% bolesnika sa različitim stepenom bubrežne slabosti i bez dijagnoze SS, imalo je vrednost BNP-a izmedju 100-250 pg/ml

No=40

Forfia PR et al, J Am Coll Cardiol 2005; 45;1667-71

BNP, NT-proBNP i pludni kapilarni pritisak (PCWP), srčani indeks (CI), i ejekciona frakcija (EF) kod bolesnika sa eGFR > i eGFR <60 ml/min

Forfia PR et al, j Am Coll Cardiol 2005; 45;1667-71

Jednokratna vrednost BNP-a i NTproBNP-a u JIN nije od kliničkog značaja pogotovu u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega

Troponini Biomarkeri ishemičnog oštedenja srca u ‘opštoj

populaciji’ sa normalnom funkcijom bubrega

Visoko senzitivni, specifični i koreliraju sa stepenom oštedenja i u odsustvu kliničkih simptoma oboljenja

CAB je veoma česta kod HBB a interpretacija enzimske aktivnosti je veoma važna

cTnT i I mogu biti pokazatelji nepovoljnog ishoda kod bolesnika sa HBS i sa tipom III i tipom IV KRS

Ipak, dijagnostička uloga kod CAB kod bolesnika sa bubrežnom disfunkcijom nije pouzdana čak i uz najnovine eseje

Loria V et al Mediators Inflam 2008; 2008:13526 Needham Dm et al, Can j Cardiol 2004; 1212-18.

Dijagnostički značaj Troponina u HBS

Umereno povišene vrednosti su čest nalaz u bolesnika sa stabilnom HBS bez oštedenja miokarda

Oko 73% bolesnika na hemodijalizi ima cTnT iznad referentnih vrednosti (češde povišen no cTnI) usled vede količine citosolnog cTnT koji je vede MT

Objašnjenje:

strukturne promene na srčanom mišidu u sklopu uremije

Komorbiditet (HSS u odsustvu akutne ishemije)

Endotelna disfunkcija

Gubitak membranskog integriteta i ‘curenje’ cTn

Vrednosti cTnT i cTnI kod dijaliznih bolesnika

Granična vrednost Povišene vrednosti

(Dijalizni bolesnici)

cTnT= 0.01 μg/l

cTnI=0.1 μg/l

82%

6%

cTnT= 0.03 μg/l

cTnI=0.5 μg/l

53%

1%

cTnT= 0.1 μg/l

cTnI=0.6 μg/l

20%

0.4%

Apple FS et al, Circulation 2002; 106:2941

Dijagnostički značaj povišenih vrednosti troponina u HBB:

Kao isključivi Dg marker, cTnT vodi lažno pozitivnim rezultatima sa vrednostima i 14 puta iznad referentnih

Enzimski esej ima prednost u odnosu na ELISA test (lažnonegativni rezultati 17% vs. 71%)

Bhajana V et al, Clin Chem 1995; 41:312

Prognostički značaj povišenih vrednosti troponina u HBB: Asimptomatski bolesnici

Korelacija sa lošijim ishodom po pitanju CV statusa i sa preživljavanjem bolesnika

Meta analiza (28 studija, 3938 asimpt. bolesnika) ukazuje na RR od smrtnog ishoda 2.67 (95% CI, 2.17 do 3.20) za povišene vrednosti cTnT >0.1 ng/ml. Objašnjenje:

Povišen cTnT povezan sa difuznom CAB dijaliznih i ne-dijaliznih bolesnika

Povezanost sa nepovoljnim ehokardiografskim nalazom i preživljavanjem bolesnika na Tx listi

Khan NA et al, Circulation 2005; 112: 3088

Goicoechea M et al, AM J Kidney Dis2004; 43:846

Hickson LJ et al, Am J Transplant 2008; 8:2352

Povišene vrednosti cTnT imaju visok rani i kasni prognostički značaj kod bolesnika sa AKS

Rezultati GUSTO-IV studije ukazuju da bolesnici sa ClCr<58.4 ml/min i povišenim cTnT imaju značajno povišen rizik od IM i smrtnog ishoda u odnosu na normalan cTnT

Prognostički značaj povišenih vrednosti troponina u HBB: Akutni koronarni sindrom i AIM

Aviles RJ et al, N Engl J Med 2002; 346:2047

Vrednosti CK su povišene kod 30-70% dijaliznih bolesnika (miopatija, hepatitis, deficit vitD i/ili karnitina, i.m. injekcije, smanjen klirens), < 3xULN

U odsustvu TBI i oštedenja miokarda CK-MB zauzima 5% ukupne CK a u 30-50% dijaliznih bolesnika vrednost je > 5%

CK-MB frakcija je obično ispod 8% ukupnog CK

Kao samostalan test, nije pouzdan

Dijagnostičko-prognostički značaj CK-MB u HBB

McCullough PA et al, Acad Emerg Med 2002; 9: 1389

Apple FS et al, Am J Kidney Dis 1997; 29:399

Značaj ostalih kardioloških biomarkera u bolesnika sa HBS

CK-MM povišen u visokom procentu (miopatija, hepatitis, deficit

vitD i/ili karnitina)

CK-BB prisutan gotovo kod svih bolesnika na HD i PD

Proinflamatorni citokini (TNF-α, IL-1, IL-6) imaju značajnu ulogu u

oštedenju miokarda. Ipak, njihova uloga je nespecifična a

odredjivanje nerutinsko

CRF i biomarker i medijator vaskularnog oštedenja koji remeti

diferencijaciju, funkciju i preživljavanje progenitorske endotelske

delije

Homocistein Krishnagopalan S et al, Curr Opin Crit Care 2002; 8: 376

Verma S et al. Circulation 2004; 109: 2058

Loria V et al. Mediators Inflamm 2008; 2008: 135625

Serum albumin (A)

i

fetuin-A (B)

Kod 101 bolesnika sa i bez

karotidnih plakova

Stenvinkel P et al, Kidney Int (2005) 67, 2383–2392

Kaplan-Meier kriva za ukupni (log-rank 34.2;P < 0.0001)

(A) i CV mortality (log-rank 23.4;P < 0.0001) (B) kod 258 bolesnika

Na početku RRT a u odnosu na bazalni serum fetuin-A

Cox krive preživljavanja u odnosu na vrednosti BNP,

ADMA, i CRP za ukupni i CV Mt

Mallamarci F et al, KI 2005; 67: 2330

Biomarkeri CV faktora

rizika

Bolesnici sa TBS koji imaju niske vrednosti grelina i visoke vrednosti leptina imaju najlošiju prognozu

Mak RH&Cheung WW, Kidney Int 2011; 79: 697 Carrero JJ et al, Kidney Int 2011; 79: 749

Ghrelin

Grelin i leptin anoreksija, inflamacija i CV rizik

Markeri destabilizacije i rupture plaka

Placentalni faktor rasta (PlGF)

Mijeloperoksidaza (MPO)

Plazma protein vezan za trudnodu (PAPP-A)

Metaloproteinaza-9

Protein koji vezuje masne kiseline (FABP)

Slobodne masne kiseline nevezane za albumin (FFAu)

Ishemija modifikujudi albumin (IMA)

Markeri ishemije-nekroze

Značaj kombinacije biomarkera

Kumulativna incidenca TBI u odnosu na TnT i NT-proBNP kod bolesnika sa DM tip2

Desai AS et al, AJKD 2011; 58(5): 717-728

Kaplan-Meier kriva preživljavanja na osnovu bazalnih vrednosti NT-proBNP (ESRD)

Apple FS et al. Clinical Chemistry. 2004;50:2279-2285

Kaplan-Meier kriva preživljavanja na osnovu bazalnih vrednosti hsCRP (Roche assay)

Apple FS et al. Clinical Chemistry. 2004;50:2279-2285

Kaplan-Meier kriva preživljavanja na osnovu bazalnih vrednosti hsCRP (Roche assay), cTnT, and cTnI (Dade assay).

Apple FS et al. Clinical Chemistry. 2004;50:2279-2285

Prediktivna vrednost za LVH i sistolnu disfunkciju

Wang A Y et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:1962-1969

Benefit u prediktivnoj vrednosti

za izraženu HLK (A) i za sistolnu

disfunkciju (B) kod PD bolesnika

a u odnosu na ‘bazični regresioni

model’:

• Godine

• Pol

• DM

• KAB

• Hb

• SKP

• RBF

HLK

EF < 45%

O čemu još treba razmišljati pri interpretaciji kardialnih

biomarkera

Procenat bolesnika sa kod bolesnika sa DM tip2 i detektibilnim TnT u odnosu na vrednost eGFR i Up/c

Desai AS et al, AJKD 2011; 58(5): 717-728

No=1000

Vrednosti NT-proBNP kod bolesnika sa DM tip2 zavisno od eGFR i Up/c

Desai AS et al, AJKD 2011; 58(5): 717-728

No=1000

Predikcija LVH i sistolne disfunkcije kod PD bolesnika sa i bez RBF

Wang A Y et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:1962-1969

Kardijalni biomarkeri su pod uticajem uslova dijalize

Nivo biomarkera zavisi i od vremena uzorkovanja tj merenja (pre i posle HD)

Dijaliza na visokopropusnim membranama utiče na nivo cTNT i NT-proBNP što treba uzeti u obzir naročito kod akutno nastaloj ishemiji

Porast cTNT i NT-proBNP posle HD na niskopropusnim membranama delom je posledica hemokoncetracije

Značajna udruženost cTNT i NT-proBNP sa vaskularnim kateterima i graftovima može biti posledica hronične inflamacije koja je u vezi sa ovim materijalima

Sommerer C et al, Clin Nephrol 2007; 68: 392

Šta zapamtiti Kod bolesnika sa HBI/TBI jednokratno odredjivanje

biomarkera je od manjeg dijagnostičkog i prognostičkog značaja

Granične vrednosti biomarkera za ne-bubrežnu populaciju treba prilagoditi bubrežnim bolesnicima

Istovremeno odredjivanje više biomarkera povećava dijagnostičku i prediktivnu vrednosti biomarkera

Postoje podaci da povišene vrednosti biomarkera koreliraju sa napredovanjem HBS i lošijim preživljavanjem HBB

U tumačenju rezultata pažnju treba usmeriti ka dodatnim faktorima od značaja kao što su to uslovi dijalize, postojanje RBF, i prisustvo vaskularnih proteza/katetera

Očekuje se da novi eseji budu pouzdaniji kada se govori o tumačenju rezultata bubrežnih bolesnika