Kas yra „liekamoji rizika“ ir kaip ją sumažinti?

Prof. Rimvydas ŠlapikasKMU kardiologijos klinika

Gydant statinais išlieka liekamoji didžiųjų makrovaskulinių įvykių

rizikaDideliai daliai pacientų, kuriems išsivystė

kardiovaskulinis įvykis ir pasiekusių tikslinę arba artimą tikslinei MTL-C koncentraciją (gydomų arba negydomų statinais) arba nepasiekusių tikslų, tačiau gydomų statinais, išlieka maža DTL-C ir/arba didelė TG koncentracija

Pacientams, pirminės prevencijos tikslais gydomiems statinais ir MTL-C sumažėjus iki artimų tikslinėms koncentracijų, maža DTL-C ir didelė TG koncentracija yra susijusi su ženklia pirmojo kardiovaskulinio įvykio rizika

Liekamosios rizikos apibrėžimas

Makroavaskulinių įvykių ir mikrovaskulinių komplikacijų rizika, kuri išlieka daugeliui pacientų, pilnai koregavus MTL-C ir gliukozės koncentraciją kraujyje bei arterinį kraujospūdį

Trigliceridų koncenracijos įtaka IŠL rizikai: Framingham Heart Studija

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0,57 1,14 1,71 2,28 2,85 3,42 4,0 4,56

vyraimoterys

TG (mmol/L)

Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4:5A-10A.

RR

Padidėjusi trigliceridų koncentracija didina kardiovaskulinę riziką, nepriklausomai nuo

MTL-C koncentracijos. PROCAM tyrimo rezultatai

< 130< 3.4

130-1593.4-4.1

160-1894.2-4.8

> 190> 4.9

MTL-cholesterolis (mg/dl, mmol/L)

300

250

200

150

100

50

0

ŠK

L atv

eja

i/1

,00

0 p

er

8 m

etu

s TG < 2.3 mmol/L

TG ≥ 2.3 mmol/L

Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998

Trigliceridai - svarbus liekamosios makrovaskulinės rizikos faktorius

1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

PROVE IT-TIMI 22 studija: nežiūrint didelėmis statinų dozėmis sumažinto MTL-C <1.8 mmol/L pacientų, kurių > TG > 2.3 mmol/L mirties, MI ar ŪIS rizika 56% didesnė nei pacientų, kurių TG<2,3 mmol/l1

DTL-C – svarbus liekamosios makrovaskulinės rizikos

faktoriusTNT studija: pacientų, kurių MTL-C, gydant statinais sumažėja

<1.8 mmol/L didžiausio DTL-C koncentraciją turinčių pacientų, lyginant su turinčiais mažiausią, ŠKL rizika 39% didesnė

1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med 2007;357:1301-10.

Gydant statinais išlieka liekamoji didžiųjų makrovaskulinių įvykių

rizikaMTL-C sumažinimas statinais 1 mmol/L sumažina

didžiųjų koronarinių įvykių 23%, tačiau išlieka 77% liekamoji kardiovaskulinė rizika

Nežiūrint didelėmis statinų dozėmis pasiekto mažo MTL-C (<1.8 mmol/L) pacientų kurių TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L) mirties, MI ar ŪIS rizika 56% didesnė nei esant TG<200 mmol/l (PROVE-IT)

Pacientams, kuriems MTL-C sumažintas <1.8 mmol/L, didžiausias DTL-C ir mažiausias DTL-C koncentracijas turinčių pacientų rizika skiriasi 39% (TNT)

Aterogeninė dislipidemija ir mikrovaskulinė rizika. UKPDS tyrimo

rezultatai

TG koncentracijos padidėjimas ir DTL-C sumažėjimas tiesiogiai susijęs su retinopatijos sunkumu

TG koncentracijos padidėjimas lęmia mikroalbuminurijos ir makroalbuminurijos vystymąsį pacientams, sergantiems CD

Didelė DTL-C koncentracija mažina nefropatoijos vystymosi tikimybę

Labai mažo tankio lipoproteinasLabai mažo tankio lipoproteinas

Laisvas cholesterolisLaisvas cholesterolis

FosfolipidaiFosfolipidaiTrigliceridaiTrigliceridai

Cholesteril esteriaiCholesteril esteriaiApolipoproteinai(Apo-B)Apolipoproteinai(Apo-B)

Žarnynas

Skeleto raumenys

Riebalinis audinys

Chilomikronai

Chilomikronų remnantai

Remnantų ReceptoriaiApo E

Kepenys

Maistotrigliceridai (TG)ir cholesterolis

LPLTGTG

LPL

Egzogeninis lipidų metabolizmo kelias

LPL – lipoproteinų lipazė

Endogeninis lipidų metabolizmo kelias

TTLTTL

Kepenų lipazė

Kepenų lipazė

KLLPL

Stambūs LMTL

SmulkūsLMTL

MTL

MTLreceptorius

Modifikacija

CholesterolisTrigliceridai

Riebalinis audinys

Makrofagas

LPL Lipoproteinų lipazė

Grįžtamasis cholesterolio transportas

Periferiniaiaudiniai

Ląsteliųmembrana

Kepenys

LMTL, VTL, MTL

MTL receptorius

LCAT CETPLC

CECE

TG

TGCE

DTL DTL

LC Laisvas cholesterolisTrigliceridaiCholesterolio esteriai

CETP Cholesterilio esterio transporto proteinasLCAT Lecitin cholesterolio acil transferazė

Chilomikronų remnantai ir aterosklerozės vystymąsis

Chilomikronai200 – 1000 mg

TranscitozėChilomicronų

remnantai

Arterijosspindis

45 nm

Lipoproteinųlipazė

Endotelis

Cholesterilio esteris

Athvros JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i

MTL-cholesterolis: toks pats dydis,bet skirtinga kardiovaskulinė rizika

Koreliuoja su:

BC 198 mg/dl MTL-c 130 mg/dl TG 90 mg/dl DTL-c 50 mg/dl Ne-DTL-c 148 mg/dl

Koreliuoja su:

BC 210 mg/dl MTL-c 130 mg/dl TG 250 mg/dl DTL-c 30 mg/dl Ne-DTL-c 180 mg/dl

Mažiau dalelių Daugiau dalelių

Didelės MTL Mažos, tankios MTL

AterogeniniaiAterogeniniai lipoproteinai lipoproteinai

Lipoproteinai, kuriuose gausu TG(Ne didelio tankio lipoproteinai-Ne-DTL-C)

LMTLLMTL LMTLLMTLRRVTLVTL MTLMTL SmulkūsSmulkūs,,

tankūstankūsMTLMTL

Ne-DTLNe-DTL--CC== BC BC —— DTLCDTLC

Tikslinės ne-DTL-C koncentracijos

Ne DTL-C = BC – DTL-C

Tikslinės MTL-C ir NTikslinės MTL-C ir Ne e DTLDTL--C koncentracijos, C koncentracijos, atsižvelgiant į IŠL rizikos grupęatsižvelgiant į IŠL rizikos grupę

MTL-C mažo tankio lipoproteinų cholesterolisNe DTL-C Ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolis

Rizikos kategorija Tikslinė koncentracija

MTL-C NDTL-C

Sergantys IŠL arba esant IŠL atitikmenims

<2,6 mmol/l <3,4 mmol/l

Du ir daugiau rizikos veiksnių <3,4 mmol/l <4,1 mmol/l

0-1 rizikos veiksnys <4,1 mmol/l <5,0 mmol/l

3,43,4

mmol/lmmol/l

2,62,6

2,02,0

1,01,0

<2,0 (1,8)<2,0 (1,8)

1,71,71,01,0

3,43,4

Ne-DTL-CNe-DTL-C

MTL-CMTL-C

TGTGDTL-CDTL-C

Tikslinės lipidų koncentracijos kraujyjeTikslinės lipidų koncentracijos kraujyje,, sergansergantt IŠL IŠL arar esant jos ekvivalentamsesant jos ekvivalentams

Aterogenine dislipidemija, sergant cukriniu diabetu arba metaboliniu sindromu

American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86

Didelė trigliceridų koncentracija

Maža DTL-C koncentracija

MTL-C koncentracja padidėjusi nežymiai

Padidėjusi mažų, tankių MTL-c dalelių koncentracja

Maži,tankūs

MTL

Maži,tankūs

MTL TG TG

DTL-C DTL-C

Nemedikamentinio hipertrigliceridemijos gydymo

principai

• Dieta su sumažintu sočiųjų riebalų ir lengvai pasisavinamų angliavandenių kiekiu

• Alkoholio ribojimas

• Antsvorio mažinimas

• Fizinio aktyvumo didinimas

Skirtingų antilipidinių klasių vaistų poveikis lipoproteinų koncentracijai kraujyje

Antilipidinių vaistų klasėKoncentracijos pokytis proc.

MTL-C DTL-C TG

Statinai ↓18-55 ↑5-15 ↓7-30

Cholesterolio absorbcijos inhibitoriai ↓18 ↑1 ↓7

Nikotino rūgštis ↓5-25 ↑15-35 ↓20-50

Fibratai ↓5-20 ↑10-20 ↓20-50

Omega 3 RR ↓10 ↑9 ↓45

MTL-C – mažo tankio lipoproeinų cholesterolisDTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolisTG - trigliceridai

↑ - padidėja ↓ - sumažėja ↔ - nekinta

FibratFibratųų veikimo veikimo mechanimechanizzmmasas

Fibratas

PPARaktyvavimas

atvirkštinischolesterolio transportas

MTL dalelių dydis

DTL sintezė Uždegimas

Trigliceridai

Fibratų poveikis

• Ženkliai mažina TG kiekį, didina DTL-Ch kiekį• Dėl lipazes stimuliuojančio mechanizmo

mažina postprandinę hipetrigliceridemiją• Fibratai teigiamai veikia glikemiją ir

koaguliacinius faktorius• Šalina ksantomas odoje

bendrascholesterolis

bendrascholesterolis

LMTL-cholesterolis

LMTL-cholesterolis

MTL-cholesterolis

MTL-cholesterolis

MiMikkronizronizuotasuotas fenofibrat fenofibratasas:: poveikis poveikis lipidlipidamamss

Trigliceridai Trigliceridai DTL-cholesterolis

DTL-cholesterolis

Apo-AI Apo-AI Apo-AII Apo-AII

Mikronizuotasfenofibratas

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in

Diabetes

FIELDSRandomizuotas tyrimas sergančiųjų cukriniu

diabetu sergamumui ir mirtingumui dėl širdies

vainikinių ligų įvertinti

FIELDS tyrimo struktūra

4900 Placebo

4852 (99%)

9795 randomizuotų pacientų

4856 (99%)

5 pacientai iškrito4 pacientai iškrito

4895 Fenofibrato 200 mg

Fenofibrato poveikis lipidams Fenofibrato poveikis lipidams studijos pabaigoje studijos pabaigoje

TC LDL-C HDL-C TG

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61

FIELDS pirminiai galiniai taškai

Išeminiai įvykiai (mirtis dėl IŠL + nemirtinas MI)

Years from randomisation

Cum

ulat

ive

risk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

Placebo 4900 4835 4741 4646 4547 2541 837Fenofibrate 4895 4837 4745 4664 4555 2553 850

PlacebasFenofibratas

11 proc.p=0,16

FIELDS pirminiai galiniai taškai

Visi išeminiai įvykiai 13.9

12.5

KV mirtingumas 2.6

2.9

Bendrasis mirtingumas 6.6

7.3

Visi insultai 3.6

3.2

Nehemoraginis insultas 3.2

2.9

ŠVA revaskuliarizacija 7.4

5.9

Visos revaskuliarizacijos 9.6

7.8

geriau fenofibratas geriau placebas

0.035

0.41

0.18

0.36

0.43

0.003

0.001

Placebas Fenofibratas HR (95% CI)

(%) (%)

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

FIELDS: poveikis poreikiui tinklainę gydyti lazeriu

Years from randomisation

Cum

ulat

ive

risk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

Placebo 4900 4775 4664 4573 4472 2518 835

Fenofibrate 4895 4792 4701 4618 4502 2529 841

PlacebasFenofibratas

30 proc.P<0,0003

Fenofibratas sumažino Fenofibratas sumažino mikroalbuminurijos vystymąsį mikroalbuminurijos vystymąsį

Sumažėjo Nekito Progresavo

Placebas(n=4900)

400(8.2%)

3562(72.9%)

539(11.0%)

Fenofibratas(n=4895)

462(9.4%)

3601(73.6%)

466(9.5%)

Albuminurijos progresavimas fenofibrato grupėje sumažėjo 14% (p= 0.002).

“Šio poveikio negalima paaiškinti HbA1C arba kraujospūdžio sumažėjimu fenofibrato grupėje”

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61

Sunkios trigliceridemijos medikamentinis gydymas

1 - gera glikemijos kontrolė!!!

2 - pradėti nuo fibrato arba statino ir fibrato derinio, nes gresia pankreatitas!!!

3 - nesant pakankamo efekto, skirti omega 3 RR

4 – plazmaferezė?

Dislpidemijų gydymo principaiNCEP ATP III, 2001 (AHA/ACC)

• Pirminis gydymo tikslas yra MTL-C sumažinimas

• Jeigu sumažinus MTL-C koncentraciją iki tikslinės, TG yra >2,3 mmol/l , antrinis tikslas yra nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolio (Ne DTL-C) koncentracijos sumažinimas

• Jei sumažinus MTL-C koncentraciją iki tikslinės, TG koncentracija yra 2,3-5,6 mmol/l:- Didinti statino dozę arba

- Papildomai skirti niaciną, fibratą arba omega-3 riebiąsias rūgštis

• Jei TG koncentracija yra > 5,6 mmol/l, pirminis gydymo tikslas yra išvengti pankreatito:- Skirti labai mažo kaloringumo dietą

- Gydyti nikotino rūgšties preparatais arba fibratais

- Suintensyvinti antsvorio mažinimą ir fizinio aktyvumo didinimą

Dislpidemijų gydymo principai

Fenofibratas 2008 m. NICE CD gydymo Fenofibratas 2008 m. NICE CD gydymo rekomendacijoserekomendacijose

Fibratų kompensavimo tvarka (Fibratų kompensavimo tvarka (80%)80%)

• Miokardo infarktasMiokardo infarktas (iki 6 mėn. po infarkto) (iki 6 mėn. po infarkto) I21-I22I21-I22*

• Būklė po širdies kateterinio Būklė po širdies kateterinio ar chirurginio ar chirurginio gydymogydymo (6 mėn.) ir po inkstų persodinimo (6 mėn.) ir po inkstų persodinimo Z95.1, Z95.5Z95.1, Z95.5, Z94.0 , Z94.0 *

• Nestabili krūtinės angina (iki 6 mėn. po ūminio Nestabili krūtinės angina (iki 6 mėn. po ūminio epizodo) Iepizodo) I20.0 20.0 *

*išrašo specialistai kardiologai, galintys atlikti lipidogramas, kai cholesterolis >5 mmol/l, MTL cholesterolis > 3mmol/l, ar TG >2 mmol/l

Fibratų kompensavimo tvarka Fibratų kompensavimo tvarka nedraudžia skirti juos kartu statinaisnedraudžia skirti juos kartu statinais

Medikamentų dozavimas

• Statinas (nedidelėmis dozėmis 10-20 mg vakare) ir fibratas (pvz., Lipanthyl 200M 1 kapsulė ryte)

• Omega-3 RR 4-6 gramai

Trigliceridų koncentracija kraujyje

TG koncentracija

mmol/l mg/dL Vertinimas

<1,7 <150 Normali

1,7-2,3 150-199 Ribinė

2,4-5,6 200-499 Didelė

>5,6 >500 Labai didelė

Fibratai ESC/EASD Fibratai ESC/EASD rekomedacijoserekomedacijose

Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and

cardiovascular diseasescardiovascular diseases

In diabetic patients with hypetriglyceridemia >2mmol/l (177mg/dL) remaining after having reached the LDL-cholesterol target with statins, statin therapy should be increased to reduce the secondary target of non-HDL cholesterol. In some cases, combination therapy with addition of fibrates, ezetimibe, or nicotinic acid maybe concidered (IIbIIb recommendation class, level of evidence BB)

Eur Heart J 2007; vol.28: p.88-136Eur Heart J 2007; vol.28: p.88-136

ESC 2007 m. širdies ir ESC 2007 m. širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos kraujagyslių ligų profilaktikos gairėsgairės

“...fibrates were concidered useful only for treatment of dyslipidemic patients with low HDL, high triglycerides, and other characteristics of the insulin resistance syndrome and type 2 diabetes.

In the FIELD, a large randomized controlled trial with high-risk diabetic patients, fenofibrate only reduced nonfatal infarctions and revascularisation...”

European guidelines on CV disease prevention in clinical practice. IV JNT of ESC. Eur J Cardiovasc Prev Rehab. 2007; 14(supp.2): E1-E40