KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG LÊN QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP VÁCH

Nguyễn Hoàng AnhBộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội

Cấu tạo màng t ế bào vi khu ẩn

Gram (+) Gram (-)

- Đặc hiệu cho vi khuẩn

- Đảm bảo hình dạng và tính toàn vẹn

- Ngăn cho VK không bị ly giải bởi áp lực thẩm thấu

Nguồn: Katzung. Basic and clinical pharmacology. 11 th edition

Đích tác ñộng c ủa kháng sinh lên quá trình t ổnghợp vách t ế bào vi khu ẩn

DƯỢC LÝ CÁC β-LACTAM

Kháng sinh β-lactam

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Đích tác d ụng: t ổng h ợp peptidoglycan

Peptidoglycan

- Glycan: NAG (N-acetyl glucosamin), NAM (N- acetyl muramic)

- Acid amin

Tác ñộng c ủa penicillin lên màng vi khu ẩn Gram (+)

NAG = N-acetyl muramic, NAM = N-acetyl glucosamin, PEP = cross-linking peptide: peptid n ối ngang

β-lactam ức ch ế transpeptidase, enzym cần thi ết tổng h ợp peptidoglycan

Các β-lactam tấn công transpeptidase (Penicillin binding protein – PBP )

Cấu hình không gian tương tự giữa penicillin và D-Ala-D-Ala (cơ chất củacác transpeptidase)

Nguồn: Talaro KP. Foudation of Microbiology. 4 th edition

β-lactam gây ly gi ải vi khu ẩn (autolysis) ⇒⇒⇒⇒ diệt khu ẩn

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1. Ngăn cản kháng sinh tớivị trí tác ñộng là PBP

2. Thay ñổi cấu dạng của PBP

3. Tạo β-lactamase

4. Bơm tốngthuốc (Gram -)

β-lactam ase

Phản ứng chậm01 β-lactam/h

Phản ứng nhanh1000 β-lactam/h

±PenicillinPenicillin M

SerD

-CephalosporinSerC

-Tất cả (ngoại trừmonobactam)

ZnB

+ (5),

± (2)

Penicillin, CephalosporinCarbapenem

SerA (7 loại trong ñó bao gồm cảESBL, carbapenemase)

Chất ức ch ếCơ chấtTrungtâm HĐ

Nhóm

Phân lo ại β-lactam ase

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett. Principles and practi ce of infectious diseases. 6 th edition

Kháng thu ốc do thay ñổi receptor PBPMRSA và ph ế cầu kháng penicillin

Dịch t ễ học MRSA

Nguồn CDC 2008

CÁC PENICILLIN

Phân lo ại các Penicillin

Penicillin t ự nhiên - Penicillin G

- Penicillin V

Phổ tác d ụng

+ VK kỵ khí trừ Bacteroides fragilis

Penicillin ho ạt ph ổ hẹp (penicillin kháng penicillinase)

- Methicillin

- Oxacillin

- Cloxacillin

- Dicloxacillin

Phổ tác d ụng

Cấu hình không gian cồng kềnh trong phân tử methicillin vàoxacillin ngăn cản tác dụng của penicillinase

- Tác dụng trên Staphylococcus aureusvà Staphylococcus epidermidis tiếtpenicillinase, methi (S)

- Không có hoạt tính trênEnterococcus, Listeria monocytogenes

Penicillin ho ạt ph ổ rộng (Aminopenicillin – Peni nhóm A)

- Ampicillin

- Amoxicillin

- Baccampicillin

Phổ tác d ụng

+ Helicobacter pylori

Ampicillin R = -H

Amoxicillin R = -OH

Penicillin

Porin

Mở rộng ph ổ tác d ụng sang vi khu ẩn Gram (-)

Phối hợp Penicillin A v ới ch ất ức ch ế β-lactam ase

Acid clavulanic

Sulbactam

Tazobactam

- Hoạt tính kháng khuẩn rất yếu

- Ức chế enzym không hồi phục (kiểusuicide)

- Ức chế nhiều β-lactamase: loại A (plasmid) do Staphylococci, Heamophyllusinfluenza, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, Escheria coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxellacatarrhalis sản xuất

- Ít tác dụng trên loại chromosom loại I do trực khuẩn Gram (-) (Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter) sản xuất

Acid clavulanic + Amoxicillin = Augmentin

Sulbactam + ampicillin = Unasyn

Acid clavulanic + ticarcillin = Timentin

Tazobactam + piperacillin = Zosyn

Hoạt tính kháng khu ẩn (MIC) của Amoxicillin và Augmenttin

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett, Principles and practice of Infectious Diseases.

6th edition

Penicillin kháng Pseudomonas

Carboxypenicillin

- Carbenicillin

- Ticarcillin

Ureidopenicillin

- Mezclocillin

- Piperacillin

Phổ tác d ụng

Mở rộng ph ổ tác d ụngCarbenicillin - c ấu trúc dianion

+ Bacteroides fragilis

Nhạy cảm với β-lactamase

Dược ñộng h ọc

Đường dùng

- IM, IV, truyền TM liên tục

- Uống

Penicillin G b ị thủy phân, b ất ho ạt dưới tác d ụng c ủa acid d ịch v ị

không còn hoạt tínhPenicillin G

Thay ñổi cấu trúc c ủa penicillin G ñể tạo ra các d ẫn ch ất bền vững v ớiacid d ịch v ị có th ể dùng ñường u ống

Nhóm hútñiện tử

Thay ñổi cấu trúc mạch nhánh

++40,850-Piperacillin

++41,350-Ticarcillin

++151.150-30Carbenicillin

+8117-75Amoxcillin

++8117+40Ampicillin

+++1,50,587+±Nafcillin

++1,50,597+50Dicloxacillin

++10,5 94+50Cloxacillin

10,593+30Oxacillin

4160-60Penicillin V

+100,555+20Penicillin G

Suy ganSuy thậnBình thường

t1/2Liên kếtprotein (%)

Ảnh hưởngthức ăn

F (%)

Kháng sinh

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennette. Principles and practice of infectious diseases. 6 th edition.

Một số thông s ố dược ñộng h ọc của các kháng sinh β-lactam

Phân b ố

- Rộng rãi: dịch khớp, dịch màng phổi, dịchmàng tim, mật, nước tiểu

- Ít vào: tuyến tiền liệt, dịch mắt, mô não

Ảnh hưởng của tình trạng viêm ñếnkhả năng thấm của penicillin vào dịch não tủy

Thải tr ừ

- Chủ yếu qua nước tiểu dạng nguyên vẹn ⇒ hiệu chỉnh liều trong suy thận

- Ngoại lệ: nafcillin

Giảm thải trừ penicillin ⇒ giảm số lần dùng thuốc

Phối hợp với probenecid D ạng bào ch ế làm ch ậm hấp thu penicillin

Tác dụng ph ụ

- Dị ứng: mày ñay → phản vệ

- Bản chất hapten ⇒ kích thích sinh kháng thể

- Dị ứng chéo

- Rối loạn tiêu hóa

- Ampicillin gây viêm ruột kết mạc giả

- Viêm thận kẽ: methicillin

Tác dụng ph ụ

- Độc với thần kinh trung ương: co giật (liều cao/tiêmvào ống sống)

- Rối loạn máu: carbenicillin, ticarcillin, penicillin G làm kéo dài thời gian chảy máu

- Độc tính do cation: dùng peni liều cao ở bệnh nhânsuy thận

Penicillin G (muối K) chứa 1,7 mEq K+/1 triệu UI

Chỉ ñịnhPenicillin t ự nhiên

1. Nhiễm trùng do liên cầu

Viêm phổi, viêm màng não do Streptococcus pneumoniae

Viêm họng do Streptococcus pyogenes: penicillin V

Viêm phổi, viêm khớp, viêm màng não, viêm nội tâm mạc do Streptococcus pyogenes

Viêm nội tâm mạc do Streptococcus viridans

2. Nhiễm trùng do Enterococcus: viêm nội tâm mạc

3. Nhiễm trùng do vi khuẩn kỵ khí: viêm phổi, áp xe quanh răng, áp xe não

4. Nhiễm trùng do não mô cầu: viêm màng não

5. Giang mai: Penicillin chậm

6. Hoại thư sinh hơi do Clostridium

7. Bệnh bạch hầu do Dipthria

8. Bệnh than do Bacillus anthracis

9. Dự phòng thấp tim do liên cầu, dự phòng phẫu thuật ở bệnh nhân có bệnhvan tim: Penicillin chậm

Chỉ ñịnhPenicillin M

1. Nhiễm trùng do tụ cầu tiết β-lactamase còn nhạy cảm với methicillin(MSSA): Viêm nội tâm mạc, viêm xương khớp, nhiễm trùng da/mô mềm

Penicillin A

1. Nhiễm trùng hô hấp trên do Streptococcus pyogenes/pneumoniae vàHeamophyllus influenzae: viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản -amox

2. Nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng do Enterobacteriaceae, E. coli: ampi

3. Viêm màng não do S. pneumoniae, N. menigiditis, L. monocytogenes: amox/ampi

4. Nhiễm Salmonella: ampi

Penicillin kháng Pseudomonas

1. Nhiễm trùng trùng mắc phải tại bệnh viện do vi khuẩn Gram (-): Pseudomonas aeruginosa, Proteus sinh indol, Enterobacter, Klebsiellañã kháng penicillin G, ampi: nhiễm trùng máu, nhiễm trùng do bỏng, viêm phổi, nhiễm trùng tiết niệu

CÁC CEPHALOSPOR IN

Cấu trúc khung cephalosporin C

Acid 7-amino cephalorinic

Cephalosporin ñầu tiên

Thế hệ 1

Dạng u ống

Dạng u ống và tiêm

Dạng tiêm

Thế hệ 2

Dạng u ống

Cefaclor

Dạng u ống và tiêm

Dạng tiêm

Cefmetazol

Cefoxitin

Cefonicid

Cefotetan

Thế hệ 3

Dạng u ống

Cepodoxim/cefdinir

Cefixim

Ceftibuten

Dạng tiêm

Ceftazidim

Thế hệ 4

Cefepim

Phổ tác d ụng

+++++/-+++ (Pseu)

+4

+++++++ (Pseu)

+3

++++++2

+/-+/-++++1

Đề kháng β-lactam aseKỵ khíGram (-)Gram (+)Thế hệ

Các cephalosporin kháng l ại β-lactam ase

Kháng lại β-lactamase

Lưỡng cực, thấm qua porintrên màng Pseudomonas

Dược ñộng h ọc

Đường dùng : IV, IM, uống

Dược ñộng h ọc

Phân b ố

- Phân bố tốt vào các mô và dịch trong cơ thể

- Cefotaxim, ceftriaxon, cefepim: thấm vào dịch não tủy ñạt nồng ñộ ñiều trị

- Liên kết mạnh với protein huyết tương: ceftriaxone (85%) → t1/2 = 8 h

- Qua ñược nhau thai

- Cefazolin t1/2 = 1,8 h → phù hợp cho việc dự phòng phẫu thuật

Chuy ển hóa

Cefotaxim → desacetyl cefotaxim còn hoạt tính

Thải tr ừ

- Chủ yếu qua thận

- Qua mật: cefoperazon, cefpiramid

Tác dụng ph ụ

1. Dị ứng

2. Độc với thận (viêm thận kẽ, hoại tử ống thận): cephaloridin, cephalothin

3. Các cephalosporin có nhân N-methylthiomethyltetrazol (cefamandol,

cefoperazon,cefotetan, latamoxef)

- Phản ứng cai rượu

- Giảm prothrombin máu gây chảy máu

Chỉ ñịnhThế hệ 1

- Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu

- Nhiễm trùng ñường tiết niệu không biến chứng

- Dùng thay thế các penicillin

- Cefazolin - dự phòng phẫu thuật

Thế hệ 2

- Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim

- Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùngchậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan

Thế hệ 3

- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn ña kháng (Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Heamophyllus)

- Ceftriaxon là lựa chọn hàng ñầu trong viêm màng não, lậu

- Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêmphổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm

Chỉ ñịnh

Thế hệ 3 (tiếp)

- Cepodoxim và các C3G uống: nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu

- Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim

Thế hệ 4

Nhiễm khuẩn bệnh viện trong trường hợp ñã kháng lại các kháng sinhkhác (VK tiết ESLB)

Cephalosporin ñiều tr ị MRSA (ñang trong giai ñoạn nghiên c ứu)

Ceftaroline, ceftobiprole

CÁC CARBAPENEM

Không có m ạch nhánhbên trái, g ốc methyl⇒ kháng β-lactamase

Không có nguyên t ử S trong vòng

⇒ gắn mạnh với PBP

⇒ phổ rộng

Mạch nhánh v ới nguyên t ử S và NH2 tận

⇒ gắn mạnh với PBP

⇒ Nhưng không b ềnThienamycin

Imipenem , nhưng chịu tác dụng của dehydropeptidase ở ống thận

- Giảm hoạt tính kháng sinh

- Tạo sản phẩm chuyển hóa gây ñộc với thận

Nhóm iminomethylamino ⇒ bền vững hơn

Cislastin (chất ức chế dehydropeptidase)

MeropenemNhóm thio-pyrrolidyl-carbonyl-amino-dimethyl⇒ bền vững với dihydropeptiadase

Các carbapenem khác ñang trong giai ñoạn nghiên c ứu phát tri ển

- Doripenem

- Ertapenem

Phổ tác d ụng

- Hoạt phổ rộng nhất hiện nay:

- Trực khuẩn Gram (-): Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter

- Cầu khuẩn Gram (+): Enterococci, streptococci, staphylococci

- Kỵ khí: Bacteroides

- Kháng lại tất cả các β-lactamase trừ metallo-β-lactamase

- Không tác dụng trên: Enterococcus faecium, MRSA, Clostridium difficile

- Đã có carbapenemase

Chỉ ñịnh

- Nhiễm trùng nặng ñã kháng với các thuốc khác

- Imipenem: lựa chọn ñầu tay cho nhiễm trùng do Enterobacter

- Đắt tiền, không lạm dụng

DƯỢC LÝ CÁC KHÁNG SINH KHÁC TÁC ĐỘNG LÊN QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP VÁCH

KHÁNG SINH GLYCOPEPTID: VANCOMYCIN

Phổ tác d ụng

Chỉ ñịnh

- Là kháng sinh lựa chọn ưu tiên cho MRSA hoặc BN dị ứng với penicillin

- Nhiễm trùng nặng do Enterococcus kháng ampicillin

- Uống: viêm ruột kết mạc giả do Clostridium difficile kháng metronidazol

Nhưng

Tụ cầu vàng kháng vancomycin

Kháng sinh m ới

Telavancin

Oritavancin

Dalbavancin

Daptomycin

KHÁNG SINH POLYPEPTID

- Polypeptid vòng

- Tác dụng chủ yếu trên Gram (+)

- Nhiều ñộc tính (thận), ít hấp thu qua niêm mạc ruột, da ⇒ dùng tại chỗ

+ Thuốc mỡ ñiều trị nhiễm khuẩn ngoài da (phối hợp vớipolymycin/neomycin)

+ Dung dịch bơm rửa khớp, vết thương, khoang phổi, nhỏ mắt

- Tyrothricin dạng ngậm ñiều trị viêm họng

KHÁNG SINH POLYMYXIN

- Polypeptid kiềm loại cation: polymicin B và polymycin E (colistin)

- Cơ chế: rối loạn vận chuyển và tính chất thẩm thấu của màng ⇒ diệt khuẩn

- Phổ tác dụng: hầu hết Gram (-), hiếm gặp kháng thuốc

- Độc tính cao (thận, liệt hô hấp), không hấp thu

⇒ chủ yếu dùng tại chỗ

⇒ ñường tiêm dùng cho nhiễm trùng do vi khuẩn ña kháng (Acinetobacter, Pseudomonas, Stenotrophomonas maltophilia)

Test và ca lâm sàng

1. Thuốc nào trong các thu ốc sau ñây vừa có kh ả năngkháng penicillinase v ừa có th ể sử dụng qua ñường u ống

A. Methicillin

B. Carbenicillin

C. Penicillin V

D. Amoxicillin + acid clavulanic

E. Piperacillin

D. Amoxicillin + acid clavulanic

2. Tuyên b ố nào sau ñây không ñúng v ới penicillin G

A. Thải trừ chủ yếu qua gan

B. Hấp thu thất thường qua ñường tiêu hóa do bị phá hủy dưới tácñộng của acid dịch vị

C. Tác ñộng hiệu quả trên vi khuẩn phân chia nhanh hơn là vi khuẩn ởtrạng thái nghỉ

D. Tác dụng hiệp ñồng với các kháng sinh aminosid

E. Probenecid làm tăng nồng ñộ kháng sinh này khi dùng ñồng thời 2 thuốc

A.

3. Một ph ụ nữ có thai 8 tháng ñến khám v ới tri ệu ch ứng ñau vùngthắt lưng và ñái dắt. Bệnh nhân không s ốt, xét nghi ệm nướctiểu th ấy có protein ni ệu nh ưng không th ấy có máu và glucose. Nước ti ểu ñã ñược ñem nuôi c ấy vi sinh. Kháng sinh nào trongsố các kháng sinh d ưới ñây có th ể sử dụng cho b ệnh nhân nàymà không làm ảnh h ưởng ñến thai nhi

A. Cefadroxil

B. Cotrimoxazol

C. Penicillin V

D. Ceftriaxon

E. Tetracyclin

A.

4. Chỉ ñịnh nào không t ương ứng v ới các kháng sinh sau:

A. Penicillin G: viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do Klebsiellapneumoniae

B. Carbenicillin: viêm ñường tiết niệu do Pseudomonas aeruginosa(chủng không tiết β-lactamase)

C. Ampicillin: viêm màng não do Heamophylus influenza (chủng khôngtiết β-lactamase)

D. Penicillin G: Giang mai do Treponema pallidum

E. Cefazolin: viêm xương do tụ cầu

A.