Kiem Nghiem Duoc Pham

2/23/2014

1

ĐẠI CƯƠNGMục tiêu học tập

Trình bày định nghĩa thuốc và các yêu cầu ĐBCL thuốc

Trình bày hệ thống tổ chức, quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc tại Việt Nam

Trình bày nội dung công tác tiêu chuẩn hóa

Trình bày các nội dung chính của KTCL thuốc:-Lấy mẫu-Kiểm nghiệm-Viết phiếu & trả lời kết quả

Nội dung chính của GLP

Chất lượng thuốc và đảm bảo chất lượng

Khái niệm về thuốc

WHO

Điều lệ thuốc phòng bệnh, chữa bệnh (24/1/1991)

Định nghĩa chính thức về thuốc tại Việt Nam

Nguồn gốc: động vật, thực vật, khoáng vật, sinh học

Đối tượng sử dụng: con người

Mục đích sử dụng: - Phòng, chữa bệnh- Phục hồi, điều chỉnh chức năng- Làm giảm triệu chứng - Chẩn đoán- Phục hồi, nâng cao sức khỏe- Làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn thân- Làm ảnh hưởng quá trình sinh sản- Làm thay đổi hình dáng cơ thể- Vật liệu nha khoa, bông băng, chỉ khâu y tế…

THUỐC Chất lượng thuốc và đảm bảo chất lượng

Chất lượng thuốc

Tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc (định tính, định lượng, tinh khiết, nhãn, bao gói…)

Thể hiện ở mức độ phù hợp với yêu cầu kỹ thuật đã định trước tùy theo điều kiện kinh tế, kỹ thuật, xã hội

Đảm bảo đạt các mục đích:- Có hiệu lực- Không hoặc ít tác dụng có hại- Ổn định về chất lượng trong thời hạn xác định- Tiện dụng, dễ bảo quản

Chất lượng thuốc và đảm bảo chất lượng

Yêu cầu chất lượng thuốc

- Đúng thành phần theo tỷ lệ quy định của công thức đã đăng ký và được cấp phép (định tính, định lượng)

- Được phép SX và SX đúng quy trình đã đăng ký và được cấp phép

- Tinh khiết đạt quy định

- Đóng gói trong đồ đựng, đồ bao gói với nhãn thích hợp, đúng quy cách đã đăng ký

- Được bảo quản, phân phối, quản lý đúng quy định để CL thuốc được duy trì trong suốt tuổi thọ đã đăng ký hay thời hạn bảo hành

Các yếu tố đảm bảo chất lượng (các GP)

Nguyên liệu

Thành phẩm

Sản xuất

Bảo quản

Phân phối

GLP

GSP

GDP

GPP

GMP

GACP

Yếu tố liên quan mật thiết đến kiểm nghiệm thuốc

2/23/2014

2

Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

Các quy định chặt chẽ, chi tiết về mọi mặt quá trình sản xuất để sản xuất thuốc:- Thành phần theo dự kiến- Đạt tiêu chuẩn kỹ thuật đã đặt ra

Yêu cầu- Quy trình sản xuất- Con người- Cơ sở vật chất- Kiểm tra, theo dõi trong quá trình sản xuất- Hệ thống hồ sơ sản xuất, phân phối- Cơ chế thu hồi sản phẩm

Thực hành tốt phòng KN thuốc (GLP)

Các quy định chặt chẽ, chi tiết về mọi mặt quá trình KTCL thuốc:- Đảm bảo kq chính xác, khách quan.

Yêu cầu- Con người- Cơ sở vật chất- Hóa chất, thuốc thử, chất chuẩn- Điều kiện vệ sinh- Lấy mẫu, lưu mẫu- Thử nghiệm, xử lý số liệu- Lưu trữ hồ sơ

Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP)

Các quy định chặt chẽ, chi tiết về mọi mặt quá trình tồn trữ, điều kiện bảo quản, xuất nhập nguyên phụ liệu, bao bì, thành phẩm, nhãn… để đảm bảo CL thuốc đến người sd.

Yêu cầu- Con người- Cơ sở vật chất- Điều kiện vệ sinh- Quy trình bảo quản, vận chuyển

Thực hành tốt nuôi trồng, thu hái DL (GACP)

Yêu cầu- Nhận dạng, xác định nguồn gốc cây thuốc- Giống, vật liệu nhân giống- Trồng trọt, thu hái, chế biến, tồn trữ- Con người- Cơ sở hạ tầng, trang thiết bị- Hồ sơ, tài liệu

Các quy định trong nuôi trồng, thu hái dược liệu để có nguồn nguyên liệu thảo dược chất lượng tốt, an toàn một cách bền vững, bảo tồn nguồn dược liệu và môi trường.

Kiểm tra chất lượng thuốc

Mục tiêu- Người sử dụng dùng được thuốc đảm bảo chất lượng, đạt hiệu quả sử dụng cao- Phát hiện thuốc không đạt tiêu chuẩn, thuốc giả, thuốc kém phẩm chất … để xử lý

Quy địnhTất cả thuốc và NL làm thuốc đều phải được KN và xác định chất lượng, nếu đạt tiêu chuẩn quy định mới được đưa vào sử dụng


Khái niệm:KTCL thuốc (KN thuốc) là việc sử dụng các pp phân tích để xác nhận một thuốc hay nguyên liệu đạt hay không đạt tiêu chuẩn quy định.

- Có phải là thuốc cần kiểm tra không?

- Có đảm bảo hoạt lực, hàm lượng đã đăng ký không?

- Có đạt độ tinh khiết yêu cầu không?

- Có bị biến chất, phân hủy không?

- Đồ bao gói, nhãn có đúng quy cách không?

2/23/2014

3


Yếu tố ảnh hưởng

- Rủi ro, nhầm lẫn, không chấp hành quy định

GMP

- Sản phẩm có hàm lượng thấp hơn quy định do

vô tình hay cố ý trong SX

- Công thức, kỹ thuật bào chế chưa đúng làm

thuốc bị phân hủy, biến chất

- Quá trình bảo quản chưa tốt

- Thuốc giả

Thuốc đạt, không đạt tiêu chuẩn

Thuốc đạt tiêu chuẩn Đáp ứng đầy đủ các yêu cầu KT của TC đã đề ra (hay đáp ứng đầy đủ các mức chất lượng trong TCCL đã đăng ký)

Thuốc không đạt tiêu chuẩn Đáp ứng không đầy đủ các yêu cầu KT của TC đã đề ra hay đăng ký (có thể không đạt một hay nhiều chỉ tiêu). Thuốc không đạt TC thuộc loại thuốc kém chất lượng.

Thuốc giả, thuốc kém phẩm chất

Thuốc giả- Không có hoạt chất hoặc hàm lượng không đảm bảo- Chứa dược chất khác với trên nhãn- Nhái kiểu dáng công nghiệp

Thuốc giả, thuốc kém phẩm chất

Thuốc kém phẩm chấtKhông đạt tiêu chuẩn trước đó đã đạt vì nhiều nguyên nhân khác nhau:- Sản xuất, bảo quản- Nguyên liệu, bao bì- Quá hạn SD- Môi trường

Trung ương Địa phương

- Viện KNTTW- Viện KNT Tp.HCM

Các TTKN thuốc, mỹ phẩm tỉnh, thành phố

Hệ thống KTCL

HỆ THỐNG QUẢN LÝ, KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC

Doanh nghiệp, CSSX

Phòng Kiểm nghiệm, KCS

Phòng nghiệp vụ Dược

Bộ Y tế

Sở Y tế các tỉnh, thành phố

Cục Quản lý Dược

Hệ thống QLCL thuốc

Cục QLD Xây dựng quy hoạch, lên kế hoạch về QLCL thuốc, tổ chức thực hiện kế hoạch đã được phê duyệt

Xây dựng văn bản pháp quy về TC& CL thuốc để BYT ban hành, hướng dẫn, kiểm tra việc thực hiện

Quản lý đăng ký TCCS. Cung cấp TT về ĐBCL thuốc

Chỉ đạo, giám sát hệ thống KTCL thuốc trên toàn quốc

Kiểm tra, cấp giấy chứng nhận GMP, GLP

Tổ chức hướng dẫn nghiệp vụ cho CBQLCL, đào tạo bồi dưỡng nghiệp vụ về TC- ĐL- CL thuốc

Phối hợp thanh tra BYT thực hiện chức năng kiểm tra, thanh tra NN về CL thuốc, xử lý vi phạm

2/23/2014

4

Hệ thống QLCL thuốc

Phổ biến, hướng dẫn, tổ chức thực hiện các văn bản PL về QLCL thuốc tại địa phương.

Thực hiện chức năng kiểm tra, thanh tra NN về CL thuốc, xử lý vi phạm về CL thuốc trong phạm vi địa phương

PhòngNghiệp vụ

Dược

Sở y tế

Hệ thống KTCL thuốc

Nghiên cứu xây dựng TCVN về thuốc (DĐVN).

Kiểm tra, xác định CL thuốc trên thị trường

Viện KNTTp.HCM

Viện KNTTW Thẩm tra KT, giúp BYT xét duyệt TCKN để cấp

đăng ký SX và lưu hành thuốc tại VN

Phát hành chất chuẩn, chất đối chiếu cho KN

Làm trọng tài về CL khi có tranh chấp khiếu nại về CL thuốc

Tham gia đào tạo CB làm công tác KN

Tư vấn về chính sách CL thuốc QG

Xây dựng TC PKN đạt GLP, giúp đỡ, kiểm tra công nhận GLP trong cả nước

Kiểm tra việc KN thuốc theo TC trong cả nước

Hệ thống KTCL thuốc

Nhiệm vụ giới hạn trong phạm vi tỉnh, thành phốTTKN tỉnh,

thành phố

Hệ thốngtự KTCL

của cơ sở

Xây dựng TCCS cho các sản phẩm do cơ sở SX

Kiểm tra nguyên liệu, bao bì, bán thành phẩm, thành phẩm

Công tác tiêu chuẩn hoá

Tiêu chuẩn hóa:

Một lĩnh vực hoạt động gồm 2 nội dung

Xây dựng ra các tiêu chuẩn

Áp dụng TC trong thực tế

Mục tiêu

Đưa hoạt động XH (SX, KD…) vào nề nếp

Đạt hiệu quả chung có lợi nhất cho mọi người & XH


Tiêu chuẩn:

Những quy định thống nhất và hợp lý

Được trình bày dưới dạng văn bản hoặc thể thức nhất định

Do một cơ quan có thẩm quyền ban hành

Bắt buộc áp dụng cho những nơi có liên quan

TC

Văn bản pháp chế

Quy định thống nhất, hợp lý

Bắt buộc áp dụng nhằm ĐBCL một s/p


Chất lượng sản phẩm:

Một tập hợp những chỉ tiêu đặc trưng

Thể hiện tính năng sử dụng

Nhằm thỏa mãn yêu cầu đã xác định trước cho sản phẩm trong những điều kiện xác định

Phù hợp với hoàn cảnh kinh tế, kỹ thuật, XH

2/23/2014

5


Tiêu chuẩn thuốc:

Văn bản KHKT mang tính pháp chế quy định

Quy cách

Chỉ tiêu yêu cầu KT

Phương pháp thử

Đóng gói- ghi nhãn- bảo quản

Các vấn đề liên quan khác


Tiêu chuẩn thuốc:

Là cơ sở để cơ sở KN

Tiến hành thực nghiệm

Đánh giá kết quả

Công bố kết quả (Phiếu KN)

Đánh giá CL thuốc đạt hay không đạt, có được phép lưu hành không

Tiêu chuẩn thuốc

Edwin Smith Papyrus(Ai Cập)

Dược điển Việt Nam IV (2010)

1500 T.C.N

1617 : London Pharmacopoeia

1864 : British Pharmacopoeia

1820 : USP

1971: DĐVN I2010: DĐVN IV

Lịch sử


Đối tượng

-Thiết bị, dụng cụ, máy móc

-Sản phẩm, hàng hóa

-Nguyên vật liệu

-Nguyên tắc, thủ tục, phương pháp

-Thuật ngữ, đo lường, ký hiệu


Là một TC toàn diện, gồm nhiều nội dung

Thể hiện mức CL thuốc được tạo ra và duy trìcho tới khi sử dụng hoặc hết tuổi thọ

NỘI DUNG CHÍNH1.Tiêu đề

2.Yêu cầu kỹ thuật

3.Phương pháp thử

4.Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản

Nội dung chính của tiêu chuẩn thuốc

1 Tiêu đề

Tên nguyên liệu, thành phẩm

Tên đơn vị ban hành TC

Loại TC

Hiệu lực thi hành

2/23/2014

6


2 Yêu cầu kỹ thuật

Đề ra mức CL hợp lý của sản phẩm(mỗi YCKT là 1 chỉ tiêu hay tiêu chí)

Là cơ sở cho việc:-Lập kế hoạch SX-Thực hiện kế hoạch (số lượng, CL)-Quản lý (kinh tế, kỹ thuật, giá, ký kết hợp đồng, khiếu nại…)


3 Phương pháp thử

Mô tả chi tiết quy trình thử nghiệm,

quy trình phân tích để xác định xem

một chỉ tiêu có đạt YCKT đã đặt ra

hay không


4 Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản

Mọi thuốc lưu hành phải có nhãn đến đơn vị đóng gói nhỏ nhất

Nhãn phải có đủ nội dung cần thiết để giúp nhận biết:-Thuốc-Cách sử dụng-Tên CSSX, SĐK, SKS, HD, điều kiện bảo quản

Phải được quy định rõ


Cấp tiêu chuẩn

Tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam (TCVN về thuốc)

Tiêu chuẩn cơ sở:-TCCS của sản phẩm lưu hành trên thị trường: phải đăng ký với CQ có thẩm quyền. Các mức TC không được thấp hơn quy định trong DĐVN-TCCS của thuốc pha chế trong đơn vị (không lưu hành trên thị trường) do thủ trưởng ĐV xét duyệt, ban hành.

TCVN về thuốc:

- NN ủy quyền cho BYT biên soạn, xét duyệt, ban hành sau khi đăng ký tại Tổng cục ĐLCLNNVN

- Các TCVN về thuốc được tập hợp lại thành Dược điển VN

TCCS: Do CSSX biên soạn, được cấp có thẩm quyền duyệt

Công tác xây dựng tiêu chuẩn Công tác xây dựng tiêu chuẩn

Thủ tục xây dựng tiêu chuẩn

Chuẩn bị tài liệu, khảo sát thực tế, lập đề cương

XD dự thảo TC lần 1:- Tham khảo TL- Đề xuất các chỉ tiêu, phương pháp thử- Khảo sát thực tế về SX, sử dụng sản phẩm- SX thử, làm thực nghiệm phân tích các TC dự kiến- Viết dự thảo TC và thuyết minh- Lập dự thảo biện pháp áp dụng- Thông qua dự thảo tại cơ sở

2/23/2014

7

Công tác xây dựng tiêu chuẩn


Hoàn thành dự thảo TC sau khi lấy ý kiến góp ý sửa chữa, hoàn chỉnh hồ sơ gửi CQ quản lý xét duyệt

Xét duyệt và ban hành TC:-CQ quản lý cấp TC nào thì xét duyệt, ban hành TC đó.-Trước khi xét duyệt, TC phải được gửi qua CQ thẩm tra kỹ thuật (VKN, TTKN) và cơ quan pháp chế (Cục QLD, phòng nghiệp vụ Dược)-Thủ trưởng BYT hoặc GĐSYT ký duyệt sau khi tham khảo CQ thẩm tra.



Hồ sơ TC gồm tất cả:- Văn bản KHKT- Khảo sát NC- Công văn trình duyệt- Quyết định xét duyệt


Phương pháp xây dựng yêu cầu kỹ thuật

Các chỉ tiêu của YCKT:- Công dụng: tinh khiết, hàm lượng- Tin cậy, an toàn: hạn dùng, độ bền…- Tâm sinh lý: dạng bào chế, đường dùng…- Thẩm mỹ: đóng gói, bảo quản…



Nội dung chính của YCKT:- Công thức pha chế: phải trình bày công thức pha chế của thuốc, ghi rõ tên nguyên phụ liệu, số lượng (bằng số, bằng chữ), TC nguyên phụ liệu

- Chất lượng thành phẩm: Nêu rõ hình thức, t/c cảm quan (hình dạng, thể chất, màu sắc, mùi vị), các điểm đặc biệt, yêu cầu đặc trưng của dạng bào chế (sai số KL, thề tích, độ bền cơ học…)

- Yêu cầu định tính, định lượng, tinh khiết

Công tác xây dựng tiêu chuẩn thuốc


1. Lựa chọn chỉ tiêu: dựa vào

- YCKT- Thực tế- Điều kiện KT Không quá nhiều, quá ít

Nói lên đủ đặc trưng CL thuốc

Phù hợp đ/k cụ thể



2. XD mức chỉ tiêu:

Mức chỉ tiêu: là giá trị cụ thể hay khoảng giá trị thuốc phải đạt được

2/23/2014

8



Chỉ tiêu có sẵn trong quy định:- Kiểm tra xem xét lại- Áp dụng hoặc đề xuất

Chỉ tiêu chưa có sẵn trong quy định:- Phải làm thực nghiệm để đưa ra số liệu

phù hợp


2. XD mức chỉ tiêu:Phải tiến hành làm thử với mẫu ít nhất lấy từ 3 lô SX thử hay 3 lô s/p đã có QTSX ổn định

Sử dụng pp thống kê (xét sai số, khoảng tin cậy, độ chính xác…)

Giới hạn tin cậy tìm được qua thử nghiệm cần căn cứ thêm đ/k kinh tế, thực tế để quy định mức chỉ tiêu đưa vào TC



S/p lấy từ nhiều lô, nhiều CSSX, nên chọn chỉ tiêu TB tiên tiến:

: chỉ tiêu TB nhiều CSSX đạt được

: chỉ tiêu cao nhất 1 cơ sở đạt được


Phương pháp xây dựng TC PP thử

Mục đích TC hóa pp thử

Chọn quy trình thử hoặc quy trình phân tích khi áp dụng cho kết quả gầngiá trị thực nhất



Phân loại quy trình thử

Định tính: các phép thử nhằm chứng minh chất cần phân tích có mặt trong mẫu thử

Cách thực hiện:- Các p/ư định tính- Đo thông số đặc trưng của chất cần thử (phổ UV-VIS, IR, sắc ký…)- So sánh với chất chuẩn đối chiếu




Độ tinh khiết: các phép thử nhằm chứng minh mẫu thử đạt hay không đạt mức độ tinh khiết

Cách thực hiện:- Sử dụng t/c đặc hiệu (màu sắc, độ đục...) để so sánh lượng tạp chất có trong mẫu thử và mẫu chuẩn, từ đó x/đ giới hạn tạp có trong mẫu phân tích

2/23/2014

9




Định lượng: các phép thử nhằm x/đ hàm lượng của mẫu thử (hoặc t/p chính của mẫu) hoặc hàm lượng các hoạt chất trong mẫu đem thử

Cách thực hiện:-PP hóa học-PP hóa lý, vật lý-PP sinh học


Phương pháp xây dựng TC PP thử̉

Yêu cầu chất lượng pp thử

Có tính tiên tiến: pp chính xác, chọn lọc cao

Có tính thực tế: pp phù hợp đ/k thực tế, có tính khả thi cao (trang bị, con người…)

Có tính kinh tế: pp ít tốn kém mà vẫn đáp ứng 2 y/c trên

Có tính an toàn cao: an toàn LĐ, bảo vệ SK (ít dùng hóa chất độc hại, thao tác nguy hiểm…)

0 % 100 %

Độ chọn lọc vs. Độ đặc hiệu

Đặc hiệu

Độ chọn lọc

IUPAC* - Độ chọn lọc: Mức độ pp có thể được sử dụng để xác định một đối tượng phân tích cụ thể trong hổn hợp hoặc nền mẫu mà không bị ảnh hưởng từ các thành phần khác có đặc tính tương tự.

- Đặc hiệu là mức độ cao nhất của chọn lọc.

*International Union of Pure and Applied Chemistry

Pp cho phép x/đ đúng chất cần phân tích và ít chịu a/h bởi sự có mặt của các chất khác trong mẫu thử

Độ chính xác (Accuracy)

Độ đúng(Trueness)

Độ chụm (lặp lại)(Precision)

T (-) P (+) T (-) P (-) T (+) P (-) T (+) P (+)

= A (+)= A (-)

-Sai số:

-Độ thu hồi:

-Độ lệch chuẩn:

-Độ lệch chuẩn tương đối:

Độ tuyến tính (Linearity)

Nồng độ chất cần phân tích

Đại lượng tín hiệu

đo

Độ nhạy (Sensibility)

-Giới hạn phát hiện (LOD): + S/N: 3 lần nhiễu đường nền+ 3 lần SD mẫu trắng

-Giới hạn định lượng (LOQ): + S/N: 10 lần nhiễu đường nền+ 10 lần SD mẫu trắng

2/23/2014

10


Phương pháp xây dựng TC PP thử̉

Kinh nghiệm tiến hành XDPP

Dựa trên YCKT để chọn XDPP thử thích hợp

Tham khảo TL, TC tương tự đã có

Kết hợp tự NC, lựa chọn

Phải lấy mẫu, tiến hành làm thực nghiệm

Viết dự thảo kèm bản thuyết minh, đưa ra KQ thực nghiệm, xử lý KQ, TL tham khảo

Công tác áp dụng tiêu chuẩn trong thực tế

Mục đích, ý nghĩa

Kiểm chứng lại KQNC khi XDTC (chỉ tiêu phù hợp? Pp đúng?)

X/đ hiệu quả kinh tế của TC (a/h tới SX, tiêu thụ s/p)

Ngăn chặn đưa thuốc không đạt TC ra lưu hành, sử dụng.

Là một mặt của công tác TC hóa. Qua áp dụng để:

Phát hiện thuốc giả, thuốc kém CL. Phát hiện nguyên nhân vi phạm, biện pháp khắc phục.


Các hình thức áp dụng TC trong thực tế

Trong SX: thực hiện đúng TC để SX ra thuốc đạt TC-Kiểm tra nguyên vật liệu trước khi đưa vào SX-Kiểm tra trong quá trình SX-Kiểm tra thành phẩm

Trong KTCL: Thử tất cả các chỉ tiêu YCKT bằng đúng pp thử đã quy định để đánh giá xem thuốc có đạt TC không


Công việc phải thực hiện

Phổ biến, giải thích, cung cấp TC tùy theo cấp QL:

CQ chức năng: BYT, SYT chịu trách nhiệm cung cấp TC sau khi duyệt.

CQ kỹ thuật: VKN, TTKN hướng dẫn, giải thích và thi hành việc áp dụng TC.



Lập kế hoạch các biện pháp áp dụng TC:

Về tổ chức:- Quy định trách nhiệm, quyền hạn của các cấp QL, các bộ phận thực hiện- Quy định về con người

Về kỹ thuật: Soát xét lại trang bị, hóa chất, chất chuẩn, TT, nhà xưởng, PTN… để đáp ứng y/c của TC đề ra.



Kiểm tra áp dụng TC:

Nơi tiến hành:- Cơ sở SX- Hệ thống KTNN: VKN, TTKN…

Nội dung:- Kiểm tra CSVC của công tác KN: TL, trang bị, PTN…- Kiểm tra NL, bán TP, TP, thuốc lưu hành trên thị trường

2/23/2014

11

Giới thiệu về Dược điển Việt Nam

Một số nét chung

DĐVN là một tài liệu gồm

Tập hợp các TCVN về thuốc (hóa dược và chế phẩm, huyết thanh và vaccin, dược liệu, chế phẩm Đông dược). Mỗi TC gọi là một CHUYÊN LUẬN

Các quy định chung trong công tác KN, pp KN chung, hóa chất, thuốc thử, chỉ thị, thuốc chuẩn… dùng để phân tích, đánh giá CL thuốc

Phụ lục, bảng tra cứu


Một số quy định chung khi sử dụng DĐVN

Tên chuyên luận: Tên chính là tên VN, sau tên VN là tên Latinh và tên thông dụng khác (nếu có)

Đơn vị đo lường: Theo quy định của CQĐLNN VN

“Cân chính xác”: cân trên cân phân tích có độ nhạy tới 0,1 mg

“Lấy khoảng”: lấy một lượng với độ chênh không quá 10%

“Đến KL không đổi”: chênh lệch giữa 2 lần cân kế tiếp < 0,5 mg



Nồng độ phần trăm: không chỉ dẫn gì thêm là KL/TT

“Alcol”: không chỉ dẫn thêm là alcol chứa 96 % (TT/TT) ethanol. “Ethanol” không chỉ dẫn thêm là ethanol tuyệt đối.

Độ tan: - Dễ tan: 1 g/ < 1 ml - Khó tan: 1 g/ >100 – 1000 ml- Rất tan: 1 g/1 - 10 ml - Rất khó tan: 1 g/>1 – 10 L- Tan: 1g/ > 10 – 30 ml- Hơi tan: 1 g/ >30 – 100 ml- Thực tế không tan: 1 g/ > 10L



Nhiệt độ: oC

-N/độ chuẩn: 20oC.

-N/độ thường: 20-30oC.

-N/độ phòng: 20-35oC.

-N/độ thử mất KL do làm khô: 100 2oC.

Phương̣ pháp: có thể khác DĐ hay TC nhưng phải có độ c/x tương đương. Nếu KQ khác biệt lấy pp trong DĐ hay TC là chính thức

Hàm lượng: ko g/h trên: 101,0 %



Thử độ tinh khiết:-Tạp chất lạ không có trong chuyên luận DĐ, vẫn phải ghi vào KQ thử.

Kiểm nghiệm thuốc theo tiêu chuẩn

Lấy mẫu kiểm nghiệm

Một số khái niệm:

Lô thuốc:- Lượng thuốc xác định- Của cùng loại sản phẩm- Được sản xuất trong một chu kỳ nhất định đáp ứng yêu cầu GMP- Được coi là đồng nhất- Được ghi bằng số lô của CSSX trên bao bì

2/23/2014

12




Tổng thể:- Là toàn bộ các đơn vị s/p được xét- Có thể là một lô, một số lô hay một quá trình SX

Đơn vị bao gói:- Là dạng bao gói s/p lặp lại trong lô (thùng, hộp...)

Đơn vị đóng gói:- Là dụng cụ đóng gói trực tiếp s/p (chai, vỉ…)

Đơn vị sản phẩm:- Là đối tượng quy ước hay cụ thể của 1 lượng s/p nhất định (viên thuốc, ống thuốc, 1 g…)




Mẫu:- Là số đ/v s/p lấy ra từ tổng thể để từ- Dùng làm c/s để có các thông tin quyết định về tổng thể- Số đ/v s/p có trong lô gọi là cỡ lô- Số đ/v s/p có trong mẫu gọi là cỡ mẫu

Mẫu ban đầu:- Là một lượng s/p của lô thuốc được lấy trong 1 lần ở 1 hay nhiều đ/v bao gói. Mỗi bao gói lấy 1 lần.




Mẫu riêng:- Là lượng s/p được lấy từ các mẫu ban đầu đã gộp lại, trộn đều của 1 đ/v bao gói.

Mẫu TBTN:- Là một lượng s/p được ra từ mẫu chung để tiến hành các phép thử quy định (kể cả làm lại).

Mẫu chung:- Là lượng s/p được lấy từ các mẫu riêng của từng đ/v bao gói gộp lại và trộn đều.




Mẫu lưu:- Được lấy từ mẫu TBTN hay từ mẫu ban đầu tương đương với lượng mẫu thử.- Dùng để lưu lại khi cần thiết hoặc làm các TN trọng tài.



Quy định về lấy mẫu:

Lấy mẫu:- Là tập hợp các thao tác nhằm lấy ra một lượng mẫu thuốc đại diện để kiểm tra CL.

Đối tượng lấy mẫu:- Hệ thống tự k/tr: NL, bao bì, s/p trung gian. s/p chưa đóng gói, thành phẩm.- Hệ thống QLNN: Thuốc, NL đang trong quá trình lưu thông, tồn trữ.




Các trường hợp lấy mẫu:

1 Tự KTCL:- Phải lấy mẫu toàn bộ các lô thuốc tại các CSSX, lưu trữ, phân phối.- CSSX: lấy mẫu 100 % số lô- Việc lấy mẫu do CB phòng KTCL tiến hành, có chứng kiến của CN ở đ/v lấy mẫu- Thủ trưởng đ/v có thể quy định cụ thể hơn

2/23/2014

13





2 KT để GSCL thuốc hoặc thanh tra:Ưu tiên lấy mẫu:-Thuốc chữa bệnh-Có giá trị kinh tế cao-Chất lượng không ổn định-Nghi ngờ về hàm lượng, hiệu lực





2 KT để GSCL thuốc hoặc thanh tra:-Lấy mẫu để KTGSCL của các CSSX (10% lô SX trong năm)-Lấy mẫu thanh tra đột xuất trong t/h có thông tin về CL thuốc kém, thuốc không an toàn, ít hiệu lực, thuốc giả.-Do thanh tra viên hoặc CB có giấy ủy nhiệm của CQKT, thanh tra thực hiện, có chứng kiến của CBCS




Các đ/k cần lưu ý khi lấy mẫu:

Nơi lấy mẫu: môi trường không được làm nhiễm bẩn, làm thay đổi t/c của mẫu; không để mẫu t/đ xấu tới môi trường

Người lấy mẫu: có chuyên môn; do CQ quản lý thành lập, có QĐ thành lập kèm theo, được đào tạo về kỹ thuật, nắm được văn bản PL, mặc trang phục thích hợp, đáp ứng được y/c của quá trình lấy mẫu



Phải kiểm tra sơ bộ lô hàng, nhận xét, ghi lại vào biên bản lấy mẫu

Quyền hạn: có quyền- Y/c cơ sở cung cấp mọi giấy tờ liên quan- Kiểm tra mọi mẫu có nghi ngờ về CL

Trách nhiệm:- Thao tác lấy mẫu- Thủ tục pháp lý- Vận chuyển, bàn giao cho CQ kiểm nghiệm




Các đ/k cần lưu ý khi lấy mẫu:Dụng cụ lấy mẫu: sạch, khô, đáp ứng được y/c lấy mẫu

Đồ đựng mẫu: đáp ứng được y/c lấy mẫu (sạch, khô, có nhãn đầy đủ)

Thao tác lấy mẫu: thận trọng, tỉ mỉ, quan sát cẩn thận

Phương thức lấy mẫu: người lấy mẫu tự tay lấy mẫu, lập biên bản, niêm phong bảo quản mẫu; phải lấy chữ ký xác nhận của đ/v được lấy mẫu



Tiến hành lấy mẫu:

Mẫu lưu tại cơ sở Mẫu lưu ở thanh tra

Mẫu lưu tại bộ phận KN Mẫu để làm KN

Lô thuốc

Mẫu riêng

Mẫu chung

Mẫu trung bình thí nghiệm

Mẫu gửi (lấy) KN

SƠĐỒLẤYMẪU

2/23/2014

14



Lấy mẫu cụ thể:

Lấy mẫu thuốc có phân liều:- Lấy ngẫu nhiên đ/v bao gói từ lô s/p để tạo mẫu ban đầu:

n: số bao gói lấy raN: số đ/v bao gói cuối cùng trong lô

+ Phần thập phân < 0,5 bỏ qua; từ 0,5 trở lên thêm 1 đ/v+ N > 100 thì nmax 30



Lấy mẫu cụ thể:

+ N 100 tra bảng

N n

1 - 10 1

11 - 40 2

41 - 80 3

81 - 100 4


Lấy mẫu sản phẩm là chất rắn (hạt, bột, viên):

Trường hợp một bao gói

- Xem xét độ đồng nhất của sản phẩm, nếu không đồng nhất phải phân loại, lấy mẫu riêng theo từng loại

- Mẫu là hạt, cục cần nghiền nhỏ thành bột (trừ khi cần x/đ cỡ hạt)

- Lấy mẫu ban đầu ở 3 vị trí: trên, giữa, dưới, trộn lại thành mẫu chung


Lấy mẫu sản phẩm là chất rắn (hạt, bột, viên):


- Chia nhỏ đều mẫu chung thành mẫu TBTN (2 - 4 lần lượng mẫu thử cần lấy)

Bỏ

Bỏ

- Chia mẫu TBTN thành mẫu lưu và mẫu KN

Trường hợp nhiều bao gói


Lấy mẫu sản phẩm lỏng


- S/p đồng nhất: lấy mẫu ở bất kỳ vị trí nào

Trường hợp nhiều bao gói

- S/p chưa đồng nhất: phải khuấy đều trước khi lấy mẫu

- Nếu là chai, lọ nhỏ có thể lấy hết thể tích


Lấy mẫu sản phẩm thuốc mỡ, bột nhão

- Cần khuấy kỹ, trộn đều cho s/p đồng nhất trước khi lấy mẫu

- Lấy mẫu như với mẫu lỏng, rắn

Lấy mẫu thành phẩm chưa đóng gói lẻ

- Lô s/p có 1 – 2 bao gói: mở cả 1 hoặc 2 bao gói

- Lô s/p có 3 bao gói: mở 3 bao gói

- Lấy ít nhất 3 mẫu ban đầu ở 3 vị trí khác nhau tại mỗi bao gói

- Trộn đều tạo mẫu TBTN

2/23/2014

15



Bao gói và dán nhãn:

- Sau khi lấy mẫu cho vào đồ đựng, người lấy mẫu bao gói, dán nhãn, niêm phong mẫu

- Phải có chữ ký xác nhận của cơ sở được lấy mẫu trên niêm phong và biên bản lấy mẫu


Tiến hành kiểm nghiệm

Nhận mẫu:- Mẫu phải được lấy đúng theo TT đã quy định- Mẫu phải được đóng gói, niêm phong, có nhãn đủ thông tin cần thiết (tên thuốc, số lô, TCYC kiểm tra)

- Các mẫu do thanh tra lấy về phải có biên bản lấy mẫu

- Các mẫu gửi phải kèm công văn, giấy giới thiệu

- Mẫu xin phép SX phải kèm TL theo quy định

- Mẫu nhận qua đường bưu điện: kiểm tra kỹ niêm phong, báo lại nơi gửi, chỉ KN sau khi có ý kiến của nơi gửi mẫu



Kiểm nghiệm, xử lý kết quả:

- Chuẩn bị TL: TCVN, TCCS…- Chuẩn bị dụng cụ, hóa chất, thiết bị… theo y/c TC quy định. Bố trí TN hợp lý để đủ mẫu làm, tránh nhiễm bẩn, biến chất mẫu

- Tiến hành phân tích theo TC

- Xử lý số liệu, đưa ra kết luận về mẫu (đạt, không đạt)

- Người làm KN cần có sổ ghi chép đầy đủ số liệu khi tiến hành TN, sổ này là bản gốc của số liệu công bố trên phiếu KN



Viết phiếu trả lời kết quả

- Trả lời bằng phiếu KN hoặc phiếu phân tích

- Phiếu KN: xác nhận KQKN theo TLKT hợp pháp của một mẫu thuốc

- Phiếu phân tích: xác nhận KQPT của 1 hay nhiều tiêu chí trong TCKT của 1 mẫu thuốc

KNV viết phiếu trả lời nội bô (chưa chính thức),̣ ký tên

CB phụ trách phòng TN duyệt lại,đưa phòng chức năng

Lãnh đạo duyệt lần cuối

Trả lời chính thức bằng phiếu KN hay phiếu phân tích



Nội dung chính phiếu KN

- Tiêu đề: tên CQKN, số phiếu KN, tên mẫu KN, lý lịch mẫu..)

- Các chỉ tiêu thử

- Kết luận cuối cùng về mẫu được KN

- Chữ viết trong phiếu KN phải rõ ràng, chính xác, đầy đủ và thống nhất

2/23/2014

16



Lưu mẫu tại CQKN

- Mẫu lưu phải được đánh số cùng SĐK mẫu thử cùng loại

- Được sử dụng trong TH có tranh chấp về KQ đã công bố ở phiếu KN

- Phải được lưu đúng thời gian quy định (3 tháng sau khi hết HD với mẫu có HD)

- Sổ, phiếu KN phải lưu ít nhất 3 năm, hủy phải được GĐCQ duyệt


Mục đích

- Xây dựng đ/v KN đáp ứng đầy đủ y/c công tác KTCL thuốc

- Đảm bảo KQPT thu được tin cậy, có tính pháp lý

- Giúp tra cứu, tìm ra nhanh chóng nguồn gốc sai sót


Về tổ chức và nhân sự

- Phòng KN thuốc phải có đủ các b/p chuyên môn, hậu cần, đăng ký, lưu trữ mẫu… có chức năng nhiệm vụ rõ ràng, được XD, được người có thẩm quyền ban hành

- Nhân viên phải được đào tạo, HL về chuyên môn để có thể thực hiện n/v được giao, có tinh thần trách nhiệm cao

- Nhân viên phải mặc trang phục theo quy định, phải được k/tr sức khỏe, không làm nhiễm bẩn các phép thử, dụng cụ, hệ thống TN


Về cơ sở vật chất chung

- Có diện tích làm việc phù hợp với y/c đặt ra, cho phép sắp xếp hợp lý dụng cụ, thiết bị; có môi trường tốt về ánh sáng, thông gió, to, độ ẩm..

- Đảm bảo tính biệt lập: không bị nhiễm bẩn do môi trường hay b/p lân cận, đảm bảo vệ sinh theo quy định

- Bảo đảm công tác an toàn, các phương tiện bảo hộ LĐ, sử dụng, bảo quản chất độc, xử lý chất thải…


Trang thiết bị

- Được trang bị đầy đủ TTB để đáp ứng y/c thử nghiệm. Thiết bị cần được lựa chọn, chuẩn hóa, có CL phù hợp.

- TB phải đặt ở vị trí thích hợp, tiện cho sử dụng, kiểm tra, bảo dưỡng

- Định kỳ phải được hiệu chuẩn, kiểm định, bảo dưỡng

- Phải có nội quy vận hành, HDSD, sổ theo dõi SD, cá nhân chịu trách nhiệm quản lý


Cơ sở vật chất cho các phép thử

- Tất cả phép thử phải có quy trình được viết chi tiết và chuẩn hóa

- Mọi hóa chất, TT, chất chuẩn… phải đáp ứng đúng các y/c quy định

- TT, hóa chất, chất chuẩn… đã bị biến chất, quá hạn không được phép sử dụng

Quy định về nguyên tắc

- Cơ sở cho các phép thử đt, đ/lượng, tinh khiết, hoạt lực, độ bền vững của thuốc, quy định về mẫu thử,TT, chất đối chiếu…

2/23/2014

17


Quy định về quy trình và hướng dẫn thử nghiệm

- Quy trình, hướng dẫn thử nghiệm phải rõ ràng, chính xác, được chuẩn hóa, được lãnh đạo duyệt thông qua

- KNV tiến hành TN phải báo cáo chi tiết những hiện tượng gặp phải trong quá trình TN với phụ trách

Quy trình về báo cáo kết quả

- Phải báo cáo đầy đủ: mục đích TN, nơi TN, tên mẫu thử, ngày TN, pp s/d, người TN, pp xử lý số liệu, KQTN, kết luận, ký xác nhận, nơi lưu mẫu lưu, HS, TL…

KN THUỐC BẰNG CÁC PP HÓA HỌC

Phương pháp chuẩn độ acid – base trong môi trường khan

Định tính một số ion bằng p/ư hóa học

Xác định giới hạn tạp chất

Các phản ứng định tính

Tự đọc SGK Mục đích: thử độ tinh khiết của thuốc

Tác hại của tạp chất:- Gây hại cho sức khỏe- Gây tương kỵ hóa học: Ảnh hưởng tới phẩm chất, độ bền của thuốc- Xúc tác đẩy nhanh quá trình phân hủy thuốc (vết kim loại, độ ẩm…)- Thể hiện mức độ tinh khiết chưa đảm bảo

Ý nghĩa:- Cho biết mức độ tinh khiết của thuốc- Cho phép xem xét nguồn gốc gây ra tạp để khắc phục

Thử giới hạn tạp chất trong thuốc

Nguyên nhân gây ra tạp chất:- NL, phụ liệu, bán thành phẩm chưa đủ tinh khiết- Quy trình SX chưa phù hợp hoặc chưa được thực hiện nghiêm chỉnh- Dụng cụ sử dụng chưa phù hợp- Phương pháp SX chưa tốt- Phát sinh trong quá trình bảo quản do môi trường, vệ sinh, chất bảo quản…- Dụng ý gian lận của nhà SX

Thử giới hạn tạp chất trong thuốc

Phương pháp xác định:-Xác định xem các tạp chất có vượt g/h cho phép không-Dùng các p/ư bán định lượng-Thực hiện bằng pp so sánh

Phương pháp x/đ g/h tạp chất

2/23/2014

18

Mẫu thửMẫu chuẩn so

sánh(có chứa tạp

cần thử với số lượng ở g/h cho phép)

1 2 1 2

1 2

So sánh độ đục

So sánh màu

Quy định:-Hóa chất, dung môi không được có tạp cần thử-Sử dụng cân phân tích, dụng cụ thể tích chính xác khi chuẩn bị mẫu thử và mẫu chuẩn so sánh-Hai ống phản ứng để so sánh phải giống nhau hoàn toàn-Thuốc thử cho vào hai bình phải giống nhau về thời gian, số lượng, thể tích-So màu: nhìn ngang trên nền trắng-So độ đục: nhìn từ trên xuống

Phương pháp x/đ g/h tạp chất

CĐ acid - base trong môi trường khan

Cơ sở lý thuyết:

Thuyết proton của Bronsted – Lowry

- Cặp acid – base liên hợpHA H+ + A-

- P/ư acid – base:Acid 1 + Base 2 Acid 2 + Base 1


Vai trò của dung môi:Có thể tác động theo 2 hướng

Solvat hóa chất tanSolvat hóa chất tan

-Dung môi có tính acid: làm tăng tính base của chất tan

R-NH2 + CH3COOH R-NH3+ + CH3COO-

-Dung môi có tính base: làm tăng tính acid của chất tan

HA + S A- + SH+

-Dung môi trơ: solvat hóa theo cơ chế khác (liên kết hydro, phức , lực Van der Waals)


Tác động lên quá trình điện ly của cặp ionTác động lên quá trình điện ly của cặp ion

-Dung môi có lớn: ion tạo ra do solvat hóa đều phân ly thành ion tự do

-Dung môi có nhỏ: ion tồn tại dưới dạng cặp ion

Quá trình điện ly của cặp ion do quyết định

HA + S HS+A- HS+ + A-Ki Kd

Solvat hóa Điện ly


Phân loại sơ bộ dung môi theo Phân loại sơ bộ dung môi theo

- > 50: H2O, formamid, dimethylsulfoxid: acid, base tồn tại chủ yếu dưới dạng ion tự do

- < 30: ethanol, aceton: tồn tại nhiều cặp ion

- < 10: benzen, cloroform, acid acetic: tồn tại cặp ion là chủ yếu

2/23/2014

19


Khái niệm pH:

-Trong dung môi khan, x/đ pH biểu kiến

HS + HS H2S+ + S-

H2S+ là ion lionium, S- là anionlyat

pH biểu kiến: pH =

Ks =

-Thang có liên quan tới hằng số tự điện ly Ks của dung môi


Khái niệm pH:

VD: 2CH3COOH CH3COOH2+ + CH3COO-

Ks = [CH3COOH2+][CH3COO-]

-Độ dài thang pH biểu kiến phụ thuộc vào Ks:Methanol: pKs = 17Ethanol: pKs = 20Acid acetic: pKs = 6,35


Xác định điểm tương đương:

Chỉ thị màu pH - Theo dõi sự đổi màu của CT

Chỉ thị đo thế- Điện cực SS: calomel, bạc clorid

- Điện cực CT: thủy tinh

Chú ý

- Khi x/đ điểm tương đương theo dõi sự thay đổi điện thế

- Cần trung hòa dung môi trước khi chuẩn độ

- Cần xử lý điện cực CT phù hợp

- Hay s/d: tím tinh thể, tím methyl, CT hh


Ứng dụng trong KN thuốc:

- Khi chất phân tích không hòa tan trong nước

-Tính acid, base quá yếu trong môi trường nước, không x/đ được điểm tương đương

- Các acid, base đa chức có hằng số điện ly trong nước ít khác biệt nhau


Định lượng acid:

Các chất HC có tính acid yếu:- Acid carboxylic- Dẫn xuất enol, imid, sulfonamid- Dẫn xuất thế phenol: polyclorophenol, polynitrophenol- Hh các chất có tính acid hay acid đa chức

- Dùng dung môi base để tăng tính acid của chất phân tích

- Dung môi hay s/d: pyridin, DMF, t-BuOH (CĐ acid carboxylic, d/x phenol)

Đối tượng

Dung môi



Các dd chuẩn base:- KOH trong MeOH- Methylat kim loại kiềm (natri, kali)- Tetraalkylammonium hydroxyd

(t-Bu4NOH/benzen – MeOH (95:5))

- Dd chuẩn KL kiềm dễ gây sai số base cho điện cực TT

- Tetraalkylammonium hydroxyd: độc, pha chế lâu, khó bảo quản

Dung dịch chuẩn

Chú ý

2/23/2014

20



- Acid benzonic (C6H5COOH): E = M = 122,12- Acid succinic (CH2COOH)2: E = M/2 = 59,05- Acid sulfamic (NH2SO3H): E = M = 97,09- Kalihydrophtalat, E = M = 204,22

Chất chuẩn


Định lượng base:

Các alkaloid, base nitơ tổng hợpĐối tượng

Dung môi

- Dùng dung môi acid để tăng tính base của chất phân tích

- Dung môi hay s/d: AcOH, anhydrid acetic (không dùng đ/l amin bậc 1,2), MeCN


Định lượng base:

- HClO4 trong AcOH khan- HClO4 trong 1,4-dioxan

Dung dịch chuẩn

- Kalihydrophtalat, E = M = 204,22

Chất chuẩn

Phản ứng chuẩn độ

- Solvat hóa: RNH2 + CH3COOH RNH3+CH3COO-

- Trung hòa: RNH3

+CH3COO- + HClO4 RN+H3Cl-O4 + CH3COOH


Định lượng muối:

Muối của các acid yếu hơn AcOH BH+Y-

- Y-: propionat, maleat, benzoat, salicylat…- BH+Y- được CĐ trực tiếp như 1 base bằng HClO4

- Y- được trung hòa bằng HClO4, p/ư không đặc hiệu

Muối của các acid mạnh hơn AcOH BH+X-

- X-: halogenid, sulfat …- Halogenid: X- quá yếu, không p/ư toàn lượng được với HClO4

Pp Pifer - Wollish

2BH+X- + Hg(CH3COO)2 2CH3COO-BH+ + HgX2

2CH3COO-BH+ + 2HClO4 2CH3COOH + 2BH+ClO4-

Pp Billon

- Hòa tan muối trong ethanol, BH+ là acid mạnh có thể CĐ bằng NaOH 0,1N

-Thêm HCl dư để chuyển hết B (nếu có trong BH+X-) thành BH+

B + HCl BH+ + Cl-

HCl + NaOH NaCl + H2O

BH+X- + NaOH NaX + B + H2O

Documents

Kiem Nghiem Duoc Pham