KARSINOMA ENDOMETRIUM

Kanker endometrium merupakan keganasan pada traktus genitalia wanita yang

paling sering ditemukan di dunia dan merupakan urutan ketujuh dari kanker yang

menyebabkan kematian tertinggi pada wanita di Eropa barat. Setiap tahunnya

diperkirakan adanya 7406 kasus baru yang dicatat di Inggris, 88068 di Uni Eropa dan

40102 di Amerika Utara.1

The Canadian Cancer Society mengestimasikan bahwa, pada tahun 2008, 4200

wanita di Kanada mengalami kanker ini, dan 790 diantaranya meninggal dikarenakan

penyakit ini. Resiko seorang wanita mengalami kanker endometrium adalah sekitar

2.6%. namun, insidensinya cenderung meningkat pada negara yang sudah berkembang.3

Lebih dari 90% kasus terjadi pada wanita usia lebih dari 50 tahun, dengan usia

median 63 tahun. Di Inggris, insidensi pada wanita yang lebih tua (usia 60-79 tahun)

meningkat lebih dari 40% antara tahun 1993 hingga 2007. Hal ini juga terjadi pada

kasus di sebagian besar negara Eropa.1

Kanker endometrium sering didiagnosis pada kelompok usia

perimenopause/postmenopause. Namun, hingga 10% sampai 15% kanker dapat terjadi

pada pasien usia premenopause, yang mana 2% hingga 5% diantaranya di bawah usia

40 tahun. Pada kelompok usia muda ini, hingga sepertiganya juga memiliki primer

ovarian terkait atau metastasis pada waktu yang sama. 3

Faktor Resiko Kanker Endometrium

Beberapa faktor resiko telah diidentifikasi: onset yang awal dari menstruasi, obesitas,

nulipara, menopause yang terlambat, diabetes mellitus, hipertensi, infertilitas, paparan

estrogen yang berlebihan dan tamoxifen. Sebagai tambahan, hingga 5% kanker

endometrium berhubungan dengan sindroma Lynch tipe II (yang dikenal dengan

sindroma karsinoma kolorektal non poliposis herediter); yang mana dengan adanya

sindroma ini, pasien memiliki resiko terkena kanker endometrium sebesar 30-60%.

Terdapat bukti yang mendukung bahwa penggunaan kombinasi kontrasepsi oral

menurunkan resiko neoplasia endometrium, menurunkan insidensinya pada wanita

premenopause dan perimenopause.1,3

1

Kebanyakan kanker endometrium muncul secara sporadic, kecuali sebanyak

10% yang didapat herediter. Diantara wanita yang memiliki predisposisi secara genetic,

sindroma HPNCC adalah sindoma yang paling sering ditemukan. Resiko terjadinya

kanker pada penderitanya adalah kira-kira sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan laju

dasar populasi secara umum. Pasien dengan riwayat kanker payudara, ovarium dan

kolon juga memiliki peningkatan resiko terkena kanker endometrium.3

Obesitas dan inaktivitas fisik juga merupakan faktor resiko yang sangat penting

pada perkembangan karsinoma endometrium. Obesitas meningkatkan sirkulasi level

estrogen dari aromatiasi perifer androstendion ke estron pada jaringan adiposa. Diabetes

juga merupakan faktor resiko, karena hiperadrenokostisme meningkat dengan adanya

hiperinsulinemia, yang mana mengganggu metabolism estrogen.3

Faktor Resiko Resiko Relatif

Penggantian estrogen unopposed 2 hingga 10

Menopause terlambat >55 tahun 2.4

Nulipara 2

Anovulasi kronis 3

Hipertensi 2.5

Obesitas 10

Diabetes 2.8

Sindrom HNPCC 22% hingga 50% resiko hidup

Penggunaan Tamoxifen 6 hingga 8

Tabel 1: Faktor resiko epidemiologi perkembangan kanker endometrium 3

Tamoxifen juga merupakan faktor penyebab pada patogenesis kanker

endometrium dan dapat meningkatkan resikonya sebanyak 6 hingga 8 kali lipat. Paparan

terhadap keluarnya estrogen unopposed diyakini meningkatkan karsinogenesis

dibandingkan agen karsinogenik sendiri. Paparan estrogen endogenus sendiri biasanya

ditemukan pada wanita yang:3

Memiliki menarche awal

Memiliki menopause yang terlambat

Nulipara

2

Memiliki sindroma ovarium polikistik

Memiliki riwayat infertilitas sebelumnya yang terkait dengan anovulasi

Faktor resiko yang lainnya adalah riwayat radiasi pelvis sebelumnya, riwayat terapi

penggantian estrogen unopposed, dan riwayat tumor ovarium yang menghasilkan

estrogen.

Staging Kanker Endometrium

FIGO (Federasi Internationale de Gynecologie Obstetrique) menggunakan staging

pembedahan dan patologikal untuk karsinoma uterus. Penilaian patologikal meliputi:2,9,13

Dalamnya invasi miometrium (rasio invasi ke ketebalan miometrium total)

Keterlibatan serviks (invasi glandula/stromal)

Ukuran dan lokasi tumor (fundus, segmen bawah uterus/serviks)

Perluasan tumor ke tuba falopi dan ovarium

Grade dan subtipe sel histologis tumor (adenokarsinoma vs. clear cell, serosa

papiler)

Invasi celah limfovaskuler (LVSI)

Status kelenjar getah bening. Kira-kira insidensi keterlibatan kelenjar getah

bening untuk FIGO stadium IA: 5%, IB: 10%, IC: 15%, II: 20%, III: 55%.

Stadium

I Tumor terbatas di korpus uteri

IA Tidak atau <50% dari miometrium

IB Invasi 50% dari miometrium

II Tumor menginvasi stroma serviks namun tidak meluas melebihi

uterus

III Penyebaran lokal dan/atau regional dari tumor

IIIA Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa

IIIB Ditemukan keterlibatan vaginal dan/atau parametrium

IIIC1 Kelenjar getah bening pelvis positif

IIIC2 Kelenjar getah bening para-ortik positif dengan atau tanpa kelenjar

pelvis

IV Tumor menginvasi kandung kemih/mukosa usus, dan/atau

3

metastase jauh

IVA Invasi tumor ke kandung kemih dan/atau mukosa usus

IVB Metastase jauh termasuk kelenjar getah bening intra abdomen

dan/atau inguinal

Tabel 2: Staging FIGO untuk kanker endometrium 2,9

Karakteristik Histologis Kanker Endometrium

Pada tahun 1988, FIGO merekomendasikan perubahan sistem staging dari klinis

menjadi klasifikasi staging secara bedah patologis dikarenakan telah ditemukan bahwa

penilaian staging secara klinis memiliki resiko 13% hingga 22% understaging. 3

Dua jenis utama karsinoma endometrium dikenali dengan dasar penemuan

klinis, patologis dan molekuler. tipe I secara khusus adalah adenokarsinoma low grade

(I-II) yang biasanya terkait estrogen, dan didiagnosa awal dan memiliki prognosis yang

bermacam-macam. Sedangkan kanker endometrium tipe II adalah jenis yang tergantung

hormon dan biasanya adenokarsinoma endometrioid grade III, karsinoma serosa papiler

dan karsinoma clear cell dan karsinokarsinoma (tumor Mullerian campuran maligna). 1,2,11,13

Tipe I atau adenokarsinoma endometroid melingkupi 80% karsinoma

endometrial dan karsinoma serosa sebagai prototipe dari karsinoma tipe II. Karsinoma

endometrial, paling tidak pada bentuk diferensiasi yang jelas, terdiri dari beberapa

kelenjar yang menyerupai endometrium normal dan dapat dihubungkan dengan atau

didahului oleh hyperplasia endometrium. Karsinoma endometrium tipe II terjadi kira-kira sebesar 10% dari semua kasus karsinoma endometrium. Tipe ini berdiferensiasi kurang

baik dan memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan karsinoma endometrium tipe I, dan ambil bagian dalam jumlah yang tidak

seimbang dalam kematian karena kanker endometrium (40% dari kematian, sedangkan tipe ini hanya terjadi pada 10% hingga 20% kasus). Wanita

dengan tumor tipe ini memiliki resiko yang lebih tinggi akan kembalinya penyakit dan juga resiko yang lebih tinggi terjadinya metastase. Tumor ini

tidak dipengaruhi estrogen, dan sebagian besar dihubungkan dengan strofi endometrium. Tipe histologisnya berupa endometrioid berdiferensiasi buruk

atau non endometrioid.5,6

Histologi (n = 42) n

Clear cell 13

Serosa papiler 20

Campuran 9

Tabel 3: Karakteristik pasien dengan kanker endometrium tipe II 12

4

Karsinoma serosa semuanya merupakan karsinoma grade tinggi. Jenis ini

memiliki beberapa tampilan umum dengan karsinoma serosa di tuba falopi dan ovarium,

termasuk hubungan dengan bentukan karsinoma serosa intraepitelial, disebut sebagai

‘karsinoma intraepitelial endometrium’ (EIC), sebuah lesi yang mana diperkirakan

sebagai lesi prekursor. Karsinoma sel bersih (clear cell) jarang ditemukan,

Adenokarsinoma endometrium sering menunjukkan instabilitas dan mutasi mikrosatelit

dari gen PTEN, PIK3CA, K-Ras dan -katenin. Instabilitas mikrosatelit khususnya

ditemukan pada pasien dengan kanker kolon non poliposis herediter. Gen -katenin

lebih sering bermutasi pada karsinoma yang memiliki diferensiasi skuamous.

Karsinoma serosa ditandai dengan mutasi p53 dan instabilitas kromosom. Karsinoma

clear cell tidak memiliki reaktivitas reseptor estrogen dan progesteron dan

imunoreaktivitas yang rendah untuk p53.1,2,5,13,14

Gambar 1: Adenokarsinoma endometrioid dengan diferensiasi yang baik 6

Diagnosis Kanker Endometrium

Presentasi awal pasien dengan kanker endometrium yang paling sering adalh

pendarahan abnormal vagina. Pendarahan perimenopause dan/atau postmenopause

harus diinvestigasi dengan tepat dengan tujuan untuk mengetahui adanya hyperplasia

5

atau neoplasia endometrium. Kebanyakan perdarahan yang disebabkan oleh kondisi

patologis yang jinak dibandingkan karena kanker; namun, semakin tua usia pasien,

semakin tinggi resikonya memiliki penyakit dasar kanker. Feldman menyatakan, wanita

usia 70 tahun atau lebih dengan pendarahan post menopause memiliki estimasi resiko

terkena kanker sebesar 50%. Evaluasi histologis endometrium penting ketika lesi pre

maligna atau maligna dicurigasi keberadaannya.3

Skrining pasien dengan kanker endometrium pada kondisi asimtomatis tidak

disarankan karena tidak efektif secara biaya. Biopsi endometrium rutin tidak

direkomendasikan sebelum memulai terapi penggantian hormon. Pasien dengan

predisposisi HNPCC harus dilakukan skrining biopsy endometrium tahunan mulai usia

30 hingga 35 atau 5 hingga 10 tahun sebelum usia termuda yang memiliki anggota

keluarga dengan kanker, walupun asimtomatis. Skrining kanker ovarium juga

direkomendasikan.3

Kebanyakan kasus kanker endometrium didiagnosa pada stadium awal karena

perdarahan uterus abnormal terjadi pada 90% kasus. Strategi diagnosis terbaik pada

pasien dengan perdarahan post menopause masih kontroversial. Pada masa lalu, prinsip

metoder investigasi adalah dilatasi dan kuretase. Namun, saat ini biopsi endometrial dan

histeroskopi hamper menggantikan dilatasi dan kuretase secara sempurna. Alat Pipelle

atau Vabra yang digunakan untuk sampling endometrial merupakan teknik yang sangat

sensitive untuk mendeteksi karsinoma endometrium (99.6 dan 97.1%). Studi terkini

menyimpulkan bahwa langkah awal jalur diagnosis harusnya adalah pengukuran

ketebalan endometrium, menggunakan titik cut-off 3 atau 4 mm, dilanjutkan dengan

sampling endometrium. Sonografi infus salin dapat digunakan untuk membedakan

patologi fokal dan difus. Histeroskopi digunakan sebagai langkah akhir jalur diagnosis

pada wanita dengan perdarahan postmenopause.1,2, 13

Tatalaksana Pasien Dengan Kanker Endometrium

Penanganan dengan pembedahan1,2,13

Teknik pembedahan yang adekuat untuk kanker endometrium saat ini masih

merupakan perdebatan, hal ini juga terkait adanya limfadenektomi dalam laju

kelangsungan hidup dan rekurensi. Pendekatan pembedahan untuk

penanganannya dahulu menggunakan laparotomi. Namun, selama 15 tahun

6

terakhir, penggunaan teknik invasif minimal mulai diterima dan digunakan.

Laparoskopi nampaknya mendukung hasil ekuivalen pada kelangsungan hidup

bebad penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan

dnegan laparotomy, dengan keuntungan: lebih pendeknya waktu tinggal di

rumah sakit, penggunaan anti nyeri yang lebih minimal, komplikasi yang lebih

sedikit dan kualitas hidup yang lebih tinggi.

o Stadium I: histerektomi total dan salfingo-ooforektomi bilateral dengan

atau tanpa limfadenektomi

o Stadium II: histerektomi radikal dengan salfingo-ooforektomi bilateral

dan limfadenektomi pelvis sistematis dengan atau tanpa limfadenektomi

paraaorta.

o Stadium III dan IV: pembedahan debulking maksimal untuk pasien

dengan status penampilan yang baik. Untuk penyakit dengan metastasis

lebih lanjut, pembedahan paliatif dapat dipertimbangkan pada pasien

dengan status penampilan yang baik sepetalh pembuatan keputusan

multidisiplin.

Penanganan tambahan1,2,13

o Radioterapi

o Kemoterapi tambahan

o Kombinasi radioterapi dan kemoterapi

Tingkat Kelangsungan Hidup Pasien Dengan Kanker Endometrium

Kemungkinan kelangsungan hidup pasien dengan kanker endometrium secara signifikan

dipengaruhi oleh usia; pasien dengan usia yang lebih tua dan memiliki diabetes mellitus

memiliki tingkat kelangsungan hidup yang secara keseluruhan lebih rendah, dan

cenderung memiliki stadium penyakit yang lebih tinggi dari presentasinya.3

KARSINOMA CLEAR CELL

Karsinoma endoKarsinoma clear cell merupakan jenis lain dari karsinoma endometrium

non-endometrioid. Karsinoma clear cell pada endometrium, pertama kali digambarkan

satu abad yang lalu, menerima tidak banyak perhatian hingga publikasi dari dua studi

7

patologikal oleh Silverberg dan De Giorgi juga Kurman dan Scully pada tahun 1970an.

Kemudian, penulis yang lain meneliti penemuan secara bedah patologikal dan hasil

klinis wanita dengan keganasan ini, yang mana terjadi pada 1 hingga 5,5% dari semua

pasien karsinoma endometrium. 4,6, 10

Etiologi

Etiologi dari kanker endometrium jenis ini belum dipahami dengan baik, namun

tampaknya memiliki bentukan unik dari histologi endometrioidnya. Salah satu studi

menunjukkan adanya lesi prekursor putatif pada 90% spesimen uterus dari wanita

dengan kanker clear cell endometrium. Lesi ini khususnya mengisolasi epitel kelenjar

dan permukaan dalam daerah endometrium normal yang menampakkan kejernihan

sitoplasma dan/atau eusinofilia dengan berbagai derajat atipia nuklear. 7

Menggunakan teknologi microarray cDNA, Zorn et al. menilai pola ekspresi gen

dari kanker ini dari endometrium dan ovarium. Yang menarik, jenis histologinya

menunjukkan kemiripan pola ekspresi gen antara tida sisi organ yaitu endometrium,

ovarium, dan ginjal.7

Bila dibandingkan dengan endometrioid, kanker clear cell endometrial lebih

sering terjadi pada wanita yang lebih tua, da pada wanita yang didiagnosis dengan

kanker endometrium yang diikuti dengan radiasi pelvis untuk kondisi yang lain.7

Penemuan Patologikal

Karsinoma clear cell biasanya dideteksi pada wanita post menopause, dengan rerata usia

62 hingga 67 tahun, lebih tua daripada mereka dengan karsinoma endometrioid.

Karsinoma endometrium clear cell biasanya memiliki gejala perdarahan post

menopause. Yang lebih jarang, adalah ditemukan pada saat pasien melakukan pap

smear. Walaupun pap smear bukan modalitas skrining yang terpercaya untuk

mendiagnosis karsinoma endometrium clear cell, namun biasanya hasil pap smear

memang cenderung abnormal pada penyakit ini.4,7

8

Gambar 2: Spektrum morfologis pola glanduler. A. glandula ireguler konfluen dan

kecil; B. glandula bulat besar dan non-konfluen, dibatasi oleh sel kuboid; C. glandula

konfluen dibatasi oleh sel pipih atau hobnail; D. glandula bulat besar dan non konfluen

yang dibatasi oleh sel kuboid dengan sitoplasma eusinofilik; E. tubulus yang tertutup; F.

glandula dengan papilasi intraglanduler awal (tanda bintang); glandula kompresi pada

lumen yang mencolok; H. penemuan yang jarang dari glandula dengan stratifikasi

nuklear.10

9

Gambar 3: Spektrum morfologis pola papiler (papil bulat kecil). A. Papila bulat

kecil muncul dari stem fibrous besar; B. papil bulat kecil muncul dari stem fibrous tipis;

C. papil bulat kecil protusi ke dalam unit kistik; D. pola papiler bulat kecil mengatur

fokus invasi miometrium; E. papl bulat kecil dengan inti stromal fibroblastik non

spesifik yang dibatasi dengan sel hobnail; F. papl bulat kecil dengan stroma hilain

dibatasi oleh sel hobnail; G. papil bulat kecil dengan inti inflamasi dan dibatasi dengan

sel eusinofilik rentah; H. cincin tumor terbuka (tanda bintang) dan papil bulat kecil

dibatasi oleh clear cell.10

Karsinoma clear cell yang nyata sering membentuk massa berdaging dan lembut

yang melibatkan sebagian besar permukaan endometrium namun tidak spesifik. Secara

mikroskopik, neoplasma ini dapat menampakkan pola mikroskopik yang berbeda, yaitu

solid, papiler, tubuler dan kistik. Temuan ini dapat ditemukan sendiri atau dalam

10

kombinasti. Pola papiler merupakan pola yang paling sering ditemukan. Pola yang solid

terdiri dari lembaran clear cell yang bercampur dengan sel eusinofilik, sedangkan pola

papiler, tubuler dan kistik utamanya dibentuk oleh sel hobnail yang menyelingi sel clear

dan eusinofilik. Sitoplasma yang bersih dihasilkan dari adanya glikogen, dan sel hobnail

adalah sel dengan nukleus yang telanjang yang menghentikan glikogen tersebut dan

kehilangan sebagian besar dari sitoplasma mereka. Atipia nuklear biasanya ditandai dan

aktivitas mitosisnya tinggi.4,7,10

Gambar 4: Pola papiler yang lain. A. pola morfologi; B. papil bulat elongasi dengan

inti fibrous dan dibatasi dengan epitel kuboid rendah; C. pola papiler kompleks arborize

dengan inti stromal minimal dan dibatasi oleh sel hobnail; D. papil dengan inti stromal

inflamasi dan dibatasi oleh clear cell; E. fokus yang jarang dari stratifikasi sel (tanda

11

bintang) pada papil; F. unit papiler dengan ukuran yang bermacam-macam dengan inti

stromal fibrous dibatasi oleh sel hobnail.10

Gambar 5: Spektrum pola solid. A. pola solid dengan sel eusinofilik predominan

dengan membran sel diferensiasi baik dan tidak lebih dari 2 kali variasi pada jenis dan

ukuran nuklear; B. pola solid clear cell dengan membran sel diferensiasi baik dan

nukleus grade 3 yang tersebar; perhatikan septa fibrous tipis; C. pola solid sel campuran

clear cell dan eusinofilik dengan membran sel diferensiasi baik dan nukleus grade 3

yang jarang; D. pola solid clear cell dengan beberapa nukleus grade 3; septa fibrous

tipis terlihat; E. pola solid sel dengan membran sel diferensiasi buruk dan nukleus grade

3 tersebar; F. pola solid sel dengan membran sel diferensiasi buruk dan tidak lebih dari

2 kali variasi ukuran dan bentuk nukleus.10

12

Gambar 6: Spektrum morfologis pola kistik. A. semua kasus dengan pola kistik

(tanda bintang ganda) juga memiliki pola arsitektur yang lain; pola-pola tersebut

biasanya bercampur dengan pola kistik pada sebagian besar kasus; B. kista bulat non

konfluen dibatasi oleh sel hobnail; C. kista bulat konfluen parsial dibatasi oleh sel pipih,

hobnail dan eusinofilik dan dengan isi luminal ampofilik; D. kista bulatnon konfluen

dengan isi luminal eusinofilik, dan dibatasi oleh sel pipih; E. kista konfluen dengan

epitel kuboid rendah dan dengan fokus papilasi filiformis intrakistik (tanda bintang

ganda); F. kista kontur ireguler.10

Pola papiler dapat berbentuk filiformid dan regular atau ireguler dalam bentuk

dan ukuran dengan inti yang terhialinisasi atau berbentuk edematous dengan sebuah

pola jenis terbuka atau jenis cincin. Unsur-unsur selnya dapat satu atau lebih dari 5

jenis, yaitu: (1) poligonal dengan sitoplasma kaya glikogen yang bersih, dan nukleus

13

yang eksentrik; (2) bentukan hobnail seperti yang telah dijelaskan sebelumnya; (3)

poligonal dengan sitoplasma oksifilik; (4) rata; dan (5) kuboid. Tampilan nukleus

biasanya grade 2 atau 3. Temuan umum yang lain misalya musin intraluminal, adanya

vakuola intrasitoplasmik secara fokal yang mengandung droplet musin hialin eusinofilik

dan hialinisasi stromal dan deposisi bahan membran dasar.7,10

Berkebalikan dengan karsinoma endometrioid dan UPSC (karsinoma serosa

papiler uterus), informasi tentang potensi lesi prekursor dan penemuan biologis

karsinoma clear cell endometrium yang saat ini diketahui masih terbatas. Fadare et al.

mencatat adanya spektrum dari perubahan glanduler atipikal non spesifik (epitel

kelenjar atau permukaan yang diisolasi dengan kejernihan sitoplasma dan/atau

eusinofilik dan berbagai derajat atipia nuklear) pada endometrium berbatasan dengan

karsinoma clear cell, dan menciptakan hipotesis bahwa lesi tersebut dapat menunjukkan

lesi prekursor yang dikenali secara morfologis lebih awal dari keganasan ini. 4

Histologi clear cell harus meliputi 50% dari tumor sebelum ditegakkan sebagai

karsinoma clear cell oleh Komite Patologi GOG.7

Gambar 7: Gambaran representatif karsinoma endometrium clear cell (pewarnaan

hemaktosilin-eosin, pembesaran asli: 200 kali) 8

14

Pengobatan 7

Pengobatan kanker endometrial clear cell menggabungkan modalitas pembedahan,

kemoterapi, dan/atau radioterapi, sering dalam kombinasi multimodalitas. Namun,

karena jarangnya kanker jenis ini, hingga sekarang belum dilakukan percobaan

prospektif yang menilai pengobatan ini pada studi populasi wanita dengan kanker

endometrium clear cell. Data yang tersedia dari studi prospektif diturunkan dari analisis

sub seksi studi besar yang mana di dalamnya mayoritas subjek studi memiliki histologi

kanker endometrium yang umum, yaitu endometrioid dan serosa papiler. 7

Pembedahan

Kanker endometriumclear cell cenderung muncul dengan penyebaran ekstrauterin

dibandingkan dengan histologi endometrioid low grade. Penyakit ekstra uterin dapat

muncul tanpa diketahui disebabkan karena kegagalan untuk melakukan staging bedah

komplit yang mengarah pada pengobatan tambahan yang inadekuat yang menghasilkan

hilangnya kesempatan untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Alternatifnya,

tanpa mengetahui stadium bedah, keputusan pengobatan tambahan harus dibuat

berdasarkan patologi uteri saja. Karena telah diketahui bahwa wanita dengan kanker

endometrium clear cell memiliki resiko tinggi terkena penyakit ekstra uterin,

manajemen dengan terapi tambahan yang agresif direkomendasikan. Pada kasus yang

mana penyakit benar-benar terbatas pada uterus, beberapa pengobatan dapat menjadi

terlalu berlebihan, yang menghasilkan biaya dan potensi morbiditas yang tidak perlu.

Selanjutnya, bukti dari literatur yang tersedia, yang mana sebagian besar berasal dari

studi pada wanita dengan kanker endometrium endometrioid yang memiliki agresivitas

lebih rendah namun lebih umum mendukung konsep staging pembedahan lebih awal.

Terdapat banyak keuntungan dengan melakukan staging pembedahan.

Staging klinis pada wanita dengan kanker endometrium dapat menciptakan

kesalahan yang besar berkaitan dengan sejauh mana sebenarnya penyakit tersebut

menyebar. Diantara populasi yang luas pada wanita dengan penyakit stadium I secara

klinis termasuk semua histologi, sebanyak 25% memiliki penyebaran penyakit keluar

uterus pada waktu dilakukannya staging pembedahan dan pada penyakit stadium II

secara klinis, beberapa penulis melaporkan lebih dari 50% batas kesalahan pada

estimasi penyebaran penyakit. Hal ini menunjukkan masalah besar karena kebutuhan

terapi tambahan ditentukan berdasarkan perluasan penyakit. Beberapa faktor prognostik

15

yang dilaporkan untuk kanker endometrium berdasarkan grade tumor adalah satu-

satunya yang terpercaya untuk menentukan stadium tumor.

Berdasarkan bukti yang ada dan jumlahnya terbatas, staging pembedahan

komprehensif secara medis cocok pada wanita dengan diagnose kanker endometrium

clear cell harus meliputi:

penilaian kavitas peritoneum dengan pembersihan, smear dan biopsi daerah yang

mencurigakan dari peritoneum,

histerektomi total,

salfingo-ooforektomi bilateral,

limfadenektomi pelvis dan para aorta,

omentektomi

Dengan adanya penyakit ekstra uterin yang jelas terlihat, usaha maksimal harus

diupayakan untuk mengambil semua lesi yang terlihat (usaha sitoreduksi maksimum).

Dengan demikian, staging pembedahan komprehensif dan sitoreduksi optimal dari

penyakit metastasis menguntungkan wanita dengan kanker endometrium clear cell dan

harus dipertimbangkan sebagai langkah awal pada program pengobatan.

Kemoterapi 4,7

Beberapa studi retrospektif yang menilai peran kemoterapi pada pasien kanker

endometrium resiko tinggi (histologi serosa papiler dan clear cell) salah satunya

menunjukkan penggunaan kemoterapi berdasarkan staging pembedahan. Pada pasien

dengan kanker endometrium stadium I hingga IV diberikan cisplatinum sebanyak 50

mg/m2, doksorubisin sebanyak 50 mg/m2 dan siklofosfamid 500 mg/m2 yang diberikan

secara intravena setiap 4 minggu untuk enam siklus.

Nilai dari penggunaan kemoterapi tambahan pada pasien dengan kanker

endometrium clear cell yang telah dilakukan staging pembedahan yang terbatas pada

uterus (stadium I dan II) belum diteliti dengan sempurna.

Prognosis 7

16

Efek dari histologi relatif clear cell ke histologi kanker endometrium resiko tinggi yang

lain masih kontroversial. Dua studi terbaru menemukan bahwa tidak ada perbedaan

pada tingkat kelangsungan hidup pasien dengan kanker endometrium clear cell stadium

I dan II dibandingkan dengan kanker endometrium endometrioid stadium FIGO grade 3.

Tingkat kelangsungan hidup pada wanita dengan histologi clear cell lebih buruk

dibandingkan dengan histologi endometrioid FIGO grade 1 dan 2. Studi yang lain

menyatakan prognosis yang buruk dari histologi clear cell ketika dibandingkan dengan

kanker endometrium endometrioid FIGO grade 3. Pada studi yang lain, histologi clear

cell cenderung menampakkan grade nuklear yang tinggi, invasi miometrium yang

dalam, invasi celah limfovaskuler dan penyakit ekstra uteriin dibandingkan dengan

kanker endometrium endometrioid. Histologi clear cell merupakan prediktor

independen untuk prognosis yang buruk.

KARSINOMA SEROSA PAPILER

Etiologi

Karsinoma serosa papiler terjadi pada 3% dari semua karsinoma endometrium di

Jepang. Di negara barat, penyakit ini terjadi pada 10% dari semua kanker uterin, dan

bertanggung jawab akan 40% kematian yang terjadi karena kanker endometrium.

Dahulu, pengobatannya dilakukan berdasarkan grading dan staging, namun seiring

berkembangnya pengetahuan tentang penelitian ini, algoritma pengobatan spesifik

secara histologis juga dibutuhkan bila akan meningkatnya prognosis karsinoma

endometrium serosa papiler. 11

Penemuan Patologikal

Karsinoma serosa merupakan tipe karsinoma endometrium non endometrioid yang

paling agresif. Karsinoma endometrium jenis ini merupakan contoh tipe histologi

dimana perbedaan tergantung lokasi dapat terjadi, seperti yang diketahui perbedaan

pada spectrum morfologisnya, juga pada profil imunofenotipik dan laju atau pola

koeksistensi dengan jenis histologi yang lain. Diagnosis histologisnya didasarkan pada

adanya papil, yang dibungkus dengan sel tumor pleimorfik dengan mitosis dan nekrosis

17

yang sering. Invasi miometrium sering ditemukan pada sebagian besar kasus, dan invasi

vaskuler umum terjadi. Hampir semua karsinoma serosa menunjukkan pewarnaan

histokimia yang kuat dan difus untuk antigen TP53, menunjukkan akumulasi

intranuklear dari mutan TP53; protein mutan meningkatkan stabilitas, sedangkan jenis

liar bersifat tidak stabil dan tidak dapat dideteksi. Lesi prekursor yang mungkin pada

karsinoma serosa invasif adalah karsinoma intraepitelial endometrium (EIC). 6, 10

Tidak seperti adenokarsinoma endometrioid yang muncul langsung dari

hyperplasia endometrium, lesi prekursor untuk karsinoma serosa papiler, displasia

glanduler endometrium dan karsinoma intraepitelial endometrium (EIC), berasal dari

endometrium atropik. Karsinoma endometrium serosa papiler mirip dengan karsinoma

serosa pada ovarium dan tuba falopi karena tampilan pertumbuhan papil dan selulernya

mirip (Gambar 8). Kontrasnya, karsinoma endometrioid merupakan bentukan paling

umum dari karsinoma endometrium, meliputi 75% hingga 80% kasus.11

Baru-baru ini, Zheng et al. melaporkan model yang disarankan sebagai

karsinogenesis kanker endometrium serosa papiler. Berdasarkan dari model tersebut,

karsinoma serosa endometrium tumbuh predominan pada sisa endometrium,

bermanifestasi awalnya sebagai imunoreaktif p53, morfologi sel endometrium normal,

berkembang menjadi displasia glanduler endometrium, kemudian menjadi karsinoma

intraepitelial endometrium serosa (EIC), dan akhirnya berkembang sempurna menjadi

karsinoma serosa. Karsinoma endometrium serosa papiler secara histologi menyerupai

adenokarsinoma serosa ovarium. Hal ini mengandung stroma fibrous dan menunjukkan

pola proliferasi papiler. Sel tumor adalah pleomorfik, memiliki atipia nuklear (Gambar

9), rasio N/C yang tinggi, nukleolus yang khusu, dan pembelahan nuklear yang berkali-

kali. Enam puluh persen dari karsinoma endometrium serosa mengandung badan

psamoma. Tampilan patognomonik seluler yang lain termasuk nukleus balon atau mirip

hobnail dan hialinisasi stromal.11

18

Gambar 8: Karsinoma endometrium serosa ditandai dengan atipia sitologis pada

sel yang tidak berbagi batas apikal umum. Gambaran papiler umum ditemukan.11

Gambar 9: Karsinoma Serosa (Papiler) Endometrium. Perhatikan atipia nuklear

high grade. 6

Pengobatan

19

Pembedahan

Dahulu, pendekatan histologis pada kanker endometrium belum spesifik secara

histologis. Invasi miometrium yang dalam merupakan prediktor terkuat penyebaran

penyakit secara ekstra uterin pada pasien adenokarsinoma endometrioid dan merupakan

faktor yang digunakan untuk triage pasien untuk limfadenektomi. Invasi, meskipun

demikian, tidak memprediksi penyebaran intra abdominal atau nodal. Oleh karena itu,

beberapa memilih staging ekstensif termasuk limfadenektomi pelvis dan para-aortik dan

omentektomi walaupun pada karsinoma endometrium serosa dengan invasi miometrium

tidak ada atau minimal. Seperti pada kanker ovarium, sitoreduksi optimal menunjukkan

peningkatan hasil pada karsinoma endometrium serosa stadium III dan IV.11

Kemoterapi

Keuntungan kemoterapi tambahan pada karsinoma endometrium serosa stadium Ia yang

direseksi komplit masih kontroversial; namun, laju rekurensi pada pasien ini sebesar

14% tanpa pemberian pengobatan tambahan. Pada pasien stadium I dan II dengan

penyakit sisa, laju rekurensinya sebesar 43%. Kemoterapi menunjukkan keuntungan

yang nyata pada pasien dengan penyakit stadium lanjut. Regimen-regimen dan laju

responnya dapat dilihat pada Tabel 3.

Regimen Laju respons

Adriamicin + Cisplatin (AP) 42%

Adriamicin + Paclitaxel (AT) 37%

Ciclofosfamid + Adriamicin + Cisplatin (CAP) 18-27%

Paclitaxel +Adriamicin + Cisplatin (TAP) 50%

Paclitaxel + agen platinum 50-60%

Tabel 4: Kemoterapi dan laju responsnya pada kanker endometrium serosa 11

Kombinasi Terapi Kemoterapi dan Radiasi

20

Di Amerika Serikat dan Eropa, radioterapi pelvis tambahan sering digunakan untuk

pasien kanker endometrium dengan metastasis kelenjar getah bening. Radioterapi

tambahan yang digunakan pada pasien stadium awal (stadium I dan II) kanker

endometrium menunjukkan penurunan laju rekurensi pelvis, keuntungan kelangsungan

hidup yang meningkat. 11

21

DAFTAR PUSTAKA

1. Colombo N., Preti E., Landoni F., Carinelli S., Colombo A., Marini C., Sessa C.

Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and

follow-up. Annals of Oncology, 2011(22): 135-39

2. Plataniotis G., Castiglione M. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines

for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2010 (21): 41-45

3. Renaud M.C., Le T. Epidemiology and Investigations for Suspected Endometrial

Cancer. Joint SOGC-GOC-SCC Clinical Practice Guideline, 2013 (291): 1-9

4. Gadducci A., Cosio S., Spirito N., Cionini L. Clear Cell Carcinoma of The

Endometrium: A Biological and Clinical Enigma. Anti Cancer Research, 2010 (30):

1327-34

5. Setiawan V.W., et al. Type I and II Endometrial Cancers: Have They Different Risk

Factors? Journal of Clinical Oncology, 2013 (31): 2607-20

6. Amant F., Moerman P., Neven P., Timmerman D., Van Limbergen E., Vergote I.

Endometrial Cancer. The Lancet, 2005 (366): 491-505

7. Olawaiye A.B., Boruta D. Management of women with clear cell endometrial cancer: A

Society of Gynecologic Oncology (SGO) review. Gynecol Oncol, 2008: 1-7

8. Fadare O., Renshaw I. L., Liang S.X. Does the Loss of ARID1A (BAF-250a)

Expression in Endometrial Clear Cell Carcinomas Have Any Clinicopathologic

Significance? A Pilot Assessment. Journal of Cancer, 2012 (3) :129-136

9. Edey K., Murdoch J. Review FIGO staging in vulval and endometrial cancer. The

Obstetrician & Gynaecologist, 2010 (12): 245-249

10. Fadare O., Zheng W., Crispens M.A., Ill H.W.J., Khabele D., Gwin K., Liang S.X.,

Mohammed K., Desouki M.M., Parkash V., Hecht J.L. Morphologic and other

clinicopathologic features of endometrial clear cell carcinoma: a comprehensive

analysis of 50 rigorously classified cases. Am J Cancer Res, 2012 (3):70-95

11. Nakayama K., Nakayama N., Ishikawa M., Miyazaki K. Endometrial Serous

Carcinoma: Its Molecular Characteristics and Histology-Specific Treatment Strategies.

Cancers, 2012 (4): 799-807

22

12. Foerster R., Kluck R., Rief H., Rieken S., Debus J., Lindel K. Survival of women with

clear cell and papillary serous endometrial cancer after adjuvant radiotherapy.

Radiation Oncology, 2014 (9): 1-6

13. Bouche G., Jezdic S. Endometrial Cancer: A Guide for Patients. ESMO, 2012: 1-28

14. Endometrial cancer. American College of Obstetricians and Gynecologists,

2015(125):1006–26.

23