Küçük Hücreli Akciğer Kanseri...Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) Avrupa ve ABD’de %13-15 Sigara ana neden Görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde azalıyor Evrelemede

Dr. P. Fulden Yumuk

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri:

Tedavide Yenilikler

Sunum Akışı

Genel bilgiler

Birinci seçim tedavi

Kemoterapi (KT)

İdame

Hedefe yönelik

İkinci seçim tedavi

KT

Hedefe yönelik ve idame

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri

(KHAK) Avrupa ve ABD’de %13-15

Sigara ana neden

Görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde azalıyor

Evrelemede TNM 7 önerilmekte

Medyan sağkalım

Yaygın evrede 8-10 ay

Sınırlı evrede 16-20 ay

Son 20 yılda önemli bir gelişme yok

PCI

Büyüme faktör desteği

İkinci seçim ilaçlar

KHAK’de Sağkalım

Sınırlı evre KHAK’de Sağkalımlar

2000 öncesi 2000 sonrası

5-yıllık sağkalım %6.1 %13.9

2-yıllık sağkalım %17 %27

data from the Royal Marsden Hospital, UK

Platin ve RT’e bağlı sağkalımda uzama

Yaşlılarda (>70 yaş) Sağkalım

0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

rviv

al

Grade 3/4 (n=51)

Grade 0-2 (n=40)

p = 0.04

Limited disease

0.00 0.50 1.00 1.50 2.00

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

rviv

al

Grade 3/4 (n=43)

Grade 0-2 (n=38)

p = 0.1

Extensive disease

Annal Oncol 54: 371-377, 2006

KT sonrası Nötropeninin Sağkalıma Etkisi

Nötropeni İnsidansı

1st Line

N= 36

>2nd Line

N=15

Toplam 21 (58%) 6 (40%)

1. Kür 11 (30%) 6 (40%)

2. Kür 3 (8%) 0/0

3 . Kür ve sonra 7 (19%) 0/0

Grad 3-4 nötropeni genellikle ilk siklüsde görülür

İlk Seçim Tedaviler

Doz Yoğun Tedaviler

Faz II, yaygın evre KHAK, ilk seçim

Primer amaç: Objektif cevap oranı

İkincil amaç: PFS, OS, toksisite

Ek çalışma: Bazal tümör dokusunda topoisomeraz ve

ERCC1 protein ekspresyonunun sağkalıma etkisi

Lung Cancer 72:219, 2011

26 hasta

Doz intensite %89

ORR %96 (%16 tam cevap)

6 aylık PFS %76.9

PFS 8.95 ay

OS 12.9 ay

1-yıllık OS %53.8

ERCC1 ve Topo II-alfa ile

sağkalımlar arasında ilinti yok




n

1. 600 ACE 2v3 Thatcher

2. 133 CDE 2v3 Ardizzoni

3. 608 ICE 2v3 Lorigan

4. 400 ICEV/std Thatcher

5. 400 ICE/VICE Stuart

KHAK’de Biyomarker


Yaygın Evre KHAK’de KT için

Faz II/III Çalışmalar

Yazar n Deneysel Kol Standart Kol

Sonuç

GS ay - Anlamlılık

Socinski et

al, 2008 733

Pemetrexed

/

carboplatin

Pem: 500 mg/m2 day 1

Carb: AUC 5 day 1; q3w

E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3

Ca: AUC 5 day 1; q3w

7.29

9.56 –

Niell et al,

2005 587

Paclitaxel/

etop/

cisplatin

Pac: 175 mg/m2 day 1

E: 80 mg/m2 day 1–3

P: 80 mg/m2 day 1; q3w

E: 80 mg/m2 day 1, 2, 3


10.6

9.9 NS

Mavroudis et

al, 2001 133

Pac: 175 mg/m2 day 1

E: 80 mg/m2 day 2–4


E: 120 mg/m2 day 1, 2, 3


9.5

10.5 NS

Lee et al,

2009 241

Gemcitabin

carboplatin

G: 1200 mg/m2 day 1, 8

Carb: AUC 5 day 1; q3w

E: 120 mg/m2 day 1;

100 mg/m2 bd orally

day 2, 3


8

8.1

Non

inf

1. Seçimde Yeni Ajanlar

Irinotecan – topo 1 inhibitor

Topotecan – topo 1 inhibitor

Amrubicin – topo 2 inhibitor

Yaygın Evre KHAK’de

Irinotekanlı Faz II/III Çalışmalar

Yazar n Deneysel Kol Standart Kol

Sonuç


Noda et al,

2002 154

Irinotecan/

cisplatin

I: 60 mg/m2 day 1, 8,

15

P: 60 mg/m2 day 1;

q4w

E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3


12.8

9.4 +

Hanna et al,

2006a 331

I: 65 mg/m2 day 1, 8

P: 30 mg/m2 day 1, 8;

q3w

E: 120 mg/m2 day 1,2,3


9.3

10.2 NS

Natale et al,

2008 645

I: 60 mg/m2 day 1, 8,

15

P: 60 mg/m2 day 1;

q4w

E: 100 mg/m2 day 1,2,3


9.7

8.9 NS

Hermes et al,

2008 220

Irinotecan/

carboplatin

I: 175 mg/m2 day 1

Carb: AUC 4 day 1;

q3w

E: 120 mg/m2 orally day

1–5

Ca: AUC 4 day 1; q3w

8.5

7.1 +

Yazar n Deneysel Kol Standart Kol Sonuç


Heigener et

al, 2008 795

Topotecan

/

cisplatin

T: 1 mg/m2 day 1–5


E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3


10.3

9.4

Non

inferi

Eckardt et

al, 2006 784

T: 1.7 mg/m2 oral day 1–5


E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3

P: 80 mg/m2 day 1; q 3w

39.3

40.3 wk

Non

inferi

Yaygın Evre KHAK’de

Topotekanlı Faz II/III Çalışmalar

Meta-analiz

Batılı hastalarda yapılan çalışmalar

J Thorac Oncol 5:1986, 2010

AMR ve DXR farklı kimyasal yapıdalar

Doxorubicin (DXR)

O OH

OH O C CH2OH

O

O

NH2 • HCl OH

OH

O

H3C

CH3O

Amrubicin (AMR)

OH

O OH

OH O C CH3

O

O

OH

NH2

O

Gilman AG, et al, eds. The Phamacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Co. 1985;1283; 1Minotti G, et al. Pharmacol Rev. 2004;56:185-229; 2Hanada M, et al. Jpn J Cancer Res. 1998;89:1229

AMR’de kardiyotoksisite minimal

(mekanizması bilinmiyor)

AMR’nin in vitro olarak DXR’den DNA

affinitesi daha az, interkalasyon daha az

AMR’nin in vitro olarak Topo II

inhibisyonu etoposide eşdeğer

İnterkalasyon ve

Topoisomerase II (Topo II) İnhibisyonu

EORTC 08062 - Faz II

Primer amaç: Genel Cevap oranı

Durum: 98 hasta alınmış

AMR

• KHAK

• Yaygın evre

• İlk şeçim KT

• ECOG performans durumu 0-2

• Ölçülebilir hastalık

R

A

N

D

O

M

İ

Z

E

(N=85)

AMR/CIS

ETOP/CIS

Best Overall Response

Treatment

Amrucibin

(N=28)

Amrucibin

+

Cisplatin

(N=30)

Cisplatin

+

Etoposide

(N=29)

N (%) N (%) N (%)

Best overall objective response

(Investigator)

PR 17 (60.7) 23 (76.7) 18 (62.1)

SD 6 (21.4) 2 (6.7) 4 (13.8)

PD 3 (10.7) 2 (6.7) 4 (13.8)

erken ölüm-toksisite 1 (3.6) 2 (6.7) 1 (3.4)

erken ölüm-diğer 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.9)

Ulaşılamayan 1 (3.6) 1 (3.3) 0 (0.0)


Amrubicin Amr/cis Cis/etop

N 33 33 33

Kür sayısı 6 6 6

(1-22) (1- 8) (1-17)

Grad 3-4 %72 %74 %69

Nötropeni

Febril %13 %15 %6

Nötropeni


Primary Endpoint

Best Overall Tumor Response (RECIST)

Overall response rate (CR + PR) 16/75 (21.3%)

•PFS: median 3.3 months (95% CI: 2.5, 4.0)

•Survival: median 6.1 months (95% CI: 4.9, 7.2)

İdame KT

21 RKT

PFS neg

Antianjiojenik ajanlar

Horn et al,

2009

Bevacizumab

Cisplatin/

etoposide

Yaygın evre,

ilk seçim II 63 OR = 64% OS 10.9

Ümit verici

sonuç

Ready et al,

2007

Irinotecan/

cisplatin

Yaygın evre,

ilk seçim II 72

CR = 4%

PR = 71%

OS = 11.7

PFS=7.1

ay

Primer amaç

sağlanamadı

Jalal et al,

2008 Paclitaxel

Sensitif

relaps II 34

PR = 11%

SD = 55%

OS = 21

hafta Aktif ajan

Pujol et al,

2007

Thalidomide

PCDE

Yaygın,

PCDEx2’e

yanıtlı

III,

Randomize

(Thalidomide

vs plasebo)

119 –

OS:

11.7 vs

8.7 (NS)

Thalidomide

sağkalımı

uzatması

Lee et al,

2008

Carboplatin/

etoposide

Yaygın ve

sınırlı, ilk

seçim

III,

Randomize

(Talidomide

vs plasebo)

724 –

OS:

10.2 vs

10.5

(NS)

Thalidomide

sağkalımı

uzatmadı

Arnold et al,

2007

Vandetanib

(ZD6474) –

Yaygın ve

sınırlı, ilk

seçim,

platin bazlı

tedaviye

cevaplı

II,

Randomize

(Vandetanib

vs plasebo)

107 –

PFS:

2.7 vs 2.8

OS:

10.6 vs

11.9 ay

(NS)

İdame

tedavisi

olarak etkin

değil

KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlar

02

55

07

51

00

Pro

port

ion o

f patients

surv

ivin

g (

%)

0 6 12 18 24 30 36 42

Time since randomisation (months)

Placebo: Limited stage

Placebo: Extensive stage

Thalidomide: Limited stage

Thalidomide: Extensive stage

Thalidomide

BR.20 (Vandetanib)

VANDETANIB MAINTENANCE

300MG OD

LD (N=46) or ED (N=61) SCLC PATIENTS

WHO ACHIEVED PR OR CR AFTER

STANDARD CHEMOTHERAPY

(Phase II)

Arnold et al., JCO 2007

PLACEBO MAINTENANCE

RANDOMIZATION 1:1

Vandetanib

Arnold et al., JCO 2007

PFS OS

2. Seçim Tedaviler

KHAK’de Direnç Tanımları

Refrakter: Son KT’den 90 gün içinde nüks

Sensitif: Son KT’den > 90 gün içinde nüks

Cevap oranları %10-40

Düşük PFS ve GS

Topotecan tek ajan: Refrakter hastalıkta standart

Platin-etoposid: Duyarlı hastalıkta

2. Seçimde Kullanılan Ajanlar

Topotecan – topo 1

Irinotecan – topo 1

Amrubicin – topo 2

Picoplatin

Belotecan

Anti-anjiojenik

Pazopanib (ckit) Imatinib, sorafenib, sunitinib

BCL 2, Oblimesen (antisense), obatoclax

XIAP inhibitörleri– anti apoptoz

Anti-insulin büyüme faktör reseptör

Hedgehog inhibitörleri

Ganglioside aşıları

Anti-NCAM CD56

Oral Topotecan

Stratifikasyon • Cinsiyet

• PS (0/1 or 2)

• Başvuruda

karaciğer

metastazları

• Son KT’den sonraki

TTP (≤ 60 vs > 60gün) 21 günde bir

R

A

N

D

O

M

İ

Z

E

Topotecan 2.3 mg/m2/gün

PO 1–5. günler + BSC

N=71

BSC

N=70

Randomize, Çok merkezli Faz III

O’Brien M. et al., J Clin Oncol 24, 2006

Genel Sağkalım

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Topo + BSC

BSC Alone

Hazard ratio (95% CI)

0.64 (0.45, 0.90)

Log-rank P = .0104

24 v 14 weeks

Time (weeks)

Cu

mu

lati

ve P

rop

ort

ion

Ali

ve

Genel Sağkalım (hafta) (ITT)

Factor Oral Topo + BSC

n = 71

BSC Alone

n = 70

Log-rank

P Value

Intrinsic

Female

Median (95% CI)

n = 19

38.7 (16.3, 73.0)

n = 19

14.4 (6.6, 21.1)

.0173

Male

Median (95% CI)

n = 52

23.3 (15.9, 29.3)

n = 51

13.3 (10.3, 19.7)

.2702

Extrinsic

Performance Status 0/1

Median (95% CI)

n = 52

29.2 (21.6, 38.7)

n = 47

18.6 (13.1, 21.4)

.0968

Performance Status 2

Median (95% CI)

n = 19

20.9 (13.4, 26.9)

n = 23

7.7 (5.3, 13.1)

.0146

Liver metastases absent

Median (95% CI)

n = 51

30.9 (23.3, 39.1)

n = 56

14.4 (12.7, 21.0)

.0071

Liver metastases present

Median (95% CI)

n = 20

13.3 (9.4, 25.3)

n = 14

7.9 (3.4, 18.6)

.1674

Time to Progression ≤ 60 days

Median (95% CI)

n = 22

23.3 (10.7, 30.9)

n = 20

13.2 (7.0, 21.0)

.0357

Time to Progression > 60 days

Median (95% CI)

n = 49

27.7 (17.6, 34.4)

n = 50

14.4 (8.0, 21.1)

.0975

Yaşam Kalitesi Hasta Semptom Değerlendirmelerinde İyileşme

Topo + BSC BSC Alone OR+ (95% CI)

Nefes darlığı** 61 48 2.18 (1.09, 4.38)

Öksürük 61 47 1.35 (0.68, 2.66)

Göğüs ağrısı 61 48 2.07 (1.00, 4.28)

Kan tükürme 61 47 1.95 (0.46, 8.27)

İştahsızlık 61 47 1.02 (0.57, 1.84)

Uykusuzluk** 61 48 2.16 (1.15, 4.06)

Ses kısıklığı 60 48 1.35 (0.63, 2.87)

Halsizlik** 61 48 2.29 (1.25, 4.19)

Günlük aktiviteler 61 48 1.70 (0.95, 3.03)

Relaps KHAK’de Oral Topotecan

AMR – 2. Seçimde Faz II Çalışmalar

Yazar Çalışma

Populasyonu

Tedavi ORR

(%)

Med PFS

(ay)

MedOS

(ay)

Onoda

JCO 2006

Refrakter N=16

Sensitif N=44

AMR 50

52

2.6

4.2

10.3

11.6

Ettinger

JCO 2010

Refrakter N=75 AMR 21

3.2 6.0

Inoue

JCO 2009

Refrakter N=36

Sensitif N=23

AMR vs.

TOPO

38

13

3.5

2.2

8.1

8.4

Jotte

JCO 2011

Sensitif N=76 AMR vs.

TOPO

44

13

4.5

3.3

9.2

7.6

Jotte R. et al., JCO 2011

AMR vs TOPO - Toksisite

Inoue et al 2009

KHAK’de Faz III

N~600

Amrubicin IV

40 mg/m2

1x daily on

d 1-3 q 3 w

• KHAK

• Yaygın veya sınırlı

• Sensitif veya refrakter

• Daha önce 1 seçim KT almış

• ECOG performans durumu 0-1

• Stratifikasyon: Sensitif/Refrakter;

Yaygın/Sınırlı

R

A

N

D

O

M

İ

Z

E

2:

1

Topotecan IV

1.5 mg/m2

1x daily on

d 1-5 q 3 w

Primer amaç: Genel Survival

İkincil amaçlar: ORR, PFS, TTP, yaşam kalitesi, toksisite, sparse PK

Analizler: İnterim (ölümler = 294), Final (ölümler = 490)

Act-1: Protokole son eklemeler

Ana noktalar

Amendment 6

G-CSF tüm kürlerde tüm hastalarda zorunlu

Amendment 7

Stabil hastalık >90 gün = sensitif (daha önce

refrakter)

En iyi 1st seçime cevap olarak PD (süreden

bağımsız olarak) = refrakter (daha önce > 90

gün ise sensitif)

FDA tarafından kabul edilmiş

KHAK’de Picoplatin

Topotecan

Akciğer Kanserinde En Sık Rastlanan Edinsel Moleküler Anomaliler

Bozukluk SCLC NSCLC

Mikrosatellit instabilite ~ %35 ~ %22

Otokrin luplar GRP/GRP reseptör; SCF/KIT TGF-alfa/EGFR; heregulin/ERBB2; HGF/MET

RAS nokta mutasyonu < %1 %15-%20

EGFR mutasyonu < %1 < %10 (Batı); ~%40 (Asya)

EML4-ALK %0 %3-%7

MYC ailesi aşırı ekspresyonu

%15-%30 %5-%10

P53 inaktivasyonu ~ %90 ~ %50

RB inaktivasyonu ~ %90 %15-%30

P16 INK4A inaktivasyonu %0-%10 %30-%70

LKB1 inaktivasyonu ~%40-%60 (IHC) %20-%40

Sık allelik kayıp 3p, 4p, 4q, 5q, 8p, 10q, 13q, 17p, 22q

3p, 6q, 8p, 9p, 13p, 17p, 19q

Telomeraz aktivitesi ~ %100 %80-%85

BCL2 ekspresyonu %75-%95 %10-%35

KHAK’de İmatinib

Dy et al., Ann Oncol 2005

c-Kit 1+

c-Kit 2+

c-Kit 3+

69% positif

Yazar Ajan KT Hedef kitle Faz n Sonuçlar

Özet RR OS/PFS

TKs inhibitörleri

Dy et al, 2005

Imatinib

– Relaps, resistan/ sensitif

[c-Kit +] II 29

OR yok

SD yok

OS:

R = 3.9

S = 5.3

Klinik etki yok

Krug et al, 2005 – Relaps, resistan/ sensitif

[c-Kit +] II 12

OR yok

SD yok OS = 2 Klinik etki yok

Johnson et al,

2003 –

- ED, 1. seçim

- Relaps,

sensitif

II 19 OR yok – Klinik etki yok

Schneider et al,

2006 –

ED, IP sonrası PD yoksa

[c-Kit +] II 14 OR yok OS =10

Hastalık stabilitesi

sağlanamadı

Spigel et al, 2007 Carbo

irino ED, 1. seçim II 68 PR=66% OS=8.4

Tek KT’e üstünlük

yok

Moore et al, 2006 Gefitinib – Relaps, resistan/ sensitif II 18 PR yok

SD = 10% OS = 206 gün Klinik etki yok

KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlar

R, resistan (KT’e cevap sonrası 60–90 günde relaps)

S, sensitif (KT’e cevap sonrası 60–180 günde relaps)

ECOG 1500: Yaygın evre KHAK’de

İdame Temsirolimus

Faz II

Pandya et al. ASCO 2005

VEGF İnhibitörleri

EORTC 08061: Yaygın evre 1. seçim veya sensitif relaps

olan KHAK’de Sunitinib - Faz II

Hasta 1

Hasta 2

Courtsy of M.O’Brien

İnsulin Reseptör Ailesi

ve İnsulin-benzeri GF Aksı

KHAK’de IGF1R (N=84)

IGF1R IHC SCORE 105 IGF1R IHC SCORE 350 IGF1R IHC SCORE 0

%77

IGF1R DISOMY IGF1R HIGH POLYSOMY IGF1R AMPLIFICATION

%18.5 Badzio et al., J Thorac Oncol 2010

KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlarla Devam

Eden Çalışmalar

Ajan Durum

Pro-apoptotik stratejiler

Apoptotik supressor XIAP’e karşı antisense

oligonükleotid (1)

Faz I/II

XIAP’e karşı küçük molekül inhibitörler (1) Preklinik

bcl-2’e karşı küçük molekül inhibitörler (2) Faz I

Ekstrinsik yolak (3):

- Recombinan TRAIL

- DR4/DR5’e agonistik monoklonal antikorlar

Faz I/II

Özet

KHAK’de gelişmeler çok çok yavaş ilerliyor

Sigaraya karşı savaş en etkili yöntem

Yeni çalışmalar için öneriler

Yeni ilaçlar ilk seçimden sonra idamedeki yeri

KHAK tedavisinde görülen nötropeninin önemi

Kemik metastazları

Erken evrede cerrahinin yeri

Tedavi sonrası izlem standardı

Destek tedavisinde beslenmenin rolü, ne zaman

başlanmalı (erken vs geç dönem)

Documents

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri...Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) Avrupa ve ABD’de %13-15 Sigara ana neden Görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde azalıyor Evrelemede