1

HOLINERGICI I ANTIHOLINERGICI

NH 3C

C H 3

C H 3

C H 2 C H 2 O C

O

C H 3

Podsetnik: CNS PNS: somatski (cns-motorna ploča poprečno-prugastih mišića)

autonomni: simpatički i parasimpatički

2

NH3C

CH3

CH3

CH2 CH2 O C

O

CH3

Glavni NT ACETILHOLIN

2-(acetiloksi)- N,N,N- trimetiletanamonium (hlorid)

♣Hemijski gledano Ach je…..

NIKOTINSKI RECEPTORI

N

NCH3

(S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin

Gde su LOCIRANI

autonomne ganglije, skeletni mišići, nadbubrežna žlezdadva tipa: N1i N2-autonomne ganglije

3

MUSKARINSKI RECEPTORI

OH3C

HO

N (CH3)3

[(2S)-(2α, 4β, 5α)-tetrahidro-4-hidroksi-N,N,N, 5-tetrametil-2-

furan]-metan-amonijum

Objasniti zbog čega jeMuskarin stabilniji od Ach

M1 (“nervni“) - CNS, periferni neuroni, parijetalne ćelije želuca, pljuvačne žlezde, autonomne ganglije

- više funkcije mozga (memorija, učenje, Alchajmer)M2 (“sr čani“) - autonomni nervi, CNS, srce, glatki mišići↓υ rada srca i kontraktilnostiM3 (“žlezdani“) – CNS (manje nego ostali), žlezde, srce, glatki mišićisekrecija žlezda, kontrakcija visceralnih glatkih mišića (↑peristaltike, ↑tonusa glatke muskulature mokraćne bešike, bronhokonstrikcija), vazodilatacija

4

EFEKTI:

�Mioza, smanjenje itraokularnog pritiska

�Usporena srčana funkcija

� povećanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog trakta

�dilatacija vaskularnog sistema

�Brohnospazam i bronhosekrecija

�dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti)

HOLINERGICI

(parasimpatomimetici)

5

Biosinteza ACETILHOLINA

UKLANJANJE ACh

☺ difuzija u okolna tkiva

☺ specifična acetilholin esteraza

☺ Nespecifične pseudoholinesteraza (butilholinesteraze) (u krvotoku)

Direktni (dejstvo na receptor)

Indirektni (inhibicija ACh esteraze

SAR

Da li je ACh selektivan za M ili N receptore? Zašto?

Koje modifikacije u strukturi doprinose selektivnosti?

Koje modifikacije u strukturi ne utiču na dejstvo?

6

1. Estar

• vezivanje za receptor

• esterifikacija karbaminskom � karbamati – stabilniji

• esterifikacija aromatičnim kiselinama � antagonisti

2. Etilenski most

• bitno rastojanje O od N

• potenciranje selektivnosti (β metil – muskarinsko , α metil – nikotinsko dejstvo)

3. Kvaternerni azot

• vezivanje za receptor, hidrosolubilnost

• drugi heteroatom � difuzija ⊕ nael. � slabije vezivanje za receptor

• duži alkil radikal � antagonisti

• H umesto CH3 � gubitak dejstva

SAR

SAR zaklju čak:

1. molekula mora sadržati atom azota koji će biti nosilac pozitivnog naelektrisanja (najbolje kvaternerni azot)

2. kod najaktivnijih struktura veličina grupa vezanih za azot ne sme biti veća od metil grupe

3. molekula mora imati kiseonik (najbolje estar) koji će moći da gradi vodoničnu vezu sa receptorom

4. mora postojati niz od dva ugljenika između kiseonika i azota

7

Podela holinergika:

1.Direktni (dejstvo na receptor)

2.Indirektni (inhibicija ACh esteraze)

DIREKTNI AGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA

Šta je CILJ sinteze:

♣kvaternerna amonijum jedinjenja

♣estri i karbamati

♣pove ćanje stabilnosti (prema holinesterazi)

♣pove ćanje selektivnosti za M receptore

Zašto se acetilholin ne koristi u terapiji kao holinergik?

Poreklo = Sintetska jedinjenja

8

H3C ON (CH3)3 Cl

O CH3 METAHOLIN

2-(acetiloksi)- N,N,N- trimetil-1-propanamonium hlorid

NCH3

CH3

CH3

OH2N

O

Cl

KARBAHOL

2-[(aminokarbonil)oksi]- N,N,N-trimetiletanamonium hlorid

H2N O

O CH3

ClN(CH3)3

BETANEHOL

2-[(aminokarbonil)oksi]- N,N,N-trimetil-1-propanamonium hlorid

Koja od prikazanih struktura je najmanje stabilna?

Koja od prikazanih struktura nije selektivna prema muskarinskim receptorima?

Koja struktura pokazuje najboje osobine (selektivnost i stabilnost)?

inhalacioni u dijagnostifikovanju astme

u tretmanu glaukoma i indukciju mioze u očnoj hirurgiji

poslehirurše urinarne retencije i zastoja GIt-a, peros

OO

H3C

N

N

CH3

PILOKARPIN (3S, 4R)

3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-2(3H)-furanon

�3R, 4R – IZOPILOKARPIN - inaktivan

Koji heterociklusi su prisutni u strukturi pilokarpina?

Kako se objašnjava nestabilnost pilokarpina?

Koja pomoćna lekovita sredstva u preparatima pilokarpina mogu da utiču na njegovu stabilnost?

9

INDIREKTNI HOLINERGICI (Inhibitori AcH esteraze)

Podela :

• Reverzibilni

• ireverzibilni

Na osnovu prikazane šeme definisati na čin vezivanja inhibitora?

�elektrostatičkim silama (kvaternerna amonijum jedinjenja)

�kovalentnim vezama (estri, karbamati) – acilovanje enzima �nestabilan estar ili karbamat

Reverzibilni inhibitori AcH esteraze

NN

ONH

O

H3C

CH3

CH3H

H3C

Šta je fizostigmin hemijski gledano?

•estar fizostigmola (ezerolina) i N-metil karbaminske kiseline

Da li fizostigmin može proći u CNS? Koji element strukture je za to zaslužan?Koja funkcionalna grupa je uzrok nestabilnosti fizostigmina?

U kom obliku će se nalaziti fizostigmin pri fiziološkom pH?

FIZOSTIGMIN (3aS, 8aR)

(3aR, 8aS) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 – trimetil pirolo [2,3-b] indol -5-il-N-metilkarbamat

Primena: terapija glaukoma, miastenie gravis, antidot kod trovanja antiholinergicima

10

N (CH3)3

O NCH3

O

CH3

NEOSTIGMIN (Br - )

3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]-N,N,N -trimetil -benzen-amonijum bromidper os, parenteralno (metilsulfat), atonija creva, miastenija gravis

N

CH3

O N

O

CH3

CH3

Br

PIRIDOSTIGMIN (Br - )

3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamatAntidot za neuromuskulatorne blokatore

Da li neostigmin pokazuje centralno dejstvo? Da li se može koristiti kod Alchajmerove bolesti?

Kako se zovu proizvodi koji nastaju krajnjom hidrolizom piridostigmina?Da li biste za tretman glaukoma preporučili piridostigmin ili fizostigmin? Objasniti.

Sintetska jedinjenja

Čemu doprinosi strukturna razlika u odnosu na fizostigmin?

11

N (CH3)3

O N

O

(CH2)10

CH3

N (CH3)3

ON

O

CH3

2 Br

DEMEKARIJUM Br-

3,3’-[1,10-dekan-di-il-bis[metilamino)karbonil-oksi]]bis-[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid

NOH3C N

O

CH3

(CH2)6

N

CH3

O

O

NCH3

2Br

DISTIGMIN Br -

3,3‘-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid

Centralno selektivni inhibitori ACh esteraze

ON

O

CH3

H3CN

CH3

CH3

CH3

RIVASTIGMIN (tartarat)

(S)-N-Etil- N-metil- 3-[1(dimetilamino) etil]- fenil karbamat

•pseudoireverzibilan (inhibicija traje do 10h), terapija Alchajmera, transdermalni flasteri

N

NH2 AMINOAKRIDIN (TAKRIN)

1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin

Zašto će se prikazane strukture pre koristiti u tretmanu Alchajmerove bolesti, a ne glaukoma??

Prikazati i imenovati proizvode hidrolize rivastigmina.

12

Ireverzibilni inhibitori AcH esteraze

F, CN

�R1,R2 – aril ili alkil oksi radikal

�X – lako odlazeća grupa (elektronegativna)

�A – kiseonik najčešće

OP

O

CH3

CH3

OF

H3C

CH3 DIIZOPROPIL FLUOROFOSFAT

H3C

CH3

OP

O

FCH3

SARIN

izopropoksimetilfosforil fluorid

PRALIDOKSIM HCl

2-piridin aldoksim metil hlorid2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid

•antidot

Strukturno predstavljaju............................

Kako deluju...................................................

Šta treba dati u slučaju trovanja.............................................

NN

CH3

ClOH

13

mehanizam delovanja pralidoksim HCl kao antidota

NN

CH3

ClOH

•Na čemu se zasniva prikazani mehanizam delovanja?

•oksimi – jači nukelofili � istisnu ostatke fosforne kiseline sa enzima � regeneriše se enzim

OP

S

OO

NO2

H3C

H3C

PARATION

dietil-p-nitrofenil monotiofosfat

INSEKTICIDsisari-metabolizam: hidroliza --izlučivanjeinsekti-metabolizam: oksidativna desulfuracija (prodrug)

Toksični metabolit paraokson!

Na čemu se zasniva selektivnost u dejstvu?

14

ANTIHOLINERGICI

(parasimpatolitici)

Kako deluju i šta su?

kompetitivni, reverzibilni inhibitori delovanja AcH na MUSKARINSKE receptorene deluju na NIKOTINSKE receptore

upotreba: midrijatici, spazmolitici, antisekretorno dejstvo (u tretmanu ulcera), cesto su komponenta lekova protiv prehlade jer smanjuju sekreciju u nosu i gornjim delovima respiratornog trakta

Prirodni antiholinergici

•alkaloidi Belladone – tropa alkaloidi

pirolidin piperidinnortropan

TROPANtj. 8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktan

Kako se zove prikazani biciklični sistem? Imenovati ga?

Koji heterociklični sistemi se nalaze u strukturi tropana?

15

•estri alkohola tropanola i tropa kiseline

N

CH3

OH

H

TROPANOL (3α)

(1αH, 5αH) N-metil-8-azabiciklo[3,2,1]-oktan-3α-ol

•3β - PSEUDOTROPANOL

COOH

OH

TROPA KISELINA

α (hidroksimetil)benzensirćetna kiselina

Imenovati tropanol?Imenovati tropa kiselinu?Da li su optički aktivna prikazana jedinjenja?

N

CH3

O

OHO

ATROPIN

1αH, 5αH-tropan-3α-ol-(±)-tropat

(±)-α-(hidroksimetil)benzensirćetne kiseline 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar

•redosled aktivnosti: (-) hiosciamin > atropin > (+) hiosciamin

N

O

CH3

O

O

OH

SKOPOLAMIN

6β,7β-epoksi-1αH,5αH-tropan-3α-ol (-)tropat

•estar skopanola i (-)tropa kiseline

Kako se objašnjava činjenica da se atropin vezuje za muskarinske receptore?

U kom obliku je atropin prisutan u biljci?Zašto se u terapiji koristi racemat?

16

N

O

O

OH

CH3 HOMATROPIN

1α H, 5α H- tropan-3α-ol mandelate

•estar tropanola i bademove kiseline

•neselektivni prema receptorima

Da li homatropin i skopolamin prolaze krvno-moždanu barijeru?Koliko ima hiralnih centara u strukturi homatropina?Da li su atropin, skopolamin i homatropin jonizovani pri fiziološkom pH?

Polusintetski antiholinergici( midriatici , spazmolitici)

•alkilovanje azota tropanola � kvaternerna amonijum jedinjenja

N

O

O

OH

Br

CH3

CH3

H3C

IPRATROPIUM BROMID

3α-hidroksi-8-izopropil-1αH, 5αH-tropanium bromid (±)-tropate

OH

O

H3C N

O

CH3

O

Br

N-BUTILSKOPOLAMIN BROMID

8-butil-6β,7β-epoksi-3α-hidroksi-1αH, 5αH-tropanium bromid (-) – tropat

•Buscopan®Zašto prikazane strukture ne prolaze u CNS?

Kako se zove kiselina koja nastaje hidrolizom ipratropium bromida?

Koje strukturne promene su izvršene u odnosu na prirodne alkaloide?

17

Sintetski antiholinergici

C

R1

R2

R3

X R4

• R1, R 2 - karbociklus ili heterociklus, ciklusi mogu biti isti, ali aktivnost je veća ako su različiti. Obično je jedan prsten aromatičan, a drugi zasićen ili sa jednom dvostrukom vezom. R1 i R2 mogu biti i spojeni kao jedan triciklični sistem.

• R3 - H, OH, CH2OH, CONH2 (vodonična veza sa receptorom)

• X - COO-, -O- ili -(CH2)n- n=2-4 (ne utiče na vezivanje za receptor)

• R4 - (CH2)n-N 3o ili 4o amin (ako je tercijarni amin, vezuje se za receptor nakon protonovanja)

Podela

Aminoalkoholni estri

CR1

OH

COOR4

CR2

R1

OH

R4

CR2

R1

H

OR4

Aminoalkoholi

Aminoetri

C

R1

R2

R4

CONH2

Aminoamidi

18

Aminoalkoholni estri

N

CH3

O

O

Br

OH

KLINIDIJUM BROMID

3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat

O

ON

CH3H3C

OH

Br

MEPENZOLAT BROMID

3-hidroksi-1,1-dimetilpiperidinijum bromid benzilat

N

O

O

OH

Br

H3C CH3

PIPENZOLAT BROMID

1-etil-3-hidroksi-1-metilpiperidinium bromid benzilat

OH

O

ON

CH3

CH3 Br

GLIKOPIROLAT BROMID

3-hidroksi-1.1-dimetilpirolidinijum bromid - α -ciklopentil mandelat

spazmolitici

O

OON CH3

H3C CH3 Br

METANTELIN BROMID

N,N-dietil–N-metil-2-[(9H-ksanten-9-ilkarbonil)oksi]etanamonium bromid

O

O ON

CH3

CH3

BrH3C CH3

H3C

PROPANTELIN BROMID

Da li biste neku od prikazanih struktura predlozili za tretman Parkinsonove bolesti? Objasniti.

19

Aminoamidi

NH2

O

N CH3

CH3

H3C CH3

H3C

I

IZOPROPAMID JODID

(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)diizopropilmetilamoniumjodid

OH

N

O

CH3N

TROPIKAMID

N-etil-α-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil)benzenacetamid

NH

N N

O

O

N

N

CH3 PIRENZEPIN

5,11-dihidro-11-[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

•M1 selektivan, antiulkusno dejstvo

Midriatici, untiulkusni

Aminoetri - ANTIPARKINSONICI

Parkinsonova bolest – sporonapredujuća, neurodegenerativna bolest ekstrapiramidalnog dopaminskog puta. Postepeno propadanje dopaminskih neurona.

•Zašto antiholinergici nalaze mesto u terapiji ove bolest?

•Koja su dva pravca u terapiji PB?

•nadoknada dopaminergičkog sistema

•smanjenje holinergičkog sistema - antiholinergici

N

CH3

O

• CH3SO3H

BENZTROPIN MESILAT

3α(difenilmetoksi)-1αH,5αH-tropan metansulfonat

3‘ amin u strukturi

ALI INeželjeni efekat nekih lekova?

Lekovi koji prazne depoe DAAntipsihotici-blokatori DA receptora

20

O

CH3

NCH3

CH3

ORFENADRIN

N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)

fenilmetoksi]etanamine

O

CH3

NCH3

CH3

Cl

HLORFENOKSAMIN

2-[1-(4-hlorofenil)-1-feniletoksi]- N,N-dimetiletanamin

•sličnost sa difenhidramin (antihistaminik)

Aminoalkoholi - ANTIPARKINSONICI

N

OH

BIPERIDEN

α (biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1-piridin propanol hlorid

OH

N

• HCl

TRIHEKSIFENIDIL HCl

α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid

ANTIPARKINSONICI - ↑ dopaminergi čke transmisije

OH

O

HO

HO

NH2

L-DOPA

(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin

HO

HO NH2

COOH

HO

HO

• H2OH3C HN NH2

KARBIDOPA

α-hidrazino-α-metil-β-(3,4-dihidr oksifenil)propanska kiselina

NH

HNHO

O

NH2 OH

OH

OH

BENSERAZID

N-(DL-seril)- N'- (2,3,4-trihidroksibenzil)hidrazin

» inhibitori DOPA-dekarboksilaze

Zašto se dopamin ne koristi u terapiji?Zašto L-DOPA prolazi u CNS?Da li L-DOPA postoji u zdravom organizmu?

Da li prikazani inhibitori DOPA-dekarboksilaze prolaze u CNS?Objasniti njihov mehanizam dejstva.

?

?=DDK

21

ANTIPARKINSONICI – ostali lekovi

CH3

NH3C

CH

SELEGILIN

(αR)-N,α-dimetil-N-2-propinilbenzenetanamin

•MAO B inhibitor (antidepresiv)

NH2 AMANTADIN

triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin

•oslobađa kateholamine iz depoa (antivirotik)

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

(antagonisti nikotinskih receptora)

22

NIKOTINSKI RECEPTORI

Lokacija:

•autonomne ganglije

•neuromuskularne sinapse

Efekti lekova

•blokada transmisije sa nerava na motornu pločicu mišića ⇒ smanjenje kontrakcije, povećanje relaksacije

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

1. NEUROMUSKULARNI BLOKATORI (periferno dejstsvo)

I. NEDEPOLARIZUJUĆI – kompetitivni relaksanti

• Tip Kurarea (tubokurarin, atrakurijum, pankuronijum, vekuronijum)

II. DEPOLARIZUJUĆI relaksanti

• Tip Suksametonijuma (kratkodelujući – suksametonijum, dekametonijum)

2. GANGLIJSKI BLOKATORI (centralno dejstvo)

MEHANIZAM DEJSTVA:inhibicija sinteze AChinhibicija oslobađanja AChintereferencija sa postsinaptičkim delovanjem ACh

23

NEDEPOLARIZUJUĆI NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

N

OH

O

H

H3CO

N

OCH3O

H

OH

H3C H

CH3H3C

2Cl

(+)-Tubocurarine chloride

TUBOKURARIN

�efekat – paraliza, u psihijatriji

Kako se zove heterociklus u strukturi?Da li se tubokurarin može primeniti per os?Zašto je selektivan za nikotinske receptore na neuromuskulatornoj ploči?

N

H3CO OCH3

O

H3C

N

CH3

OCH3O

OCH3

H3C

CH3

2 IH

H

METOKURIJUM JODID

�polusintetski

6,6’,7’,12’-tetrametoksi-2,2,2’,2’-tetrametiltubokuraranium dijodid

24

NH3CO

H3CO

H3CO OCH3

O

O

O

H

O

OCH3

NOCH3

OCH3

OCH3H3CO

H

OCH3

H3C

CH3

2 Cl

MIVAKURIJUM HLORID

•kratkodelujući

N

OCH3

H3CO

H3CO

H3CO OCH3

O

O

O

H

O

OCH3

N

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3H3CO

2 ClH

OCH3

H3C

CH3

DOKSAKURIJUM HLORID

Dvostruka veza ukazuje na postojanje ______________________ izomerije.

NEDEPOLARIZUJUĆI NEUROMUSKULARNI BLOKATORI –derivati tetrahidroizohinolina – sintetski

derivati

N

H3CO

H3CO

H3CO

OCH3

O O

O O

NOCH3

OCH3

OCH3

OCH3

• 2C6H5SO3–

CH3 H3C

ATRAKURIJUM BESILAT

Po čemu je specifičan metabolizam ovog leka?

N

CH3

CH2 CH2CO

O

Hofmanova eliminacija na pH 7,4

NH

CH3

CH4

H2C

O

+

Ugrađen mehanizam samorazgradnje-kratko deluje

25

NEDEPOLARIZUJUĆI NEUROMUSKULARNI BLOKATORI–sintetski steroidni derivati

N

NCH3

O

O CH3

H

CH3

H

H

H

CH3

O

O

H3C

2 BrCH3

PANKURONIJUM BROMID

2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-diacetatdimetobromid

�5x jači od tubokurarina

�nije blokator ganglija, nije histaminoliberator

�neželjeni efekat – tahikardija (blokada M2 u srcu)

Imenovati obeleženi deo strukture

CH3

H3CO

N

OH3C

O

N

H3C

O

CH3H

H

H H

Br

VEKURONIJUM BROMID

O

N

H

CH3

CH3

OH3C

NN

N

H3C

H3C

CH3

CH3

O

CH3O

H

H H

2 Br

PIPEKURONIJUM BROMID

26

DEPOLARIZUJUĆI NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

☺metonijum jedinjenja, deluju kao ACh ali duže, spor a eliminacija

Kontraindikacija: miastenia gravis!!!

DEKAMETONIJUM BROMID

N,N,N,N',N',N'- heksametil-1,10-dekandiamonium dibromid

HEKSAMETONIJUM BROMID

N,N,N,N',N',N'- heksametil-1,6-heksandiamonium dibromid

dejstvo na autonomne ganglije

(H3C)3 NO

ON (CH3)3

O

O

2 Br

SUKSAMETONIJUM BROMID

2,2'-[(1,4-diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)]bis[ N,N,N-trimetiletanamonium] dibromid

Koja dva jedinjenja grade estar?Kako se objašnjava izuzetno kratko dejstvo suksametonijuma?

27

CENTRALNI MIORELAKSANSI – ganglijski blokatori

�nepoznat mehanizam dejstva

�depresija CNS ⇒ relaksacija muskulature

�upotreba – mišićni spazmi, reumatske bolesti

N

O

Cl

OH

HLORZOKSAZON

5-hloro-2-hidroksibenzoksazol

�Parafon Forte®

�hepatotoksičan

BOTULIN TOKSIN

Clostridium botulinum

�sprečava oslobašanje ACh iz nervnih završetaka

�lek u malim koncentracijama

�Botox

1. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin već DOPA. Objasnite zašto?

2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni ________________. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina.

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2

CH3

OCH3

CH3

*+ β

28

3. Neostigmin je (zaokružite tačne iskaze):

A. prirodnog porekla B. sintetsko jedinjenjeC. prolazi hemoencefalnu barijeruD. ne prolazi hemoencefalnu barijeruE. holinergik direktnog dejstvaF. holinergik indirektnog dejstvaG. pokazuje reverzibilno delovanjeH. pokazuje ireverzibilno delovanje

4. Na slici je prikazana struktura __________________, koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________.

5. Napišite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u načinu delovanja između direktnih i indirektnih parasimpatomimetika?

29

6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Za razliku od _____________, prolazi/ne prolazi HEB.

7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz):

a) indirektnih parasimpatomimetikab) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika

CH3

HO

HO COOH

N-NH28. Na slici je :

a) levo dopa

b) dopamin

c) karbidopa

d) benserazid

9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________. Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________.

10. Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze):a) prirodni proizvod b) sintetski proizvodc) direktni parasimpatomimetikd) indirektni parasimpatomimetike) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik

30

11. Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo:

A

a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A Bd) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________, daljom oksidacijom ________.

B

1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite tačne iskaze):

a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske masec) jonizovana jedinjenja d) nejonizovanae) deluju na muskarinske receptoref) deluju na nikotinske receptoreg) koriste se per osh) koriste se parenteralno

2. Na slici je prikazana struktura_____________. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________. Kontraidikacija za primenu je ________________________.

31

3. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze):a) prolazi krvno-moždanu barijerub) ne prolazi krvno-moždanu barijeruc) vezuje se za nikotinske receptore

d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulaturef) dovodi do relaksacije skeletne muskulature

4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja.

5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima:

a) karbaholb) homatropinc) fizostigmind) pilokarpin e) skopolaminf) piridostigming) Atropin

6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja-______________________. Mehanizam delovanja jereverzibilna/ireverzibilna ______________________. Nacrtajte strukturu piridostigmina.

7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u terapiji kao lek. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost.

32

a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E

c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam

delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. Zaokružite ovu

funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže.f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini.

g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________.h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________.

i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2

CH3

OCH3

CH3

+

OO

H3C

N

N

CH3

5

+ Cl-