TÜRKİYE CUMHURİYETİ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE

MEDİASTİNAL ve HİLER LENF BEZİ

DEĞERLENDİRİLMESİNDE

PET-BT’NİN YERİ ve ÖNEMİ

Dr. Oya YILDIZ

GÖĞÜS CERRAHİSİ ANABİLİM DALI

TIPTA UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN: Doç. Dr. Ayten KAYI CANGIR

ANKARA 2010

ii

İÇİNDEKİLER

Sayfa no:

İçindekiler ii

Simgeler ve Kısaltmalar iv

Tablolar Dizini v

1. Giriş ve Amaç 1

2. Genel Bilgiler 3

2.1. Akciğer Kanseri 3

2.1.1: Akciğer Kanseri Histopatolojisi 4

2.1.2. Akciğer Kanserinde Mediastinal Lenf Bezi Evrelemesi 7

2.2. Akciğer Kanserinde Yeni Evreleme 12

2.2.1. IASLC Veri Tabanı ve Metodolojisi 13

2.2.2. T Değişkeni 14

2.2.3. N Değişkeni 15

2.2.4. M Değişkeni 16

2.2.5. Evre Gruplandırılması 16

2.2.6. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri 17

2.3. PET-BT: 21

2.3.1. PET’in Tarihçesi 23

2.3.2. Temel Prensipler 23

2.3.3. Görüntüleme Yöntemleri 25

2.3.4. PET Radyofarmasötik Ajanları 26

2.3.5. PET’in Kullanım Alanları 27

2.3.6 PET’in Onkolojik Kullanım Alanları 27

2.4. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde FDG PET’in Kullanımı 29

2.4.1. Soliter Pulmoner Nodül 29

2.4.2. Akciğer Kanserlerinde Lokal ve Bölgesel Lenf Bezi Evrelendirmesi 32

2.4.3. Uzak Metastazların Değerlendirilmesi 36

2.4.4. Toraksın PET Görüntülemesindeki Teknik Değerlendirmeler 39

3. Gereç ve Yöntem 40

4. Bulgular 42

iii

5. Tartışma 55

6. Sonuç 61

7. Özet 62

8. Summary 64

9. Kaynakça 65

iv

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ

PET: Pozitron Emisyon Tomografisi

BT: Bilgisayarlı Tomografi

DM: Diyabetes Mellitus

KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri

F18: Flor 18

FDG: Florodeoksiglikoz

SUV: Standardize edilmiş uptake değeri

MBq: Mega Bekerel

Mci: Miliküri

MLB: Mediastinal lenf bezi

BAC: Bronkiolalveoler karsinom

UICC: International Integrated Circuit Card-Uluslar Arası Kanser Kontrol Birliği

AJCC: American Joint Committee on Cancer-Amerikan Kanser Komitesi

IASLC: International Association for The Study of Lung Cancer - Uluslar Arası

Akciğer Kanseri Çalışma Birliği

ISC: The İnternational Staging Committee – Uluslar Arası Evrelendirme

Komitesini

v

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo No Başlık Sayfa No:

Tablo 2.1 Akciğer ve plevra tümörlerinin histolojik

klasifikasyonu; epitelyal malign tümörler 5

Tablo 2.2 Mediastinal ve hiler lenf bezleri 9

Tablo 2.2.1 UICC 7. Akciğer Kanseri Evrelemesinde

T (tümör) Tanımlayıcısı 19

Tablo 2.2.2 Akciğer Kanseri Evrelemesinde Lenf Nodu (N)

Tanımlayıcısı 20

Tablo 2.2.3 UICC 7 Akciğer Kanseri Evrelemesinde

Metastaz (M) Tanımlayıcısı 20

Tablo 2.3.1 Radyonüklid ve yarı ömürleri 26

Tablo 4.1 Olguların genel özellikleri 43

Tablo 4.2 N1’de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax

eşik değer 5,725 için oranlar ve p değerleri 48

Tablo 4.3 N2’de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax

eşik değer 4,08 için oranlar ve p değerleri 49

Tablo 4.4 N1 ve N2’de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax

eşik değer 4,8 için oranlar ve p değerleri 51

Tablo 4.5 Lenf bezi istasyonlarına göre

duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları 52

Tablo 4.6 AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda 52

N1 ve N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve yeni eşik değer 4,8

Tablo 4.7 AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda 53

N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve yeni eşik değer 4,08

vi

Tablo 4.8 Toraks BT ve PET-BT’de SUVmax

2,5’e göre karşılaştırma 53

Tablo 4.9 Toraks BT ve PET-BT’de SUVmax

4,8’e göre karşılaştırma 53

Tablo 4.10 PET-BT ve BT birlikte değerlendirildiğinde

elde edilen oranlar 54

Tablo 5.1 Mediastinal lenf bezi evrelemesinde

farklı tekniklerin doğruluk oranları 56

Tablo 5.2 PET-BT doğruluk oranları 57

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Pozitron Emisyon Tomografi (PET); günümüzde kanser hastalarının tanı,

evreleme ve takip planlanmasında önemli bir görüntüleme yöntemidir. Toraks

malignitelerinin değerlendirilmesinde PET giderek artan önemli roller

üstlenmektedir. PET; intratorasik (pulmoner, hiler ve mediastinal) yapılarda olan

anormaliklerde konvansiyonel radyolojik incelemelere ek olarak fizyolojik bilgi de

sağlar.

Konvansiyonel görüntüleme teknikleri aşağıdaki nedenlerden dolayı toraks içi

neoplazileri görüntülemede kısıtlıdır: 1) anatomik görüntüleme teknikleri ile kitle

belirlenebilir ancak kitlenin içeriği hakkında gerçek bilgi sağlanamaz, yani; su,

kalsiyum, yağ veya hava dansitesinde olup olmadıkları belirlenemez (kontrast

maddeye göre değişir), 2) anatomik görüntüleme yöntemleri lenf nodları gibi küçük

odakları belirlemede yetersizdir, 3) uygulanan tedaviye alınan cevabı

değerlendirmede anatomik metotlar yetersiz kalmaktadır; son olarak ta 4)

postoperatif veya radyoterapi sonrası değerlendirmelerde anatomik teknikler skar

dokusu ile canlı tümör dokusunu ayırt etmede yeterince bilgi sağlayamayabilir.

Klinik uygulamalardaki PET, kanser içerisindeki metabolik değişiklikleri

görüntüleyebildiğinden malignite tanısında önemli bir yardımcı görüntüleme

tekniğidir.

Kullanılabilecek birçok PET ajanı olmasına rağmen toraks malignitelerinin

çoğunda, görüntülemede sıklıkla radyasyonla işaretlenmiş, fluorodeoksi-D-glikoz

(FDG) gibi artmış glikoz metabolizmasını hedef alan glikoz analogları kullanılır.

Enjekte edilen radyofarmakolojik ajana göre alınan fizyolojik imajda farklı

olmaktadır.

Yapılan çalışmalarda F18-FDG-PET incelemesinin birçok malignitenin tanı ve

evrelemesinde duyarlı ve özgül bir tetkik olduğu gösterilmiştir. F 18 ile işaretlenmiş

FDG ile yapılan PET ile malign tümörler artmış glikoz metabolizması nedeniyle

noninvaziv olarak görüntülenebilmektedir. Genel olarak standart uptake değeri

(SUV) > 2,5 olan lezyonlar malign olarak kabul edilmektedir. PET; küçük hücreli

dışı akciğer kanserinde tanı, evreleme, yeniden evreleme ve takipte kullanılmaktadır.

2

Maligniteye bağlı ölümlerin en sık nedenlerinden olan küçük hücreli dışı

akciğer kanserinde (KHDAK) yapılan tetkikler sonucunda uzak metastaz

saptanmamış hastalarda mediastinal lenf bezi (MLB) metastazı en önemli prognostik

faktördür ve uygulanacak tedaviyi belirlemede önemli bir etkendir. Toraks

bilgisayarlı tomografi (BT) ile büyümüş MLB varlığı anatomik olarak gösterilebilir;

ancak metastaz olup olmadığını göstermede sınırlı duyarlılık ve seçicilik oranlarına

sahiptir. Tümör hücrelerinin fizyolojik ve biyolojik aktivitelerini gösteren PET‟in

KHDAK tanılı hastalarda mediasten evrelemesinde üstün olduğu birçok çalışma ile

gösterilmiştir. Mediastenin evrelenmesinde BT‟nin duyarlılığı % 57, seçicilik ise

% 82 dolayındadır. PET‟in doğruluğu daha yüksek olup MLB metastazlarının

değerlendirilmesinde PET‟in duyarlılığı % 74,9-91, seçiciliği % 80-95, negatif

prediktif değeri (NPD) % 84-100, pozitif prediktif değeri (PPD) % 60-93 arasında

değişmektedir. Tümör hücrelerinin artmış biyolojik ve fizyolojik aktivitesinden

yararlanılarak maligniteleri saptamada kullanılan PET‟de en önemli problem

anatomik lokalizasyonu belirlemede ve uzaysal çözünürlükte yetersiz olmasıdır. Bu

PET ile BT görüntülerinin tek kesitte birleştirilerek oluşturulan PET-BT

görüntüleriyle aşılmaya çalışılmıştır.

Bizim bu çalışmadaki amacımız KHDAK tanılı hastalarda mediastinal lenf bezi

evrelemesinde non-invaziv tekniklerden olan PET-BT‟in duyarlılığı, seçiciliği,

doğruluk oranlarını ve gelişmekte olan ülkeler arasında yer alan ülkemizde sık olan

bakteriyel, granülomatöz ve mantar enfeksiyonları nedeniyle benign durumlarda da

MLB‟inde artmış olan SUVmax değerinde yeni bir eşik değer saptamaktır.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Akciğer Kanseri

Kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında ilk sırada akciğer kanseri yer

almaktadır. Gelişmiş ülkelerde insidansı 100000‟de 71, gelişmekte olan ülkelerde

14‟tür. Avrupa Birliği ülkelerinde ise 52,5 bulunmuştur. Akciğer kanseri tüm

kanserlerin %12-16; kansere bağlı ölümlerin %17,8-28‟ini oluşturur. En gelişmiş

tedavi uygulamalarına rağmen tanı konduktan sonra tüm akciğer kanserli hastaların

ancak %10 ile %15‟i 5 yıldan fazla yaşayabilmektedir (1). Bu nedenle; tanının erken

konulması, tedavi ve hastalığın gelişiminin önlenmesinde yeni yöntemlere ihtiyaç

vardır.

Önceki yıllarda erkeklerde kadınlardan çok daha fazla saptanan akciğer kanseri

(E/K: 8/1) kadınlarda hızlı bir artış göstermiş olup bu oran 2/1 olmuştur. Her iki

cinste de görülen hızlı artışın nedenleri tütün tüketiminin kadınlarda artması, çevre

kirliliği ve endüstri artıklarının fazlalaşmasıdır (2). Akciğer kanserlerinin yaş ile

ilişkisi değerlendirildiğinde; yaşlılıkta muhtemelen immün fonksiyonların bozulması,

karsinojen ajanlarla temas süresinin uzaması gibi nedenlerle artmaktadır (3).

Akciğer kanserinde epidemiyolojik ajanlar; sigara, alkol, hava kirliliği, diyet,

radon, meslek, akciğer hastalıkları ve genetik faktörlerdir. Sigara dumanında 3000

farklı kimyasal madde ve 40‟dan fazla karsinojen ajan (katran, beta naftilamin,

nitrozazmin vb) vardır. Sigara içiminde akciğer kanseri insidansı içilen sigara

miktarı, süresi, çeşidi, pasif içicilik ve dumanı içine çekme alışkanlıkları gibi sigara

içme davranışları ile ilişkilidir. Sigara içimi özellikle yassı hücreli karsinoma ve

küçük hücreli akciğer kanserinde etkendir. Alkol kullanımının doğrudan akciğer

kanseri ile ilişkisi bilinmemektedir. Bu durum alkol kullananların genelde sigara

içicisi de olması ile açıklanabilir. Hava kirliliği şehirlerde ısınma yakıtları, sanayi ve

egzos dumanları sonucu olmaktadır. Havanın içeriğinde polisiklik hidrokarbonlar,

arsenik, nikel, uranyum ve asbest gibi karsinojen ajanlar bulunur. Diyet ile ilgili

kesin kanıt yoktur. A vitamini ve provitamin beta karoten azlığı akciğer, mesane ve

cilt kanseri gibi epitelyal kökenli birçok kanserde etkendir. Radon radyum 226‟nın

parçalanma ürünüdür ve renksiz, kokusuz bir gaz olup; toprak ve havada

4

bulunmaktadır. Radon gazına maruz kalan işçilerde sigara içmeyenlerde akciğer

kanseri mortalitesi 12 kat, sigara içenlerde ise içmeyenlere göre 10 kat daha fazladır.

Mesleki faktörler tüm kanser ölümlerinin %5‟inden sorumludur. Asbest, arsenik,

klormetil eter, krom, hidrokarbonlar, nikel, radyasyon, hardal gazı ve radon mesleki

olarak maruz kalınan karsinojen ajanlardır. Akciğer hastalıklarından diffüz akciğer

fibrozisi, tüberküloz, silikozis, kronik bronşit ve amfizem akciğer kanseri

etyolojisinde yer almaktadır. Genetik faktörler karsinogenezde önemli rol oynarlar.

Bu etki doğuştan var olan kanser taşıyıcı genler ile ya da dolaylı olarak çevresel

etkenlere maruziyet sonrası genetik değişiklikler ile olur (4).

2.1.1: Akciğer Kanseri Histopatolojisi:

Akciğer ve plevranın tümör ve tümör benzeri lezyonları 8 ana başlık altında

toplanmaktadır (5). Bu sınıflamada akciğerin en sık görülen tümörleri olan akciğer

kanserleri malign epitelyal tümör başlığı altında toplanmaktadır (Tablo 2.1). Bu

başlık altında 9 ayrı alt başlık ve çok sayıda antite bulunmakla birlikte tedavi için en

temel nokta, küçük hücreli karsinoma ile küçük hücreli dışı karsinomaların

birbirinden ayrılmasıdır. Akciğer kanserinin en sık görülen tipleri; yassı hücreli

karsinom, adenokarsinom, küçük hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomdur (5).

5

Tablo 2.1: Akciğer ve plevra tümörlerinin histolojik klasifikasyonu; epitelyal malign tümörler:

Yassı hücreli karsinoma

Papiller

Şeffaf(berrak hücreli)

Küçük hücreli

bazaloid

Küçük hücreli karsinoma Kombine küçük hücreli karsinoma

Adenokarsinom

Asiner

Papiller

Bronkioloalveoler

Müsinöz

Non-müsinöz

Miskt müsinöz ve non-müsinöz ya da hücre tipi belirlenemeyen

Müsin bulunduran solid adenokarsinoma

Mikst adenokarsinoma

Varyantlar

İyi diferansiye fetal adenokarsinoma Müsinöz (kolloid) adenokarsinoma

Müsinöz kistadenokarsinoma

Taşlı yüzük hücreli adenokarsinoma

Şeffaf (berrak) hücreli adenokarsinoma

Büyük hücreli karsinoma

Varyantlar

Büyük hücreli nöroendokrin karsinoma

Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinoma

Bazaloid karsinoma

Lenfoepitelyoma benzeri karsinoma

Şeffaf (berrak) hücreli karsinoma

Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinoma

Adenoskuamöz karsinoma

Pleomorfik, sarkomatoid ya da sarkomatöz elemanlar içeren karsinomlar İğsi ve/veya dev hücreli karsinomlar

Pleomorfik karsinoma

İğsi hücreli karsinoma

Dev hücreli karsinoma

Karsinosarkoma

Pulmoner blastoma

Diğerleri

Karsinod tümör

Tipik karsinoid

Atipik karsinoid

Tükrük bezi tipi karsinomlar

Mukoepidermoid karsinoma

Adenokistik karsinoma

Diğerleri

Sınıflandırılamayan

6

Yassı Hücreli Karsinoma: akciğer kanserlerinin yaklaşık %35‟ini oluşturur.

Yassı hücreli karsinoma 2/3 oranda santral yerleşimlidir ve sıklıkla sigara içen

erkeklerde görülür. Gelişmeleri göreceli olarak yavaştır ve geç metastaz yapma

eğilimindedirler. Eskiden bu hücre tipindeki tümörlerin akciğer santralinde ve

adenokanserlerin periferde oluşma eğilimi olduğu düşünülürken yeni çalışmalarda

her iki tip tümörün de benzer lokalizasyonlar gösterdiği yayınlanmıştır. Diğer tiplere

göre squamoz hücreli kanserler lokal kalma eğilimi gösterirler. Tedavilerden sonra

da lokal tekrarlamalar daha fazladır. Peribronşial ve intrabronşial yayılırlar.

Peribronşial yayılımda, tümör bronş lümenini dışarıdan baskılayarak normal

endobronşial mukoza olmasına rağmen geç evrede tıkanıklığın derecesine bağlı

olarak bronş obstrüksiyonu bulguları olur. Periferik yerleşimli yassı hücreli

karsinomada %20 oranında tümör nekrozuna bağlı kavite (break down) gelişir (3).

Adenokarsinoma: Akciğer kanserlerinin yaklaşık %30-50‟sini oluşturur. Sigara

içmeyenlerde ve kadınlarda en sık görülen tip adenokanserdir. Bu tip tümörler

çoğunlukla akciğerde skatris bulunan alanlarda ve kronik interstisiyel fibrozisli

odaklarda gelişir. Büyüme hızı yassı hücreli karsinomadan daha fazladır, geniş

hacimlere ulaşabilir. Nadiren kaviteleşebilir. Adenokanserlerde lenf bezi metastazı

sıktır (3).

Bronkioloalveloer Karsinoma: İyi derece diferansiye olmuş, lepidik büyüme

özelliği olan adenokarsinomlardır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %2,5‟ini oluşturur.

Soliter, multinodüler ve diffüz (pnömonik) olmak üzere 3 formda bulunur (3). En sık

soliter form görülür. Bu tip tümörlerin akciğerler direkt yayılımı ve lenf bezi

metastazı nadirdir. Skar yapısı tümörlerin yarısında görülebilir. Saf BAC‟ta stroma,

plevra veya lenfatik boşluk invazyonu olmaması gerekir (7).

Büyük Kücreli Karsinoma: Santral veya periferik yerleşimli olabilir ve %5

oranında görülür. Çok erken metastaz yaptığı için prognozu diğer akciğer kanseri

tiplerine göre daha kötüdür. Periferik yerleşimli olanlarında %5 oranında „break-

down‟ görülebilir (8).

Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık % 15-

20‟ini oluşturur. Bu nedenle erken evrede hiler ve mediastinal lenf bezlerine

yayılırlar. Çok hızlı büyürler; erken dönemde hematojen metastaz yaparlar. Periferik

yerleşenlerde santral nekroz yassı hücreli karsinomadan daha az rastlanır. Küçük

7

hücreli akciğer kanserlerinin erken evre saptananları cerrahiye uygundur. Tedavi

edilmediklerinde ortalama yaşam süreleri 6-17 haftadır (9). TNM evreleme

sisteminin 7. düzenlemesinde küçük hücreli akciğer karsinomu da TNM ile

evrelenmektedir.

Adenoskuamöz Karsinoma: Tüm akciğer kanseri tiplerinin %1‟ini oluşturur.

Sıklıkla periferik yerleşir. Biyolojik davranışları dominant hücre tipine göre değişir.

2.1.2. Akciğer Kanserinde Mediastinal Lenf Bezi Evrelemesi:

Malign hastalıklarda tedavinin planlanması, prognozun öngörülmesi ve

çalışmaların karşılaştırılması için TNM sistemine göre yapılmış evreleme koşuldur.

Akciğer kanserinde de uygulanacak tedavinin seçiminde yine ilk basamak doğru

evrelemedir. KHDAK‟inde en önemli ayrım cerrahi rezeksiyona uygun hastalar ile

inoperabl olan ancak kemoterapi ve/veya radyoterapiden fayda görebilecek olanların

saptanmasıdır. Yeni tanı konulmuş olan akciğer kanserli olguların %26‟sında

mediastinal lenf bezi tutulumu, %49‟unda ise ekstratorasik metastaz saptanır (10).

Akciğer kanserinde en başarılı ve uzun sağ kalıma sahip hastalar cerrahi tedavi

uygulanan erken evre hastalardır.

Evreleme çalışmaları en sık mediastinal lenf bezi tutulumu için yapılır.

Mediastinal lenf bezi metastazı varlığı inoperabilite ya da neoadjuvan tedavi

gerekliliğinin göstergesidir. Bunun için BT ve PET-BT ile noninvaziv evreleme

yapılır; BT tümörün lokalizasyonunu, çevre dokulara olan uzaklığını ve ilişkisini,

mediastendeki lenf bezlerinin boyutunu iyi yansıtır. Ancak mediastendeki lenf

bezlerinin malign/benign ayrımını sağlayamaz. Mediastenin evrelenmesinde BT‟nin

duyarlılığı %57, seçicilik ise %82 dolayındadır. Bu açıdan PET‟in doğruluğu daha

yüksek olup mediasten evrelemesinde duyarlılık %88, seçicilik %92 olarak

saptanmıştır (11). PET‟in kullanılmasındaki amaç; evrelemeyi daha doğru yaparak

özellikle gereksiz cerrahi girişimlerin azaltılması ve bu sayede önemli ölçüde maliyet

tasarrufunun sağlanmasıdır (12). FDG PET ile yapılan metastaz taramalarında yanlış

pozitif sonuç elde edilebilmesi nedeniyle pozitif PET çalışması kesin olarak metastaz

bulgusu olarak kabul edilmemeli; olgunun hikayesi ve diğer morfolojik görüntüleme

8

yöntemleri ile birlikte tanıya gidilmelidir. Ancak mediastinal lenf bezinde metastaz

varlığının kesin kanıtı için doku tanısı gereklidir.

Şekil 2.1: Mountain ve Dressler‟in düzenlediği lenf nodu haritası

9

Tablo 2.2: Mediastinal ve hiler lenf bezleri

KHDAK‟inde evreleme klinik (cTNM), cerrahi-patolojik (pTNM), tedavi

sonrası yeniden (rTNM) ve otopsi (aTNM) evrelemesi olarak 5 grupta sınıflandırılır.

Mediastinal lenf bezinde invaziv evreleme yöntemleri;

Transbronşial lenf bezi iğne biyopsisi (TBNA): paratrakeal, trakeobronşial,

anterior ve subkarinal lenf bezlerinden örnekleme yapılabilir. Duyarlılığı % 76,

seçiciliği %96‟dır (13).

Özofagial endoskopik ultrasonografik iğne aspirasyon biyopsisi (EUS-FNA):

Subkarinal, paraözofagial ve pulmoner ligament lenf bezlerinden örnekleme yapılır.

Duyarlılığı%88, seçiciliği %91‟dir (14).

Servikal mediastinoskopi: İnvaziv mediastinal lenf bezi örneklemesinde altın

standart olarak kabul edilir. Paratrakeal ve subkarinal lenf bezleri değerlendirilir.

Duyarlılığı %90, seçiciliği %100‟dür (14) .

Ekstented mediastinoskopi: Aortopulmoner penceredeki lenf bezlerini

değerlendirmek için kullanılan bir yöntemdir. Duyarlılık ve seçiciliği servikal

mediastinoskopi ile aynıdır (15).

Skalen biyopsi: Skalen üçgende büyümüş lenf bezi varlığında kullanılabilir (15).

Anterior mediastinotomi: Subaortik ve anterior lenf bezlerinden örnekleme

yapılır. Duyarlılığı %63-86, seçiciliği %100‟dür (13).

10

Video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS): Aortpulmoner penceredeki lenf

bezleri, paraözofagial ve pulmoner ligament lenf bezlerinden örnekleme için

kullanılır (15).

İntraoperatif evreleme: Operasyon esnasında doğru evreleme için ipsilateral

lenf bezleri örneklenmelidir.

“The American Joint Committee on Cancer (AJCC)” TNM sınıflaması aşağıdaki

gibidir (16);

Primer tümör(T)

Tx: Primer tümörün belirlenememesi. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign

hücreler görülmesine rağmen radyolojik veya bronkoskopi ile tümörün

saptanamaması.

T0: Primer tümör belirtisi yok

Tis: İnsitu karsinom

T1: En geniş çapı < 3 cm olan, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik

olarak lob bronşundan daha proksimale (bronş duvarına sınırlı invazyon gösteren

herhangi bir büyüklükteki mukozal yüzeyel tümörler ana bronş proksimaline

yayılmış olsalar bile T1 olarak evrelenirler) invazyon yapmayan tümör.

T2: Aşağıdaki özelliklerden birini içeren tümör;

- en geniş çapı >3 cm

- ana bronşa invaze ancak ana karinadan 2 cm uzakta

- visseral plevraya invaze

- hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif

pnömoni

T3: Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil),

diyafragma, mediastinal plevra veya parietal perikarddan herhangi birine invaze veya

karinaya <2 cm yakın fakat karinayı invaze etmeyen veya bütün bir akciğerde

atelektazi ya da obstrüktif pnömoniye neden olan tümör. Nervus frenikus, nervus

vagus invazyonları, mediastinal yağlı doku, ekstraperikardiyal pulmoner arter ve

azigos ven invazyonları.

T4: Herhangi bir büyüklükte; mediasten, kalp (myokard), büyük damarlar, perikard

içi pulmoner arter ve ven tutulumu, trakea, özefagus, vertebra, trakeal karina‟dan

herhangi birine invaze veya malign plevral- perikardiyal effüzyon (akciğer kanseri

11

ile birlikte olan plevral effüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Ancak bazı olgularda

tekrarlanan effüzyon sitolojik değerlendirmesinde tümör hücresi saptanamayabilir.

Genellikle kansız, transüda özelliğinde olan, klinik ve sitolojik olarak malignite

düşündürmeyen plevral- perikardiyal effüzyonlar evrelemede dikkate alınmamalı,

tümör diğer özelliklerine göre T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir) ya da aynı

lobda satellit nodülleri olan tümör. Nervus laringeal rekürrens invazyonu

Bölgesel lenf bezleri (N)

NX: Bölgesel lenf bezi değerlendirilememesi.

N0: Bölgesel lenf bezi metastazı yok

N1: Aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf bezi metastazı, primer tümörün direkt

invazyonu ile intrapulmoner lenf bezi tutulumu.

N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz.

N3: Karşı taraf mediastinal- hiler, aynı veya karşı taraf skalen veya supraklavikuler

lenf bezlerine metastaz.

Uzak metastaz (M)

MX: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi.

M0: Uzak metastaz yok

M1: Uzak metastaz var (Primer tümörün bulunduğu lob dışındaki satellit tümör

nodülleri M1 olarak sınıflandırılır).

TNM’ ye göre evreleme:

Gizli karsinom Tx N0 M0

Evre 0 Tis N0 M0

Evre IA T1 N0 M0

Evre IB T2 N0 M0

Evre IIA T1 N1 M0

Evre IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

12

Evre IIIA T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Evre IIIB Herhangi bir T N3 M0

T4 herhangi bir N M0

Evre IV Herhangi bir T

Herhangi bir N

M1

2.2. Akciğer Kanserinde Yeni Evreleme:

Malign tümörlerin sınıflandırılması için kullanılan TNM (tümör - lenf bezi –

uzak metastaz) evrelendirme sisteminin prensipleri ilk olarak 1946 yılında Pierre

Denoix tarafından ortaya konmuştur. 1966 yılında UICC‟nin (International

Integrated Circuit Card / Uluslar-arası Kanser Kontrol Birliği) adlı kuruluşun TNM

Sınıflandırma Komitesi tarafından akciğer kanserli hastaların evrelendirilmesinde

TNM sisteminin kullanılması önerilmiştir. Mountain‟in öncülüğünde 1973 yılında

AJCC (American Joint Committee on Cancer / Amerikan Kanser Komitesi)

tarafından TNM sistemi kullanılarak akciğer kanserli 2155 hastanın verileri temel

alınmak suretiyle yeni evrelendirme sistemi geliştirilmiş ve bu sistem UICC

tarafından da kabul edilmiştir. Bu evrelendirme sisteminde T4 ve N3 yoktu.

Günümüzde T4 olarak kabul edilen ölçütler T3 olarak; N3 olarak kabul edilen

ölçütler N2 kapsamında değerlendirilmiştir. Evrelendirme sisteminde evre I, evre II

ve evre III olmak üzere üç evre kullanılmıştır. 1986 yılında 3753 hastanın veritabanı

temel alınmak suretiyle akciğer kanseri evrelendirmesinde revizyon yapılmıştır.

Evrelendirme sistemine T4 ile N3 eklenmiş ve evre gruplarına evre IV ilave edilerek

M1 olgular bu evre grubuna yerleştirimiştir. Bunun dışında evre III, evre IIIA ve evre

IIIB olarak iki alt gruba ayrılmış ve önceki evrelendirmede evre I olarak

değerlendirilen T1N1M0 evre II olarak kabul edilmiştir. Bu evrelendirmede primer

tümör ile aynı tarafta bulunan tüm intrapulmoner metastazlar (aynı lobda ise pm1,

diğer lobda ise pm2) M1 olarak değerlendirilmiştir. 1992 yılında yapılan

13

düzenlemede, primer tümör ile aynı lobda bulunan satellit nodülün T ölçütünü bir

derece artırması ve aynı akciğerde ancak başka bir lobda bulunan satellit nodülün ise

T4 olarak değerlendirilmesi kabul edilmiştir. Akciğer kanserinde 5. düzenlemenin

önerileri 1997 yılında, 6. düzenleme ise 2002‟de herhangi bir değişiklik yapılmadan

yayınlanmıştır (17). Beşinci düzenlemedeki revizyonlar Kuzey Amerika‟da 1975-

1988 yılları arasında cerrahi uygulanan 5319 hastanın verilerinin analizi ile elde

edilmiştir. Bu revize edilmiş sınıflandırma benzer prognozlu tümörlerin

gruplandırılmasında gelişme sağlamıştır (Evre I; IA ve IB‟ye, evre II; IIA ve IIB‟ye

bölünüp T3N0M0 tümörler evre IIIA‟dan IIB‟ye alınmıştır). Tek merkeze ait

verilerin analizi ile hazırlanması ve cerrahi tedavi uygulanan seçilmiş bir hasta

grubuna dayanması nedeniyle 6. TNM sınıflamasının tüm dünya hastalarını temsil

edemeyeceği eleştirilen bir konuydu. Bütün tümörler klinik ve patolojik olarak

sınıflandırılmıştı. Hastalar tek bir coğrafyadan toplandığından bu sınıflandırma

uluslar- arası değildi ve sınıflandırmanın dayandırıldığı hasta serileri güncelliğini

yitirmişti (18). Bu sorunlar göz önüne alınarak IASLC (International Association for

The Study of Lung Cancer / Uluslar-arası Akciğer Kanseri Çalışma Birliği) 1998

yılında multidisipliner üyelerden oluşan ISC (The İnternational Staging Committee /

Uluslar-arası Evrelendirme Komitesini) kurdu. Bu komitenin amacı dünya çapında

akciğer kanserli hastaların verilerini toplamak ve analiz etmek idi. UICC ve

AJCC‟nin de katılımı ile bu analizlerin sonucunda bir yedinci düzenleme yapılması

ve TNM sınıflandırmasının (TNM 7) 2009 yılında yayınlanması planlanmıştır (19).

2.2.1. IASLC Veri Tabanı ve Metodolojisi

ISC 1990-2000 yılları arasında akciğer kanseri tanısı alan veya bu şekilde

kaydedilen 100.869 hastanın verisini topladı. Hastalar 20‟den fazla değişik ülkedendi

(Asya, Avustralya, Avrupa ve Kuzey Amerika) ve hasta verileri 45 değişik veri

tabanından elde edildi. Hastaların %53‟üne beraberinde KT ve/veya RT ile kombine

veya tek başına cerrahi tedavi uygulanmıştır. Çalışma tarihi dışında tanı alan,

rekürrens gösteren ve bronkojenik karsinom dışındaki tümörler çıkarıldığında 68.463

KHDAK ve 13.032 KHAK (toplam 81.495) analizler için yeterli hasta grubu

oluşturulmuştur (20).

14

2.2.2. T Değişkeni:

Tümör boyutu, primer tümör ile aynı lobdaki nodüller, ipsilateral farklı lobdaki

nodüller ile plevral yayılımı (malign plevral efüzyon ve metastatik plevral

nodüller) analiz etmek için yeterli hasta sayısı mevcut idi.

Tümör boyutu göz önüne alınarak patolojik T1 ve T2N0M0 olan ve komplet

rezeksiyon uygulamış (R0), indüksiyon tedavisi almamış 7335 hastanın analizleri

sonucunda sağ kalımları anlamlı olarak farklılık gösteren beş farklı tümör boyutu

saptanmıştır. Bu beş farklı tümör boyutuna göre belirlenen alt grupların 5 yıllık sağ

kalım oranları sırasıyla; pT1 ≤ 2 cm için %77, pT1 > 2 cm ≤ 3 cm için %71, pT2 > 3

cm ≤ 5 cm için %58, pT2 >5 cm ≤ 7 cm için %49 ve pT2 > 7 cm için %35 olarak

bulunmuştur. Bu farklın sonuçlara herhangi bir tipte rezeksiyon (komplet, inkomplet)

uygulanan ve herhangi bir tipte nodal tutulumu olan daha küçük hasta grupları analiz

edildiğinde de ulaşılmıştır. Klinik T1 ve T2 N0 hastalar ile klinik T1 ve T2 N (+)

hastalarla aynı analizler yapıldığında yine aynı farklar saptanmıştır. Yedi cm‟den

büyük T2 tümörler T3 tümörlerle karşılaştırıldığında; 5 yıllık sağ kalım klinik ve

patolojik gruplarda benzer iken komplet rezeksiyon uygulanan pN0 tümörlerde,

pT3‟lerde p > 7 cm‟lere göre daha iyi bulunmuştur (%41‟e karşılık %35). Son olarak

pT3 tümörler (1224 hasta), primer tümörle aynı lobda metastatik nodülü olan pT4

tümörler (363 hasta), diğer durumlara göre pT4 tümörler (340 hasta), ipsilateral farklı

lobda nodülü olan pM1 tümöler (180 hasta) ve plevral yayılıma bağlı pT4 tümörler

(245 hasta) sağ kalım açısından karşılaştırılmış, bu gruplarda sağ kalım sırasıyla

%31, %28, %22, %22 ve %11 olarak hesaplanmıştır. İstatistiksel karşılaştırmalar;

pT3 ile aynı lobda nodülü olan pT4 tümörlerin, diğer T4 faktörleriyle olan pT4 ile

ipsilateral farklı lobda nodülü olan pM1 tümörlerin benzer sağ kalım oranlarına sahip

olduğunu ve plevral yayılım gösteren pT4 tümörlerin en kötü sağ kalıma sahip

olduğunu göstermiştir (21).

Yukarıdaki bulgular ışığında; ICS tümör boyutuna göre T1 ve T2 tümörlerin alt

sınıflara ayrılmasını, aynı lobdaki nodüle bağlı veya aynı taraftaki başka bir lobdaki

nodüle bağlı T4 ve M1 tümörlerin alt evreye alınmasını ve plevral yayılımın üst

evreye geçirilmesini önermiştir.

15

2.2.3. N Değişkeni:

Yeni evreleme sisteminde lenf bezi haritasında da bazı değişiklikler yapılmıştır.

Buna göre yeni haritada;

Supraklavikular Bölge: 1(en üst mediastinal) numaralı lenf

bezi, supraklavikular ve sternal çentik yakınındaki lenf bezi

Üst Bölge: 2 (üst paratrakeal)-3 (prevasküler ve retrotrakeal) -

4 (alt paratrakeal) numaralı lenf bezi

AP Bölge: 5 (subaortik)-6 (paraaortik) numaralı lenf bezi

Subkarinal Bölge: 7 (subkarinal) numaralı lenf bezi

Alt Bölge: 8 (paraözofagial)-9 (pulmoner ligament) numaralı

lenf bezi

Hiler / interlobar Bölge: 10 (hiler)-11 (interlober) numaralı lenf

bezi

Periferal Bölge: 12 (lober)-13 (segmental)-14 (subsegmental)

numaralı lenf bezi

KHDAK‟li 68.463 hastadan 38.265‟inde klinik olarak ve 28.371‟inde cerrahi

sonrası patolojik olarak lenf bezleri hakkında bilgi vardır. Klinik olarak N durumu

incelendiğinde nodal tutulum arttıkça sağ kalım süreleri azalmaktaydı ve bu

istatistiksel olarak anlamlıdır. cN0, cN1, cN2 ve cN3 için 5 yıllık sağ kalım oranları

sırasıyla %42, %29, %18 ve %7 idi. Aynı sağ kalım oranları cerrahi tedavi

uygulanan hastalarda da bulunmuş, cN0, cN1, cN2 ve cN3‟de 5 yıllık sağ kalım

oranları sırasıyla %50, %39, %31 ve %21 iken pN0, pN1, pN2 ve pN3 için 5 yıllık

sağ kalım oranları sırasıyla %56, %38, %22 ve %6 idi ve tüm farklar istatistiksel

olarak anlamlıdır (22).

2876 hastada pN1 ve pN2 tutulumu hakkında ayrıntılı veri vardı ve bu bilgi

lenf bezi istasyonlarının prognoz üzerindeki etkisini karşılaştırmak için

kullanılmıştır. Tek N1 veya N2 lenf bezi istasyonunun diğerlerine göre prognozda iyi

veya kötü etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Bu sonuç ISC üyelerini geleneksel

nodal istasyonları nodal bölgeler olarak değerlendirmek üzere ileri çalışmalar

yapmaya yönlendirmiştir. Değişik bölgeler arasındaki sağ kalım oranları istatistiksel

16

olarak anlamlı fark göstermemiş; fakat tek periferik bölge tutulumunun kombine

periferik ve hiler bölge tutulumu ile karşılaştırıldığında en uzun sağ kalım

ortalamasına sahip olduğu belirlenmiştir (tek periferik bölge için 51 ay, kombine

periferik ve hiler bölge için 28-48 ay). Değişik N2 bölge tutulumları için ortalama

sağ kalım süreleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır (22).

Tutulum olan bölge sayısına göre sağ kalımlar analiz edildiğinde; tek N1

bölgesi için 5 yıllık sağ kalım oranı %48, çoklu N1 bölge veya tek N2 bölgesi için 5

yıllık sağ kalım oranları %35 ve %34 ve çoklu N2 bölgesi için 5 yıllık sağ kalım

oranı %20 olarak bulundu. 3 grup arasında sağ kalım açısından anlamlı fark bulundu.

Nodal tutulum ile ayrıntılı bilgilerin çoğu Asya‟dan geldiği için bu bulgular coğrafik

bölge olarak onaylanamamış, bu yüzden N komponentindeki değişiklikler için

öneride bulunulamamıştır (22).

2.2.4. M Değişkeni:

M komponenti için 6596 hasta analiz edilmiş, 1106 hastada ipsilateral başka bir

lobda nodül, 771 hastada plevral yayılım, 369 hastada kontralateral akciğerde nodül

ve 4350 hastada uzak metastaz vardır. 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %16, %6,

%3, ve %1‟dir. İstatistiksel analizler ipsilateral farklı lobdaki nodülü olan hastaların

en iyi sağ kalıma sahip olduğunu göstermiş ve uzak metastazın diğer gruplarla

karşılaştırıldığında en kötü sağ kalıma sahip olduğunu bulunmuştur. Sonuç olarak

ISC‟nin önerisi metastatik yayılımın intratorasik ve uzak olarak alt sınıflara

ayrılmasını önermiş ve bu öneri sağ kalımlar arasındaki anlamlı farka

dayandırılmıştır (23).

2.2.5. Evre Gruplandırılması:

T ve M komponentinin sınıflandırılmasındaki değişiklikler için öneriler

sonucunda evrelendirme gruplandırması için de değişiklikler önerilmiştir.

Evrelendirme yapılan 17.726 hastanın tekrarlayan bölünmüş ve birleştirilmiş

analizleri sonucunda bir sağ kalım ağacı oluşturulmuştur. Tüm olabilecek

kombinasyonlar yapıldıktan sonra en iyi sağ kalım oranlarını gösteren son bir evre

17

gruplaması önerilmiştir. Yeni evre gruplaması için öngörülen değişiklikler şu

şekildedir;

1) Büyük T2N0M0 (T2b) tümörler evre IB‟den evre IIA‟ya yükseltildi.

2) N1M0 küçük T2 tümörler (T2a) evre IIB‟den evre IIA‟ya indirildi.

3) Nodal tutulum olmayan veya N1 tutulumu olan T4 tümörler evre IIIB‟den

evre IIIA‟ya indirildi.

Yeni klinik evreler için 5 yıllık sağ kalım oranları evre cIA için %50, evre c1B

için %47, evre cIIA için % 36, evre cIIB için %26, evre cIIIA için %19, evre cIIIB

için %7 ve evre cIV için %2 olarak bulunmuştur. Patolojik olarak bakıldığında 5

yıllık sağ kalım oranları evre pIA için %73, evre pIB için %58, evre pIIA için %46,

evre pIIB için %36, evre pIIIA için % 24, evre pIIIB için %9 ve evre pIV için 13

olarak saptanmış (24).

2.2.6. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri:

Patolojik evrelenen olan hasta sayısı az olduğundan dolayı patolojik evreleme

hakkında çalışma yapılmamıştır. Sağ kalım analizleri T ve N arttıkça sağ kalımın

progresif olarak azaldığını göstermiştir. Herhangi bir N‟si olan klinik T1 tümörlerin

T2, T3 ve T4‟den daha iyi prognozu vardı. 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla; %29,

%15, %11 ve %10‟dur. T2, T3 ve T4 arasındaki oran farkları az olsa da istatistiksel

olarak anlamlı idi. Herhangi bir T olan N komponenti analiz edildiğinde; N0 ve

N1‟in benzer prognoz gösterdiği, N2‟nin N0 ve N1‟den daha kötü fakat N3‟den daha

iyi prognoza sahip olduğu belirlendi. N0, N1, N2 ve N3 için 5 yıllık sağ kalım

oranları sırasıyla %24, %20, %12 ve %9‟dur. Bu N grubunda 3 prognostik grup

olduğunu gösterdi; N0-N1, N2 ve N3. Pozitif veya negatif sitolojili plevral efüzyon,

sınırlı hastalık ile yaygın hastalık arasında bir sağ kalıma sahipti.

IASLC tarafından yapılan evre gruplandırması aynı zamanda değişik prognozlu

farklı tümörler önermektedir. Farklı klinik evreler için 5 yıllık sağ kalım oranları IA

için %38, IB için %21, IIA için %38, IIB için %18, IIIA için %13, IIIB için %9 ve

IV için %1‟dir. Ancak yüksek sağ kalım oranına sahip evre IIA tümörlü hastalar

18

(sadece 55 hastadan oluşmakta idi) evre arttıkça prognozun kötüleştiği izlenmiştir

(25).

Yukarıdaki bulgulara dayanarak KHAK için de TNM sınıflaması ve evre I-III‟ün

klinik çalışmalarda erken evre hastalık olarak adlandırma önerilmiştir. TNM

sınıflaması ve evrelemesi; sadece sınırlı ve yaygın hastalık olarak iki seçenekli

sisteme göre KHAK‟ini alt gruplara ayırmaktadır.

UICC akciğer kanseri TNM sınıflamasında yapılan değişiklikler özet olarak;

Tümör boyutuna göre;

UICC 6 TNM sınıflamasında tümör boyutuna göre T1 ve T2 ayrımında eşik

değer 3 cm iken, UICC 7 TNM sınıflamasında eşik değer olarak 2-5 ve 7 cm

kullanılmıştır. 3 cm altındaki tümörler; 2 cm ve altı ve üstü olmak üzere T1a ve T1b

olarak ikiye ayrılmıştır. 3 cm‟nin üzerinde büyüklüğe sahip ve T2 olarak adlandırılan

tümörler ise 5 cm eşik değeri ile T2a ve T2b olarak adlandırılmıştır. Tümör boyutu

7 cm‟den büyük olan tümörler T3 olarak sınıflandırılmıştır.

Satellit nodül varlığına göre değişiklikler;

Primer tümöre eşlik eden tümör nodülleri ise yeniden sınıflandırılmıştır. Primer

tümör ile aynı lobda olan satellit nodüller T3 olarak kabul edilirken, primer tümör ile

aynı akciğer farklı lobda bulunan satellit nodüller T4, karşı akciğerde mevcut

nodüller M1a olarak kabul edilmiştir.

Plevral/perikardiyal metastatik nodül-sıvı varlığına göre değişiklikler;

Klinik olarak plevral veya perikardial sıvı/nodül içeren olgular ise T4‟den M1a

bölümüne yer değiştirmiştir.

Uzak organ yayılımına göre değişiklikler;

Uzak metastaz nedeniyle M1 olarak tanımlanan durumlar M1b olarak yeniden

tanımlanmıştır.

Histolojik farklılığa göre değişiklikler;

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri yanında, küçük hücreli akciğer kanseri ve

karsinoid tümörlerde de UICC 7 TNM sınıflamasının kullanılması önerilmiş ve

geçerli kabul edilmiştir.

19

IASLC nodal harita;

Yeni IASLC nodal bölge ve lenf nodu istasyonlarının daha kesin tanımlamaları

yapılmıştır.

Histolojik değerlendirme önerisi;

T2 tümör olarak kabul edilen visseral plevra invazyonunun belirlenmesi için

elastik boya kullanılması tavsiye edilmiştir.

Tablo 2.2.1: UICC 7. Akciğer Kanseri Evrelemesinde T (tümör) Tanımlayıcısı:

TX Primer tümörün değerlendirilemediği durumlar ya da balgam veya bronşial lavajda malign

hücrelerin saptanması ile tümör varlığının gösterildiği; ancak bronkoskopi ya da

görüntüleme yöntemleri ile tümörün saptanamadığı durumlar

T0 Primer tümör kanıtı yok

TIS İnsitu kanser

T1 Lob bronşundan daha proksimalde bronkoskopik invazyon kanıtı olmaksızın (ana bronşta

tümör yok), normal akciğer veya visseral plevra ile çevrili, en geniş yerinde ≤ 3 cm tümör

T1a Tümörün en geniş yerinde çapı ≤ 2 cm

T1b Tümörün en geniş çapı > 2 cm, 3 ≤ c m

T2 Tümörün en geniş çapı < 3 cm, ≤ 7 cm ya da

Aşağıdaki özelliklerden birini taşıyan tümör;

Karinadan 2 cm veya daha distalde ana bronş invazyonu

Visseral plevra invazyonu

Bir akciğerin tamamını tutmayan, hiler bölgeye doğru uzanan obstrüktif pnömoni veya

atelektazi

T2a Tümörün en geniş çapı > 3 cm, ≤ 5 cm

T2b Tümörün en geniş çapı > 5 cm ≤ 7 cm

T3 > 7 cm tümör ya da

aşağıdaki yapılara direkt olarak invazyon gösteren herhangi bir tümör; göğüs duvarı

(superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal

perikard ya da ana bronşta invazyon gösteren tümör (karina tutulumu olmaksızın, ana

bronş 2 cm içinde) ya da bir akciğerin tamamında obstrüktif pnömoni veya atelektaziye

neden olan tümör ya da primer tümör ile aynı lobda ayrı tümöral nodül/nodüllerin varlığı

T4 Aşağıdaki yapılardan birine invazyon gösteren herhangi bir tümör;

Mediasten, kalp, büyük damarlar, rekürren larengeal sinir, özofagus, vertebra cismi,

karina. Aynı tarafta primer tümörden farklı lobda nodül/nodüllerin varlığı

20

Tablo 2.2.2: Akciğer Kanseri Evrelemesinde Lenf Nodu (N) Tanımlayıcısı

NX

Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilmesi yapılamadı

N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok

N1 Aynı tarafta peribronşial ve/veya aynı taraf hiler ve/veya intrapulmoner lenf nodu/lenf

nodlarında metastaz veya direkt invazyon

N2 Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodu/nodlarında metastaz

N3 Karşı taraf mediastinal, karşı taraf hiler, aynı taraf veya karşı taraf skalen veya

supraklavikuler lenf nodu/nodlarında metastaz

Tablo 2.2.3: UICC 7 Akciğer Kanseri Evrelemesinde Metastaz (M) Tanımlayıcısı

MX Uzak metastaz değerlendirilemedi

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

M1a Karşı akciğerde ayrı tümör nodül/nodülleri

Primer tümör ile aynı tarafta plevral nodüller veya malign plevral (veya perikardial) sıvı

M1b Uzak metastaz

TNM evreleme sisteminin 7. düzenlemesi:

- Gizli karsinom: Tx N0 M0

- Evre 0: Tis N0 M0

- Evre IA: T1a N0 M0

T1b N0 M0

- Evre IB: T2a N0 M0

- Evre IIA: T1a N1 M0

T1b N1 M0

T2a N1 M0

T1b N0 M0

- Evre IIB: T2b N1 M0

T3 N0 M0

21

- Evre IIIA: T1 N2 M0

T2N2 M0

T3N1 M0

T3N2 M0

T4N0 M0

T4N1 M0

- Evre IIIB: T4 N2 M0

Herhangi T N3 M0

- Evre IV: Herhangi T Herhangi N M1a

Herhangi T Herhangi N M1b

2.3. PET-BT:

PET dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını yansıtan

tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı noninvaziv

görüntüleme yöntemidir. Bu görüntüleme yöntemi ile metabolik ve fonksiyonel bilgi

elde edilir (26). PET görüntülerinde anatomik lokalizasyon ve uzaysal çözünürlükte

yetersizlik olduğundan sıklıkla lezyonların anatomik lokalizasyonunun yapılabilmesi

amacı ile tomografi ile beraber kullanılarak kesitler birleştirilmektedir ve bu PET-BT

olarak adlandırılmaktadır (27).

PET‟de görüntüleme ajanı olarak radyoaktif işaretli bileşikler

(radyofarmasötik) (18 F-DOPA, 11 C-Kokain vs) veya direkt olarak 15O gibi bir

radyoaktif maddenin kendisi (radyonüklid) görüntüleme yapılacak sisteme verilerek

görüntü alınmaktadır. Radyonüklidlerin üretildiği aygıta siklotron, görüntüleme

yapılan alete ise PET tarayıcısı adı verilmektedir (Şekil 2.3.1) (11).

22

Şekil 2.3.1: Radyonüklidlerin üretildiği aygıt; siklotron

PET‟de kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklid maddelerin en önemli

özelliği vücudun temel yapı taşları olan karbon (C), oksijen (O2), flor (F) ve azot (N)

gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi

davranmalarıdır. Radyoaktif olmayan karbon, azot, oksijen ve flor molekülleri ile

aynı fizyolojik ve metabolik yolları izleyen bu moleküller saldıkları uygun enerjideki

ışınlar sayesinde vücut içerisinde takip edilebilmekte ve dahil oldukları fizyolojik ve

metabolik yolların moleküler düzeyde görüntülenmesine olanak sağlamaktadır. Bu

amaçla pozitron salıcısı radyonüklidlerle yapılan PET görüntüleme çalışmalarında

işaretlenmiş glukoz, amino asit, hormon molekülleri veya metabolik prekürsörler

kullanılmaktadır. Günümüzde PET çalışmalarında en sık olarak flor

kullanılmaktadır. Florun yarı ömrü 110 dakikadır ve siklotronda oksijenin protonla

bombardımanı sonucunda oluşmaktadır. Bu şekilde elde edilen flor-18, D-glikoz

analoğu ile bağlanarak 2-floro-2-deoksi-D-glikoz (FDG) üretilmektedir (11).

PET ile metabolik ve fonksiyonel bilgi sağlanması sonucunda; birçok

patofizyolojik durumda yapısal bozuklukların oluşmadığı erken dönemde meydana

gelen biyokimyasal ve metabolik değişiklikleri tespit ederek erken tanıya olanak

sağlar.

23

2.3.1. PET’in Tarihçesi:

Radyonüklidlerin üretildiği siklotron ilk olarak 1929 yılında A.B.D.‟de

kullanılmıştır. Pozitron salıcısı radyonüklidlere olan ilgi 1940 yılında Kamen ve

Ruben‟in karbon-14 (C14)‟ü keşfi ile başlamıştır. Pozitron görüntüleme ile ilgili ilk

çalışmalar 1950 ve 60‟lı yıllarda başlamış, bu amaçla Anger kamera ve iki detektörlü

sistemler kullanılmıştır. İlk PET cihazı 1973 yılında kullanılmaya başlamıştır.

Malign hücrelerdeki artmış aerobik glikolizis yaklaşık 70 yıl önce Warburg

tarafından tanımlanmıştır (11).

İlk yıllarda sadece bilimsel araştırmalar amacıyla kullanılan PET daha sonraki

yıllarda yüksek tanısal potansiyeli ile rutin klinik uygulamalar arasına girmiştir. PET

tarayıcıları başlangıçta tek kesitlik görüntüler alan ve ortalama 32 NaI (Tl)

detektöründen oluşan sistemler iken (çözünürlük ~ 2 cm) takip eden yıllar içerisinde,

farklı kristal (LSO, BGO gibi) yapısında ve daha çok sayıda detektörden oluşan, aynı

anda birkaç kesit görüntü alabilen sistemler haline dönüşmüştür. Böylece çözünürlük

2 cm‟den 1 cm‟nin altına inmiştir (28).

2.3.2. Temel Prensipler:

Pozitron (ß+), negatron (ß-) olarak da adlandırılan elektron ile aynı kütleye

sahip ancak elektrondan farklı olarak pozitif yüklü, partiküler bir radyasyondur.

Pozitron yayıcı radyonüklidler düşük atom numaralı ve kısa yarı ömürlü

elementlerdir. Çok kısa yarı ömürlü oldukları için pozitron yayıcılarının belirli

üretim merkezlerinden dağıtımları mümkün değildir (29). Pozitron yayan pek çok

izotop siklotronlarda oksijen-15, nitrojen-13, karbon-11, flor-18 ya da jeneratör

sistemlerinde (rubidyum-82) üretilmektedir. Siklotronlarda yapay olarak oluşturulan

ve çekirdeklerinde proton fazlalığı olan pozitron yayıcı radyonüklüdler bozunurken

birbirine 180 derece zıt hareket eden 511 kiloelektronVolt (keV) sabit enerjide iki

gama ışını yayarlar, bu olaya anhilasyon denir (Şekil 2.3.2). Oluşan yüksek enerjili

foton çiftleri eş zamanlı deteksiyon yapabilen PET kameraları ile lokalize

edilebilirler. Pozitronun salındıktan sonra anhilasyon oluşuncaya kadar geçen sürede

kat ettiği mesafe PET tarayıcının çözünürlüğünü belirleyen önemli bir faktördür. Bu

24

mesafenin artması çözünürlüğü olumsuz yönde etkilediği gibi kantitasyon

(sayısallaştırma) hatalarına da neden olur (11).

Şekil 2.3.2: Anhilasyon olayı

Görüntüleme ajanının enjekte edilmesi sonrasında vücut içerisindeki organlardan

kaynaklanan gama fotonları (emisyon görüntüleme) detektörlere ulaşmak üzere

yolları üzerindeki değişik yoğunluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli

oranlarda soğurulurlar. Soğurulma miktarı fotonun kat ettiği mesafe ve içerisinden

geçtiği dokunun yoğunluğu ile doğru orantılıdır, yoğun olan dokularda daha fazla

soğurulmaktadır. PET görüntülemede kullanılan gama fotonlarının enerjilerinin

yüksek olması (511 keV) soğurulmanın belli bir oranda sınırlı kalmasını sağlar;

ancak yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bir düzeltmenin yapılması

gerekir. Bu işleme soğurulmanın düzeltilmesi (atenüasyon korreksiyon) adı verilir.

PET kameralarının çoğunda atenüasyon katsayısını hesaplayıp düzeltebilecek

25

teknikler mevcuttur. Böylece invivo radyofarmasötik konsantrasyonunun mutlak

ölçümü sağlanmış olur (30).

2.3.3. Görüntüleme Yöntemleri:

PET taramalarını 2 (2-D) veya 3 (3-D) boyutlu olarak yapmak mümkündür. 2-

D görüntülemede detektörler arasına kurşun veya tungsten septalar konulmak

suretiyle saçılmış radyasyonun detektörlere ulaşması önlenir (Şekil 2.3.3). Bu şekilde

yapılan taramalarda toplam sayım yaklaşık % 10-15 oranında azalmakla birlikte

görüntü kalitesinde belirgin iyileşme sağlanır. PET görüntüleme genel bir kural

olarak; toplam sayımın yeterli olduğu durumlarda mutlaka 2-D tarama yapılır (11).

Detektörler arasında septalar olmaksızın yapılan taramalara ise 3-D tarama adı

verilir. Bu tip taramalarda her bir detektör daha geniş bir alandan sayım alır ve sayım

hızı yaklaşık 5-6 katına çıkar. Bu nedenle 3-D taramalarda daha az miktarlarda

görüntüleme ajanı kullanarak daha kısa süreler içerisinde tetkiki tamamlamak

mümkündür. 3-D taramalar genellikle santral sinir sistemi görüntülemelerinde ve

çocuk hastalarda kullanılır. Daha çok bilgisayar hafızası gerektirmesi ve veri

işlemlemesinin uzun sürmesi, elde edilen toplam sayımların daha fazla oranda

saçılmış radyasyon içermesi nedeniyle görüntü kalitesinin 2-D taramaya göre daha

düşük olması, sayım hızının çok yüksek olması sonucu sistemin paralize olma

olasılığının artması, 3-D taramanın dezavantajlarıdır. 3-D taramalarda LSO ve NaI

(Tl) kristalli tarama sistemleri ile BGO kristalli sistemlere oranla daha verimli

sonuçlar elde edilebilir (31).

PET ile BT görüntülerinin kombinasyonu ile elde edilen PET/BT sayesinde;

lezyonların daha doğru lokalizasyonu,

daha hızlı ve doğru atenüasyon düzeltilmesi,

daha hızlı görüntüleme,

kısa yarı ömürlü F18-FDG‟nin daha efektif kullanımı,

BT‟de izlenen lezyonların metabolik aktivitelerinin ortaya konulması

sağlanır (32).

26

Şekil 2.3.3: PET görüntüleme sistemi

2.3.4. PET Radyofarmasötik Ajanları:

PET görüntülemede kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri 1.3 ile 110

dakika arasında değişmektedir. Radyonüklüdin kısa yarı ömürlü olması PET

görüntüleme merkezlerinin kendilerinin üretim yapmasını gerektirmektedir. Bu

nedenle yarı ömrü 2 saat olan F18 ile işaretlenmiş bileşikler kullanılmaktadır.

Böylece üretim yapan merkezlerden satın alınıp kullanılmasına olanak vermektedir.

Tablo 2.3.1‟de kullanılan radyonüklidler ve yarı ömürleri özetlenmiştir (11).

Tablo 2.3.1: Radyonüklid ve yarı ömürleri

Radyonüklid Yarı ömür (dk)

Rubidyum-82 1,25

Oksijen-15 2,07

Nitrojen 13 9,96

Karbon-11 20,4

Galyum-68 68,3

Flor-18 109,7

27

2.3.5. PET’in Kullanım Alanları:

PET ile görüntüleme yaklaşık 25 yılı aşkın bir süredir kullanılmakta ve gelişim

süreci halen devam etmektedir. Özellikle daha hızlı görüntüleme, daha stabil bir

mekanik oluşturma, daha yüksek çözünürlük sağlama, daha kolay anlaşılır ve

kullanılabilir bir yazılım oluşturmak ve maliyetleri daha aşağılara çekmek üzere

çalışmalar sürdürülmektedir. Kullanılan radyofarmasötiğin özelliğine göre

biyokimyasal, metabolik veya fonksiyonel parametreler invivo görüntülenebilir. PET

görüntüleme günümüzde en çok onkoloji (%74), kardiyoloji (%17) ve nöroloji (%9)

alanlarında kullanılmaktadır. Doku perfüzyonu, oksijen kullanımı, glikoz, protein ve

nükleik asit metabolizması ve östrojen reseptör dağılımı PET ile ölçülebilen

parametrelerdir (11).

2.3.6 PET’in Onkolojik Kullanım Alanları:

Rutin klinik uygulamada en sık kullanılan PET parametresi glikoz

metabolizmasının izlenmesidir. F18-FDG‟un intravenöz enjeksiyonu sonrasında

invivo olarak glikoz analoğu gibi davranır, böbrek tübüler hücreleri haricinde

hücreler FDG ile glikozu ayırt edemezler (32). F18-FDG malign hücreler gibi

metabolik olarak aktif ve artmış glikoz kullanımı izlenen alanlarda lokalize olur.

F18-FDG glikoza benzer şekilde glikoz taşıyıcı proteinler (GLUT) ile hücre içine

alınarak glikolize katılır, hekzokinaz enzimi tarafından fosforile edilerek F18-FDG-

6-fosfat oluşturulur. Ancak F18-FDG-fosfat bundan sonraki aşamalara katılmaz ve

glikoliz hızıyla orantılı olarak hücre içinde birikir. F18-FDG pozitron yayarak

ortamda bulunan serbest bir elektron ile birleşerek enerjiye dönüşür ve birbiri ile 180

derece açı yapan 511 keV enerjiye sahip iki anhilasyon fotonu oluşturur. Oluşan bu

fotonları tespit etmek amacıyla sodyum iodid ya da bizmut germenat sintilasyon

kristalleri içeren detektörler kullanılmaktadır (33).

Normal hücreler ile karşılaştırıldığında tümör hücrelerindeki azalmış glukoz-6-

fosfataz enzim düzeyleri, buna karşın artmış hücre proliferasyonu ve hücresel enerji

ihtiyacı FDG-6-fosfatın hücre içinde daha uzun sure lokalize olmasını sağlar. Düşük

glikoz-6-fosfataz enzim aktivitesi ile birlikte dokulardaki FDG konsantrasyonu plato

28

düzeyine ulaştığında, FDG görüntüleri rölatif glikolizis hızını yansıtır. Bu denge

durumuna normal beyin, kalp ve beyin tümörlerinde enjeksiyondan 45-60 dakika

sonra ulaşır (34).

Ancak FDG kanser spesifik bir ajan olmayıp; sarkoidoz, tüberküloz, fungal

enfeksiyon ve serebral abse gibi pek çok enfeksiyöz ve inflamatuar hastalıkta da

artmış tutulum göstermektedir. Bununla birlikte malign lezyonlarda, benign

patolojilerin aksine geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen

de olsa fayda sağlamaktadır (35).

FDG uptake düzeyi plazma glikoz düzeyinden etkilenmektedir ve yüksek

glisemi düzeylerinde tümör dokusundaki FDG tutulumunun azalır. FDG uptake

düzeyinin glikoz tarafından inhibe edilmemesi için en az 4 saat açlık ve 150-200

mg/dL altında kan şeker düzeyi gereklidir. Myokard aktivitesinin minimum olması

ve mediastinal metastazların yüksek duyarlılıkla tespiti için ise 12 saat açlık

önerilmektedir. FDG ile yapılan onkolojik çalışmalarda 10-20 mCi FDG‟nin i.v.

enjeksiyonundan sonra kas tutulumunu azaltmak için hasta sakin ve rahat bir

ortamda, hareketsiz bir şekilde FDG dağılımının dengeye ulaşması ve ideal tümör

tutulumunun oluşması için yaklaşık 60 dakika bekletilir. Sonra mesane boşalttırılır ve

PET görüntüleme yapılır. Tüm vücut görüntüleme süresi (onkolojik değerlendirme

için kafa tabanından uyluk bölgesine kadar) ortalama 45-60 dakikadır (36).

PET‟in en önemli özelliklerinden birisi sayısallaştırılabilmesidir. Normal ve

patolojik dokulardaki F18-FDG tutulumunun saptanması için görsel değerlendirme,

standardize edilmiş tutulum değeri (SUV) kullanılmaktadır. Bir lezyonun artmış 18-

FDG aktivitesine sahip olup olmadığını gösteren ve malign/benign dokuların

ayırımını değerlendirmede kullanılan kantitatif bir kriterdir. Bu amaçla

kullanılabilecek diğer bir yöntemde dinamik PET çalışması ile elde edilebilecek olan

metabolik glikoz hız ölçümüdür. Ancak metabolik glikoz hız ölçümünün karmaşık

olması ve yapılan çalışmalarda SUV değeri ile yüksek korelasyon göstermesi

nedeniyle günlük pratikte kullanılmamaktadır (37). SUV değeri, seçilmiş bir alan

içerisindeki ortalama aktivitenin (mCi/ml) enjekte edilen doza (mCi/kg) bölünmesi

ile elde edilir (38).

29

SUV= seçilmiş ilgi alanındaki ortalama aktivite (mCi/ml)/enjekte edilen doz (mCi)/vücut

ağırlığı (kg)

Genel olarak SUV >2,5 olan değerler malign olarak kabul edilmektedir; ancak

akut enfeksiyon gibi başka durumlarda da yüksek F18-FDG tutulumu

izlenebilmektedir.

PET’in Onkolojik Kullanımı:

Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazlarının

araştırılması,

Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayrılması,

Cerrahi sonrası nükslerin belirlenmesi,

Hasta hakkında prognostik değerlendirmeler yapılması,

Tümörün progresyon/regresyonunun değerlendirilmesi,

Tedavi öncesi evreleme,

Tümörün tedaviye (kemoterapi, radyoterapi) yanıtının değerlendirilmesi,

tedavi sonrası yeniden evreleme,

Akciğer nodüllerinin benign/malign ayırıcı tanısı,

Uygun biyopsi alanının belirlenmesi,

Radyoterapi uygulanacak alanın belirlenmesidir (34).

2.4. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde FDG PET’in Kullanımı

2.4.1. Soliter Pulmoner Nodül:

Soliter pulmoner nodüller (SPN) sık görülen, çapları 1- 3 cm arasında değişen

parankimal lezyonlardır. SPN diyebilmek için lezyon tek olmalı, normal akciğer

dokusuyla çevrelenmeli ve beraberinde obstrüktif atelektazi veya hiler genişleme

olmamalıdır. Genellikle bu lezyonlar kalsifiye değildir. Bu lezyonlar boyutları,

hastanın yaşı ve sigara içme hikayesine göre bazı durumlarda malignite riski taşırlar.

Bu oran % 20-80 arasında değişmektedir (39).

Geçmişte, SPN akciğer kanserlerinin 1/3‟ ünde bulunmaktadır şeklinde

bildirilmiştir. Fakat günümüzde yeni tarama teknikleri ile SPN‟lerin akciğer

30

kanserlerinin büyük bir kısmında önceden var olduğu gösterilmiştir. Chang ve

Sugarbaker; bu lezyonların tedavi edilebilir akciğer kanserlerine neden

olduklarından, uygun şekilde tanımlanıp takip edilmelidir olarak bildirmişlerdir (40).

Geleneksel olarak bu lezyonlar düzenli aralıklarla BT, fiberoptik bronkoskopi,

biyopsiler ve/veya eksizyonlar ile takip edilmektedir. Bazı merkezlerde iğne

aspirasyon biyopsileri sık kullanılmaktadır oysa bu biyopsilerin yalancı negatif

sonuçları ve pnömotoraks riskleri vardır. Bu nedenle invaziv olmayan bir metod

giderek önem kazanmaktadır.

Gould ve arkadaşları tarafından SPN‟lerde FDG PET kullanımının yapıldığı

çalışmaların meta analizi 2001‟de yayınlanmıştır. Bunun sonucunda tümör gelişen

SPN‟lerin benign olanlara kıyasla daha fazla glikolitik aktivite gösterdikleri rapor

edilmiştir. 1990‟lardan beri bildirilen yayınlarda neoplazi gelişen nodüller için

seçicilik % 90-100; duyarlılık ise % 60-80 olarak bildirilmiştir. Aynı meta- analizde

450 pulmoner nödül olan hastada PET‟in duyarlılık ve seçiciliği % 91.2‟dir (41).

FDG PET‟in granülamatoz ve inflamatuvar hastalıklarda kullanılırlığı değişmektedir.

Örneğin Croft ve arkadaşlarının bildirdiği gibi histoplazmozisin yüksek oranda

görüldüğü toplumlarda PET‟in pozitif tahminsel değeri azalmakta ve yalancı pozitif

oranları artmaktadır (42).

Genel olarak; SPN‟lerde kardiyak kan havuzuna göre artmış FDG tutulumunu

gösterebilmek için enjeksiyondan sonra bir saat beklenmelidir. 1 cm‟den daha küçük

çapı olan SPN‟ler malign olsa bile kardiyak kan havuzundan daha az FDG tutulumu

gösterebilir. Bu nedenle bazı merkezlerde, 1 cm‟den küçük SPN‟lerin artmış fakat

kardiyak kan havuzundan daha düşük FDG tutulumları pozitif olarak rapor

edilmektedir. PET 1 cm‟den büyük olan lezyonları belirlemede en iyi tekniktir.

7 mm‟nin altındaki lezyonlarda da negatif prediktif duyarlılığı daha yüksektir.

Akciğerin 7 mm‟den daha küçük lezyonları için BT gerekmektedir. Alt kısımlardaki

lezyonlar üst taraftakilere kıyasla daha fazla hareket ettiklerinden görüntü kaliteleri

daha düşük olmaktadır (43). Bu lezyonlarda PET‟in doğruluğunu artırmak için

Hickeson ve arkadaşlarının önerdiği gibi nicel SUV düzeltmeleri kullanılabilir (44).

Merkezler arasında FDG PET‟in pulmoner nodüllerin değerlendirilmesinde

farklılıklar gösterebilmektedir. Şayet testler öncesi hastalık ihtimali düşük ise PET

31

taraması sonrası kanser ihtimali de düşük çıkmaktadır. Bu hasta grubunda takip için

daha az tetkik gerekli olmaktadır. Ancak PET taraması sonrası kanser ihtimali düşük

olsa bile 6-12 aylık takip önerisi uygundur. Büyük lezyonu, sigara içme hikayesi ve

diğer risk faktörleri de olan hasta için PET taramasının negatif bulunması tümör

olma ihtimalini ekarte ettirmemektedir. Bu hastalarda anatomik görüntüleme

tetkikleri ile takip gerekmektedir. Tüberküloz, granülomatöz lezyonu ve inflamatuar

lezyonu olan hastalarda bazen yalancı pozitif sonuçlar çıkabilmektedir (45).

Nicel SUV kullanımı PET taramalarında malign ve benign ayrımını yapmada

faydalı olmaktadır. Bazı çalışmalarda malign ve benign ayrımı yapmada SUV

değerinin 2.5 üzeri olması kullanılmıştır. Bu değerin üzerindeki lezyonlar malignite

lehine değerlendirilmiştir. Ancak enfeksiyonun varlığı, enjekte edilen doz ve zamanı,

hastanın vücut yapısı ve tarama yapılan vücut bölgesi gibi faktörler SUV‟u

etkileyebilmektedir. Bu nedenle pulmoner nodüller farklı oranda tutulum

gösterebilirler. SUV determinantlarının değişkenliği nedeniyle, 2.3 -2.7 SUVmax

değeri olan lezyonlar gerçek SUV değeri ile aynı kabul edilir, ancak farklılıklar

istatistiksel değişkenlerden kaynaklanır. Bu nedenle gerçek SUV değerine bağımlı

kalmak lezyonun yanlış değerlendirmesine neden olabilir. Nicel SUV

uygulandığında Hickeson ve arkadaşlarının da bildirdiği gibi, lezyonun BT‟deki

boyutu da hesaba katılmalıdır (44).

PET ve BT‟deki lezyon boyutunu kıyaslamak önemlidir. Bu kıyaslama birleşik

PET-BT tarayıcıları ile ya da iki farklı tarayıcıdan alınan ayrı ayrı görüntüler ile

yapılır (46). Kanser varlığını belirlemede PET görüntüleri için pulmoner nodülün

boyutu çok önemlidir. SPN‟ler de aspirasyon biyopsi ile PET‟in kıyaslandığı çok az

çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda da pulmoner nodüldeki kanserleri

belirlemede, aspirasyonun PET‟den daha az duyarlı olduğu bildirilmiştir (47). Bu

aspirasyon ile alınan materyalin az olmasından kaynaklanmaktadır. FDG PET‟in

SPN‟lerdeki etkinliği belirlenmiştir; ancak nodülde kanser prevelansı yüksek olması

durumunda torakotomiden daha az maliyetli olduğu düşüncesi tartışmalıdır (48).

Genel olarak torakotomi ve diğer major girişimlerle kıyaslandığında PET hasta

maliyetini daha aza indirmektedir. Ancak PET rutin tarama da diğer rutin testlere

eklenirse ya da uygulanacak başka bir prosedürün yerine geçmezse hasta takip

32

maliyetini arttıran bir girişimdir (48). Tüm bunlara rağmen SPN‟de değerlendirme

oranı %90‟ın üzerinde olduğu için taramada PET kullanımı giderek

yaygınlaşmaktadır.

SPN‟lerde FDG PET‟in kısıtlı yönlerinden birisi de FDG PET‟in bazı akciğer

kanserlerini belirlemede yetersiz kalabilmesidir. Maron ve arkadaşları 2002‟de

yaptıkları çalışmada FDG PET ile belirlenmesi zor olan lezyonları bildirmiştir;

bronkoalveolar karsinom (tümör hücrelerinin selüleritesi ve glikolitik aktiviteleri

düşüktür), karsinoidler gibi nöroendokrin tümörler ve tümör hücreleri büyük mukus

tabakaları halinde olan müsinöz tümörler ve canlı olmayan hücreler PET ile

belirlenmesi zor olan lezyonlardır (49). İnflamatuar durumlarda da yalancı pozitif

sonuçlar olabilmektedir. Özellikle endemik olduğu bölgelerde tüberküloz önemli bir

engel oluşturmaktadır (45). Matthies ve arkadaşlarının yayınladığı çalışmaya göre

enjeksiyon sonrası 1 ve 3. saatlerde FDG tutulumu yüksek olan SPN‟lerin malignite

riski yüksektir, tutulumu azalan lezyonlar ise benigndir (47).

2.4.2. Akciğer Kanserlerinde Lokal ve Bölgesel Lenf Bezi Evrelendirmesi

Akciğer kanseri tanısı konulduktan sonra, prognoz ve tedavinin

belirlenmesinde bölgesel lenf bezlerinin tutulup tutulmadığını belirlemek önemlidir.

Beklenen yaşam süresi düşük olan ileri (IIIB ve IV) evreli olgularda gereksiz cerrahi

girişimlerden kaçınılması ve diğer tedavi seçeneklerinin uygulanması fikir birliğine

varılmış bir görüştür. KHDAK kanserlerinde teşhis anında hastaların %65-80‟inin

inoperabl olduğu tahmin edilmektedir (50). İleri derecede invaze tümör (T4),

kontralateral mediastinal lenf bezi tutulumu (N3) ve/veya toraks dışı metastaz varlığı

(M1) inoperabilite için tam fikir birliğine varılmış kriterlerdir. Toraks BT akciğer

kanserinde temel görüntüleme yöntemidir; bu amaçla sıklıkla kullanılmaktadır,

faydalı bir test olmasına rağmen lokorejyonel lenf nodu tutulumunu belirlemedeki

duyarlılık ve seçiciliği yüksek değildir (51). Mediasten tutulumda BT ile benign ve

malign ayırımını yapmada 1 cm kritik sınırdır. Görüntüleme yöntemi olarak sadece

toraks BT kullanıldığında T1 tümör, yassı hücreli karsinom hücre tipi ve BT‟de 1

cm‟den küçük lenf bezi haricindeki hastalara invaziv evreleme önerilmiştir (Şekil

2.4.1) (52). Dwamena (1999) ve Gould‟a (2003) göre de bu lezyonlar için MR da

BT‟den daha duyarlı değildir (53-54). Bazı lenf bezleri benign bir olaydan dolayı

33

büyümüş olabilir ya da boyutu küçük olduğu halde lenf bezlerinde tümör

infiltrasyonu olabilir.

Şekil 2.4.1: ESTS‟nin tek başına toraks BT ile mediastinal lenf bezi evrelemesinde önerdiği

rehber

Ben ve arkadaşları PETin mediastinal lenf bezi evrelemesinde BT‟den daha

uygun bir teknik olduğunu prospektif çalışmalar ile bildirmiştir. Geçtiğimiz dekat

içerisinde PET‟in nodal evrelemede BT‟den daha etkin olduğunu bildiren birçok

çalışma yapılmıştır. Dwamena ve arkadaşları 14 çalışmanın meta analizinde PET ve

BT taraması yapılan toplam 2226 hastanın incelemesinde PET‟in % 91 oranında

34

daha duyarlı olduğunu BT‟nin duyarlılık oranının ise % 79 olduğunu bildirmişlerdir.

Mediastinal lenf bezi değerlendirmesinde PET duyarlılığı % 77 BT seçiciliği ise %

60 olarak bulunmuştur (53). Gould ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptıkları bir meta

analizde PET‟in mediastinal lenf bezi değerlendirmesinin 39 çalışmada BT‟den daha

gerçek sonuç verdiği bildirilmiştir. BT‟nin seçiciliği % 79, duyarlılığı ise % 61;

PET‟in seçiciliği %85 duyarlılığı da % 90 olarak bulunmuştur. Büyümüş lenf bezleri

ile yapılan 14 çalışmada PET‟in BT‟den daha duyarlı ancak daha az seçici olduğu

bulunmuştur (54).

Toloza ve arkadaşlarının yaptığı literatür analizinde benzer sonuçlar

bulunmuştur. PET çalışmaları BT ve transözofageal USG‟den daha gerçek sonuçlar

sağlamıştır (13). Transözofagial endoskopik USG hala araştırma aşamasındadır

ancak PET ile birlikte kullanımın daha yararlı olacağı tahmin edilmektedir.

Duyarlılığının % 85-90 olmasının anlamı PET ile mediastendeki % 10-15

oranındaki nodal metastazların değerlendirilememesidir. Ayrıca anlamlı derecede

yalancı pozitif sonucun olduğu anlamı da çıkmaktadır. Bu alanda çalışanların ortak

görüşü inflamatuar hastalıkların varlığı PET duyarlılığını azaltmaktadır. Tüberküloz

prevelansı yüksek olan toplumlarda PET seçiciliği farklılıklar gösterebilmektedir.

Histoplazmosiz ve sarkoidoz da benzer şekilde yalancı pozitif sonuçlara yol

açabilmektedir. Seçiciliği ve duyarlılığı yüksek olmasına rağmen PET taramasında

negatif sonuç alınması metastazın olmadığı anlamına gelmemektedir. Benzer şekilde

PET sonucunun pozitif çıkması da %100 tümör varlığı anlamına gelmez (39).

Granülomatoz hastalık oranı rölatif olarak daha yüksek olan Kore‟den Kang ve

arkadaşları tarafından yapılan bir bildiride SUVmax 3.4‟ün üstündeki taramaların

malignite lehine değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır (45). PET-BT tekniği

doğruluk oranı yalnız başına PET kullanımından daha yüksektir. Lardinois ve

arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı çalışmada ayrı ayrı BT ve PET uygulanan 49

hastanın 20‟sinde PET-BT tekniğinin ek bilgiler ve metastaz evrelemesinde PET-BT

entegrasyonun 8 hastanın ikisinde daha kesin tanı sağladığını bildirmişlerdir. PET-

BT entegrasyonu diğer taramalara göre daha doğru sonuçlar sağlamaktadır. Lenf bezi

evrelendirilmesi de daha doğru olmaktadır (55).

35

Benzer sonuçlar Antoch ve arkadaşları tarafından da bildirilmiştir. KHDAK

tanısı olan 27 hastanın incelemesinde PET-BT entegrasyonun 26 hasta, BT‟nin 19

hasta, PET‟in de 20 hastada doğru evreleme yapabildiğini göstermişlerdir. PET-BT

ile BT ve PET in tek başına yapıldığı incelemelerdeki fark anlamlıdır. PET-BT

entegrasyonunda daha fazla hastanın primer evrelendirilmesi yapılabilmiştir.

Bölgesel bezi evrelemesinde PET-BT doğruluğu % 93, PET‟inki % 89 ve BT‟ninki

%63‟dür. PET‟in akciğer kanseri değerlendirmesinde uygun bir metot olduğu açıktır,

PET‟in BT ile birleştirilerek kullanımı bu metodun doğruluğunu artırmaktadır. Bu

nedenle pek çok merkezde PET veya PET-BT akciğer kanserli hastaların ilk

değerlendirmesinde kullanılmakta; bu şekilde cerrahiden yarar görecek hastalar

belirlenmektedir (56). Birçok merkezde, toraks BT‟sinde ya da PET‟inde metastaz

olmayan hastalara mediastinoskopi yapılmaksızın cerrahi uygulanmaktadır. Genel

olarak BT negatif olsa bile PET‟i pozitif olan hastalara invaziv evreleme yapılır.

ESTS; PET-BT‟de mediastinal lenf bezinde tutulum olmayan evre 1 hastalara

invaziv evrelemenin kesin endike olmadığını belirtmiştir. Ancak santral tümör, PET-

BT‟de N1 hastalık, primer tümörde düşük FDG tutulumu ve BT‟de 16mm‟den büyük

lenf bezi varlığında invaziv evreleme önerilmektedir (Şekil 2.4.2) (52). Pozitif PET

ve BT taraması olan hastalarda yalancı pozitiflik oranı nedeniyle Silvestri ve

arkadaşları doku örneklemesi yapılmasını önermektedir. Genel olarak yalancı negatif

hastalarda lenf bezlerindeki metastatik tutulum düşük orandadır ve henüz

ispatlanmamış olsa da bu hastaların prognozunun daha iyi olduğu düşünülmektedir

(57).

36

Şekil 2.4.2: ESTS‟nin PET-BT ile mediastinal lenf bezi evrelemesinde önerdiği rehber

2.4.3. Uzak Metastazların Değerlendirilmesi:

Mediastinal lenf bezi metastazı olan hastaların kür şansı düşüktür. Uzak

metastazı olan akciğer kanserinde ise cerrahi tedavi yapılmaz. Tanı konulduğunda

uzak metastaz oranı genellikle %10-20‟dir (39). Akciğer kanseri hastalarının toraks

dışı metastazlarını belirlemede PET artan bir öneme sahiptir. Birçok çalışmada;

(Lowe, Mac Manus ve Hicks) konvansiyonel tetkiklerin kullanılarak evrelemenin

37

yapıldığı vakalarda tümörün evresine bağlı olarak PET ile %5-20 oranında uzak

metastaz tespit edildiği bildirilmiştir (58-59-44).

PET‟in yüksek oranda doğru sonuçlar verdiği alanlar adrenal bez ve

kemiklerdir. Adrenal bez metastazı ile ilgili olarak Gupta PET‟in %90 doğru sonuç

verdiğini bildirmiştir (60). Osteolitik kanser metastazlarında PET diğer kemik tarama

tetkiklerine kıyasla daha düşük oranda yalancı pozitif sonuç sağlamaktadır

(dejeneratif değişiklikler diğer tarama tetkiklerinde yalancı pozitifliğe sebep

olabilirken PET‟de bu oran daha azdır). İskelet sistaminin kemik tarama testleri ile

taranmasının duyarlılığı, seçiciliği ve pozitif ve negatif prediktif değeri sırasıyla

%81, %78, %43 ve %93 iken FDG PET ile taramada bu oranlar %73, %88, %46 ve

%97 olarak bildirilmiştir (60). Gayed ve arkadaşları FDG PET‟in diğer kemik tarama

testlerine kıyasla akciğer kanseri kemik metastazlarında daha seçici ve negatif

prediktif değerinin daha yüksek olduğunu bildirmiştir (61). Bazı lezyonların FDG

PET ile görüntülenememesi nedeniyle daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır ve

klasik kemik tarama metotlarından vazgeçmek henüz uygun değildir. Joo Won Min

ve arkadaşları 2008‟de yaptıkları çalışmada, KHDAK‟inde kemik metastazının

değerlendirilmesinde PET-BT ile kemik sintigrafisi ve alkalen fosfataz değerlerini

karşılaştırmışlar ve nodal evrelemenin gerek olmadığı yaygın hastalığı olan

hastalarda kemik sintigrafisi ve alkalen fosfataz değerleri kemik metastazını

değerlendirmek için yeterli olduğu sonucuna varmışlardır. Eğer nodal evreleme

yapılacaksa PET-BT kemik metastazı değerlendirmesi için yapılmalıdır (62).

FDG tutulumuna bağlı olarak plevral efüzyonların malign olup olmadıklarını

belirlemede de FDG PET ümit vericidir. Gupta ve arkadaşları FDG tutulumu yüksek

olan plevral efüzyonların daha düşük tutulumu olan veya tutulumu olmayan

lezyonlara kıyasla malign olma olasılıklarının daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir

(63). FDG PET çalışmalarının kullanılabileceği bir diğer bölge de karaciğer

metastazlarının değerlendirilmesidir. Karaciğer taramasında BT‟ye kıyasla FDG PET

daha düşük oranda yalancı pozitif sonuç vermektedir. Duke Üniversitesi‟nden bir

yayında akciğer kanserli 100 hastanın karaciğer taramasında PET BT‟ye kıyasla

% 50 daha az oranda karaciğer lezyonu belirlemiştir; ancak BT ile belirlenenlerin

yarısında lezyon malign değilken PET ile belirlenenlerin hepsi maligndir. Yani

38

PET‟in yalancı pozitif oranı daha düşüktür. Akciğer kanserlerinin karaciğer

metastazını belirlemede PET ile yapılan çalışmaların meta analizi PET‟in BT‟den

daha duyarlı olduğunu göstermiştir (64).

Rutin PET taramasına beyin dahil edilmemektedir. Bunun nedeni normal beyin

dokusunu FDG tutulumunun çok yüksek olmasıdır. Yani akciğer kanserinin beyin

metastazında FDG tutulumunu görüntülemek çok zordur. Şayet beyin metastazından

şüpheleniliyorsa konvansiyonel tetkiklerin kullanılması daha doğru bir yaklaşımdır.

Ludwig ve arkadaşlarının 2002‟de yaptıkları çalışmada PET‟in beyin metastazlarını

görüntülemedeki yetersizliği belirtilmiştir (65). Bu nedenle beyin metastazı

düşünülen olgularda PET kullanılmamalıdır.

Daha iyi evreleme yapmak hasta tedavisinin daha iyi yapılabilmesini sağlar.

Van Tintere ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yeni tanı konulmuş akciğer

kanserli hastalarda PET‟in de dahil edildiği konvansiyonel görüntüleme teknikleri ile

torakotomiler karşılaştırılmış; sonucunda PET‟in de dahil edildiği konvansiyonel

görüntüleme yöntemlerinin KHDAK‟inde 5 hastadan birine uygulanan gereksiz

torakotomileri azalttığı bildirilmiştir (66). Bu azalma birçok merkez tarafından hasta

maliyetini düşürme olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle primer akciğer kanseri

olan hastalara birçok merkezde gereksiz cerrahi girişim uygulamamak için PET

kullanılmaktadır.

Yassı hücreli karsinoma ve adenokarsinoma yüksek FDG tutulumu olan

tümörlerdir bunların aksine karsinoidler ve bronkoalveolar kanserlerin FDG

tutulumu oldukça azdır (49). Tedavi edilmemiş küçük hücreli akciğer kanserlerde

(KHAK) yoğun bir FDG tutulumu vardır ve büyük kitle görüntüsü bulunur. KHAK

ile veriler çok az olmasına rağmen Zhao ve arkadaşları 2002‟de yaptıkları çalışmada

plevra ve kemik gibi, birçok aktif doku takip etmede FDG tutulumun yeterli

olduğunu bildirmişlerdir (67). Bu nedenle KHAK‟de FDG kullanımı giderek

artmaktadır. Hastaya radyoterapi uygulaması ve radyoterapinin dozu kararında

önemli bilgiler sağlamaktadır. Pandit ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada FDG

tutulumu yüksek olan KHAK tanılı hastalarda prognozun daha kötü olduğu

bildirilmiştir (68). KHAK tedavisinde PET‟in rolü ile ilgili çalışmalar hala devam

etmektedir.

39

2.4.4. Toraksın PET Görüntülemesindeki Teknik Değerlendirmeler:

Kullanılan kameraya göre değişen performans farklılıkları bulunmaktadır.

Lardinois‟in de bildirdiği gibi primer ve metastatik akciğer kanserinin

değerlendirilmesinde PET-BT entegrasyonu tek başına PET‟den daha iyi sonuçlar

sağlamıştır (55). Tüm PET taratıcıları eşit özellikte değildir. Örneğin daha ucuz olan

ve kemik taramalarında kullanılan Dual-head gama kameraları (DHCD) daha düşük

oranda duyarlı kameralardır. Bu cihaz çok küçük odakların belirlenmesinde yeterince

duyarlı değildir. En az 1,5 cm‟lik metabolik aktivite artışlarını belirleyecek

kapasitededir (39).

Shreve ve arkadaşlarının 1998‟de yaptığı çalışmada erken yıllarda yapılmış

DHCD ile PET‟i kıyasladıklarında ilk kameraların 3 cm‟den küçük olan lezyonları

ve abdominal lezyonları tanımlamadaki yetersizliği görülmüştür (39). Delshaye ve

arkadaşlarının 2003‟te yaptığı bir çalışmada DHCD‟lerin PET‟i anormal olan 145

hastanın 105‟inde doğru sonuç verdiğini (%89 doğruluk ) ancak boyutu 1.5 cm‟nin

altında olan lezyonlarda başarısız olduğunu (%17 doğruluk) göstermişlerdir. Bu

çalışma sonunda DHCD‟nin akciğer kanseri görüntülemesi için uygun bir teknik

olmadığı sonucuna varılmıştır (69).

40

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı‟nda 2006

Kasım – 2010 Şubat tarihleri arasında KHDAK tanısı ile PET-BT çekilmiş 207 olgu

prospektif olarak değerlendirildi. Bu olgulardan; transbronşial iğne aspirasyonu

(TBNA), mediastinoskopi, ve torakotomi ile lenf bezi örneklemesi yapılan 143 olgu

çalışmaya alındı. Olguların tümü girişim öncesi anamnez, fizik muayene, solunum

fonksiyon testleri (SFT), elektrokardiyografi (EKG), kan biyokimyası ve hemogram

testleri, postero-anterior (PA) ve lateral akciğer grafileri, bilgisayarlı toraks

tomografisi ve PET-BT ile değerlendirildi. Testler ve invaziv girişimler TNM

evrelemesine göre uygulandı. Çalışmaya alınan olguların yaş, cinsiyet, işlem

sırasında açlık kan şekeri, DM öyküsü, tüberküloz öyküsü, kemoterapi ve/veya

radyoterapi öyküsü, kitlenin yerleşimi, kitlenin ve mediastinal lenf bezlerinin

SUVmax değeri, mediastinal lenf bezlerinin toraks BT‟ye göre boyutları, hücre tipi,

örneklenen lenf bezlerinin patoloji sonuçları analiz edildi.

Olgulardan 75‟ine (%52,4) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp

Anabilim Dalı‟nda, 68 olguya ise dış merkezde PET-BT çekildi. PET-BT‟nin

değerlendirilmesi nükleer tıp uzmanları tarafından yapıldı. Çekimden önce ortalama

8 saat açlık ve olguların tümünde çekim öncesi kan şekeri değeri 150 mgr/dl‟nin

(78-148 mgr/dl) altında olması sağlanmıştır. Tüm olgularda kafa tabanından uyluk

üst kısmına kadar görüntüler alınmıştır.

Ankara Üniversitesi Tıp fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı‟nda yapılan PET-

BT çekimlerinde kan glukoz düzeyi ve kan basıncı ölçüldükten sonra vücut

ağırlıklarına göre (0,15 mCi/kg) hesaplanan F-18 FDG dozu intravenöz olarak

uygulandı. Enjeksiyonu takiben bekleme odasında bulunan yarı yatar pozisyondaki

koltuklarda, uygun oda sıcaklığında dinlenmeleri sağlanan hastalar görüntüleme

öncesinde mesanenin boşalması sağlandıktan sonra görüntüler alındı. Olguların

toraks görüntüleri için helikal sekiz kesitli tomografi ünitesi ile bizmut germenat blok

dedektörü içeren PET ünitesinin kombinasyonu olan PET-BT cihazı (G.E. Discovery

ST) kullanıldı.

Olgulara ait veriler SPSS for Windows Version 15 programı ile bilgisayar

ortamında değerlendirildi. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde ile; sayısal

41

değişkenler ise ortalama ± standart sapma ile özetlenmiştir. Gruplar arası

farklılıkların değerlendirilmesinde, değişken tipine göre ki kare testi, t testi veya tek

yönlü varyans analizi kullanılmıştır. SUVmax düzeyinin en uygun kesim noktasını

bulmak için ROC analizi kullanılmıştır. Değişik tanı yöntemleri birbiri ile

karşılaştırılırken duyarlılık, seçicilik, PPV, NPV, doğruluk ölçütleri kullanılmıştır. P

değeri 0,05‟in altında olan değerler anlamlı olarak kabul edildi.

42

4. BULGULAR

Çalışmaya alınan 143 olgunun 125‟i (%87,4) erkek, 18‟i (%12,6) kadın idi.

Yaşları 39-85 arasında değişen olguların yaş ortalaması 62,1 idi.

Erkek; 125;

87%

Kadın; 18;

13%

Erkek

Kadın

Şekil 4.1: Olguların cinsiyete göre dağılımı

DM öyküsü 24 olguda (%18,5) mevcuttu, 19 olguda ise DM öyküsü hakkında

bilgi yoktu. Çekim sırasında kan şekeri düzeyi ortalama 101 mgr/dl (78-148 mgr/dl)

idi. DM varlığının PET-BT‟de saptanan değerler üzerinde anlamlı etkisi yoktu.

Tüberküloz öyküsü; 3 olguda (%2,2) vardı, 4 olguda ise tüberküloz öyküsü

hakkında bilgi yoktu.

Neoadjuvan radyoterapi öyküsü hiçbir olguda yoktu. Neoadjuvan kemoterapi

öyküsü 10 olguda (%7,2) mevcut, 128 olguda (%92,8) ise yoktu. Kemoterapi alan

hastalarda PET-BT çekimi ile son ilaç alımı arasında en az 3 hafta süre vardı.

43

Sayı/suvmax Oran (%) Toplam

Kadın

Erkek

143

18

125

(12,6)

(%87,4)

Yaş (ort) 62,08 (39-85)

DM öyküsü Var

Yok

Bilgi yok

24

106

19

(%18,5)

(%81,5)

KT/RT öyküsü

KT var

KT yok

Bilgi yok

10

128

5

%92,8

%7,2

Merkez

AÜTF

Dış merkez

143

75

68

(%52,4)

(%47,6)

Hücre tipi

Adenoca

Yassı hücreli ca

52

78

(%36,3)

(%54,5)

SUVmax

Yassı hücre Adeno

15,04 (2,6-54) 10,92 (1,71-28)

Diferansiyasyon (sayı/SUVmax ort)

İyi

Orta

Kötü

Bilgi yok

11 (5,95)

59 (13,13)

50 (14,80)

33

%9,6

%54,8

%35,7

Yapılan operasyon

Toplam sayı

Lobektomi

Pnömonektomi

Wedge

Eksplorasyon

İnoperable

132

78

43

6

5

11

%92,3

%55

%30

%4

%3

%8

Tablo 4.1: Olguların genel özellikleri

Hücre tipine göre değerlendirmede en sık yassı hücreli karsinom saptandı ve 78

olguda (% 54,5) mevcuttu. Adenokarsinom ikinci en sık hücre tipi idi ve 52 olguda

(%36,3) mevcuttu. Hücre tipine göre SUVmax değerleri karşılaştırıldığında yassı

hücreli karsinomda ortalama SUVmax değeri 15 (2,6-54,9), adenokarsinomda

ortalama SUVmax değeri 10,9 (1,7-28,1) idi. Yassı hücreli karsinomda SUVmax

değeri adenokarsinomdan anlamlı olarak yüksek bulundu (p: 0,02).

Adenokarsinomda mediastinal lenf bezi metastaz oranı % 41,7, yassı hücreli

karsinomda mediastinal lenf bezi metastaz oranı % 36,4 idi. Mediastinal lenf bezi

metastazında hücre tipinin etkisi bizim çalışmamızda anlamlı bulunmadı (p: 0,686).

44

21

37

52

78

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

yass

ı hüc

re

aden

oca

BAC

büyük

hücre

liCİS

aden

osqua

möz

Şekil 4.2: Hücre tipine göre olgu dağılımı

Olgular hücre tipi diferansiyasyonuna göre incelendiğinde 11 olgunun (%9,6)

iyi diferansiye, 59 olgunun (%54,8) orta diferansiye, 50 olgunun (%35,7) kötü

diferansiye olduğu saptandı. 33 olguda ise diferansiyasyon hakkında bilgi mevcut

değildi. PET-BT‟de diferansiyasyona göre SUVmax değerleri ise; iyi diferansiyede

ortalama SUVmax değeri 5,95, orta diferansiyede ortalama SUVmax değeri 13,13,

kötü diferansiyede ise ortalama SUVmax değeri 14,8 idi. Primer kitlenin SUVmax

değeri ile diferansiyasyon derecesi arasında istatistiksel olarak ilişki yoktu.

Tümör lokalizasyonlarının analizinde; sağ üst lob 37, sağ orta lob 5, sağ alt lob

19, sağ hiler 15, sol üst lob 29, lingula 3, sol alt lob 24, sol hiler 11 yerleşimli tümör

mevcut idi (Şekil 4.3). Tümör lokalizasyonuna göre lenf bezi metastaz oranları ise;

sağ üst lob %27, sağ orta lob %40, sağ alt lob %31,6 sağ hiler %53,3, sol üst lob

%41,4, lingula 0, sol alt lob %37,5, sol hiler ise %37,1 idi ve tümör yerleşimi ile lenf

bezi metastazı arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p: 0,335).

45

Şekil 4.3: Kitlelerin loblara göre dağılımı

Olguların 132‟si (%92,7) opere edilmiş; bunların 78‟sine lobektomi (%55),

43‟üne (%30) pnömonektomi, 6‟ine (%4) wedge rezeksiyon uygulandı. 5 olgu ise

(%3) intraoperatif inoprable saptandı. Opere edilmeyen 11 olgudan (%8); 8 olguya

TBNA, 3 olguya mediastinoskopi yapılarak N2 saptandı ve cerrahi planlanmadan

medikal tedaviye yönlendirildi. 10 olgu (%6,9) preoperatif bulgulara göre önce

mediastinoskopi ya da TBNA uygulanarak lenf bezi metastazı ekarte edildikten sonra

opere edildi.

46

lobektomi; 78; 55%

inop; 11; 8%

eksplorasyon; 5; 3%

wedge; 6; 4%

pnömonektomi; 43;

30%

lobektomi

pnömonektomi

wedge

eksplorasyon

inop

Şekil 4.4: Operasyon dağılımı

Kitlenin SUVmax değerleri ile lenf bezi metastazı yapma olasılığı

incelendiğinde; lenf bezi metastazı olan kitlelerde ortalama SUVmax değeri

14,3±9,0, lenf bezi metastazı olmayan kitlelerde ortalama SUVmax 12,0±6,4 olarak

bulundu ve ikisi arasında anlamlı fark saptanmadı (p: 0,080).

Şekil 4.4: Kitle SUVmax değerleri

0

10

20

30

40

50

60

1 9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 105 113 121 129

kitle SUVmax

47

Lenf bezi metastazı değerlendirilmesinde; SUVmax değeri > 2,5 olan 14 olgunun

8‟inde metastaz varken, SUVmax değeri < 2,5 olan 92 hastanın 29‟unda metastaz

saptandı. 50 olguda (%35) santral yerleşimli tümör vardı ve bunların 21 tanesinde

(%42) N1 bulundu. Santral yerleşimli tümörlerin 21‟inde (%42) PET-BT‟de tutulum

saptanmamışken, patolojik incelemede bu 21 olgunun 17 tanesinde (%40,5) metastaz

saptandı. Santral olmayan tümör 93 olguda (%65) mevcut idi ve bunlardan 12‟sinde

(%15,4) PET-BT‟de tutulum yok iken patolojik incelemede hiler lenf bezinde

metastaz saptandı. Santral tümörlerde PET-BT‟de hiler lenf bezi metastazı

saptanmasında doğruluk oranı santral olmayan tümörlere göre anlamlı olarak düşük

bulundu (p: 0,005).

Şekil 4.5: Kitleye komşu lenf bezinde PET-BT‟de tutulum olmamasına rağmen patolojik

incelemede metastaz saptanan olgu

N1 olan olgularda N2‟de olma olasılığına bakıldığında; N1 olmayanların

%11,3‟ünde N2 var iken, N1 olanların %18,9‟unda N2 vardı ve bu iki grup arasında

anlamlı fark saptanmadı (p: 0,265).

48

N1 ve N2‟de duyarlılık, seçicilik, pozitif prediktif değer (PPD), negatif

prediktif değer (NPD), ve doğruluk oranlarına SUVmax değeri hem 2,5; hem de

kendi hastalarımızda yeni bir SUVmax eşik değeri ROC analizi ile bulunarak tekrar

bakıldı ve birbirleriyle karşılaştırıldı.

N1‟de SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık, seçicilik,

PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla %21,6, %86,8, %36,4, %76, 69,9 idi. N1

için bulunan yeni eşik değer 5,725 idi ve bunun için bu değerler sırasıyla %16,2,

%99, %85,7, %77,2, %77,6 idi (Tablo 4.2).

N1 SUVmax: 2,5 SUVmax: 5,725 p

Duyarlılık % 21,6 % 16,2 0,553

Seçicilik % 86,8 % 99 0,001

PPD % 36,4 % 85,7 0,023

NPD % 76 % 77,2 0,821

Doğruluk % 69,9 % 77,6 0,139

Tablo 4.2: N1‟de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 5,725 için oranlar ve p değerleri

49

Şekil 4.6: PET-BT‟de lenf bezinde tutulum mevcut; ancak patolojik incelemede metastaz

saptanmayan olgu

N2‟de SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık %57,9,

seçicilik %84,7, PPD %36,7, NPD %92,9 ve doğruluk %81,1 idi. N2 için yeni eşik

değer 4,08 idi ve bunun için bu değerler sırasıyla %57,8, %88,7, %44, %93,2 ve

%84,6 idi (Tablo 4,3).

N2 SUVmax: 2,5 SUVmax: 4,08 p

Duyarlılık % 57,9 % 57,8 1,000

Seçicilik % 84,7 % 88,7 0,354

PPD % 36,7 % 44 0,582

NPD % 92,9 % 93,2 0,929

Doğruluk % 81,1 % 84,6 0,432

Tablo 4.3: N2‟de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 4,08 için oranlar ve p değerleri

50

Şekil 4.6: PET-BT‟de lenf bezlerinde tutulum saptanmayan ve patolojisi negatif olan olgu

N1 ve N2 lenf bezleri beraber değerlendirildiğinde SUVmax eşik değeri 2,5

olarak kabul edildiğinde; duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları

sırasıyla %45,3, %78,9, %55,8, %71 ve %66,4 idi. Hasta populasyonuna göre

yeniden saptanan eşik değer 4,8 idi (Şekil: 4.7) ve buna göre değerler sırasıyla;

%39,6, %91,1, %72,4, %71,9 ve %72 idi (Tablo 4.4).

51

1 - Seçicilik

1,00,80,60,40,20,0

Du

ya

rlıl

ık

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Şekil 4.7: N1 ve N2 lenf bezi istasyonlarında yeni SUVmax eşik değeri (4,8) ROC eğrisi

N1 ve N2 SUVmax: 2,5 SUVmax: 4,8 p

Duyarlılık % 45,3 % 39,6 0,553

Seçicilik % 78,9 % 91,1 0,022

PPD % 55,8 % 72,4 0,154

NPD % 71 % 71,9 0,884

Doğruluk % 66,4 % 72 0,305

Tablo 4.4: N1 ve N2‟de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 4,8 için oranlar ve p

değerleri

Lenf bezi istasyonuna göre her lenf bezi için SUVmax 2,5 alınarak duyarlılık,

seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranlarına ayrı ayrı bakıldı. 4, 6 ve 9 nolu lenf

bezlerinde PET-BT‟de tutulum ve/veya örneklenen lenf bezi sayısı yeterli

olmadığından duyarlılık ve PPD hesaplanamadı (Tablo 4.5).

52

Duyarlılık Seçicilik PPD NPD Doğruluk

2 % 50 % 91,4 % 14,3 % 98,4 % 90,2

3 % 50 % 94,2 % 20 % 98,5 % 93

4 % - % 97,9 % - % 97,9 % 95,8

5 % 20 % 97,8 % 25 % 97,1 % 95

6 % - % 99,3 % - % 100 % 99,3

7 % 50 % 96,2 % 54,5 % 95,5 % 85,3

8 % 33,3 % 99,3 % 50 % 98,6 % 97,8

9 % - % 100 % - % 99,3 % 99,3

10-11 % 21,6 % 86,8 % 36,4 % 76 % 69,9

Tablo 4.5: Lenf bezi istasyonlarına göre duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı‟nda PET-BT

çekilen 75 olgu (%52,4) ayrıca değerlendirildi ve N1, N2 lenf bezi istasyonları için

SUVmax 2,5 ve yeni saptanan eşik değerler için duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve

doğruluk oranları yeniden hesaplandı.

N1 ve N2 lenf bezi istasyonlarında SUVmax değeri 2,5 için hesaplanan

duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla; %51,7, %69,6, %51,7,

%69,6 ve %62,7 idi. Hesaplan yeni eşik değer 4,8 için bu değerler sırası ile; %44,8,

%89,1, %72,2, %71,9 ve %72 idi (Tablo 4.6).

N1 ve N2 SUVmax: 2,5 SUVmax: 4,8 p

Duyarlılık % 51,7 % 44,8 0,599

Seçicilik % 69,6 % 89,1 0,021

PPD % 51,7 % 72,2 0,164

NPD % 69,6 % 71,9 0,798

Doğruluk % 62,7 % 72 0,225

Tablo 4.6: AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı‟nda N1 ve N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve

yeni eşik değer 4,8

N2 lenf bezi istasyonlarında yeni eşik değer 4,08 olarak hesaplandı. SUVmax

2,5 ve 4,08 değerleri için hesaplanan duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk

oranları sırasıyla; %44,4 vs %44,4, %75,8 vs %81,8, %20 vs %25, %90,9 vs %91,5

ve %72 vs %77,3 idi (Tablo 4.7).

53

N2 SUVmax: 2,5 SUVmax:4,08 p

Duyarlılık % 44,4 % 44,4 1,000

Seçicilik % 75,8 % 81,8 0,399

PPD % 20 % 25 0,720

NPD % 90,9 % 91,5 0,910

Doğruluk % 72 % 77,3 0,456

Tablo 4.7: AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı‟nda N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve yeni eşik

değer 4,08

Toraks BT‟de lenf bezi kısa çapı >1cm patolojik kabul edildiğinde duyarlılık

%28,8, seçicilik %81,8, PPD %46,9, NPD %66,4 ve doğruluk oranı %61,9 olarak

hesaplandı. Duyarlılık, PPD, NPD ve doğruluk oranları daha yüksek bulundu, ancak

aradaki fark istatistiki olarak sadece eşik değer 4,8 olarak alındığında PPD‟de

anlamlı idi. Bu değerlerin PET-BT‟de SUVmax 2,5 ve 4,8‟e göre karşılaştırılmış

değerleri tablo 4.8 ve 4.9‟de verilmiştir.

Toraks BT PET-BT-SUVmax 2,5 p

Duyarlılık %28,8 % 45,3 0,0802

Seçicilik %81,8 % 78,9 0,7122

PPD %46,9 % 55,8 0,4454

NPD %66,4 % 71 0,4732

Doğruluk %61,9 % 66,4 0,4283

Tablo 4.8: Toraks BT ve PET-BT‟de SUVmax 2,5‟e göre karşılaştırma

Toraks BT PET BT SUVmax 4,8 p

Duyarlılık %28,8 % 39,6 0,2436

Seçicilik %81,8 % 91,1 0,0525

PPD %46,9 % 72,4 0,0431

NPD %66,4 % 71,9 0,3727

Doğruluk %61,9 % 72 0,0699

Tablo 4.9: Toraks BT ve PET-BT‟de SUVmax 4,8‟e göre karşılaştırma

Hem BT‟de kısa çapı > 1 cm olan lenf bezi hem de PET-BT‟de SUVmax eşik

değer 2,5 ve 4,8‟e göre doğruluk oranları ayrı ayrı bakıldığında BT ve PET-BT‟de

elde edilen bulgular birlikte değerlendirildiğinde sonuçlar daha doğru saptandı

(Tablo 4.10).

54

PET SUVmax >2,5 ve BT >1 cm

PET SUVmax 4,8 ve BT >1 cm

p

Duyarlılık %20,4 %18,4 0,8023

Seçicilik %95,3 %97,6 0,4178

PPD %71,4 %81,8 0,5457

NPD %67,5 %67,5 1,000

Doğruluk %68 %68,7 0,9020

Tablo: 4.10: PET-BT ve BT birlikte değerlendirildiğinde elde edilen oranlar

Lenf bezinin SUVmax değeri ile primer kitlenin SUVmax oranı lenf bezi

metastazı riski açısından istatistiksel olarak incelendiğinde (lenf bezi SUVmax /

primer kitle SUVmax); mediastinal lenf bezi SUVmax ile primer tümör SUVmax

oranı >0,29 ise metastatik olma olasılığı daha yüksek olarak saptandı ve bu değerde

duyarlılık %91, seçicilik %45, PPD %64,5, NPV %81,8 ve doğruluk oranı %69

olarak bulundu.

55

6. TARTIŞMA

Kansere bağlı ölümlerde hem erkeklerde hem kadınlarda ilk sırada akciğer

kanseri yer almaktadır. Her iki cinsiyettede sıklığı artmaya devam eden akciğer

kanseri önemli bir sağlık sorunudur. Malign hastalıklarda tedavinin planlanması,

prognozun öngörülmesi ve çalışmaların karşılaştırılması için TNM sistemine göre

yapılmış evreleme temeldir. Akciğer kanserinde de uygulanacak tedavinin seçiminde

yine ilk basamak doğru evrelemedir. KHDAK‟inde tedavinin planlanmasında en

önemli ayrım cerrahi rezeksiyona uygun hastalar ile inoperabl olan ancak kemoterapi

ve/veya radyoterapiden fayda görebilecek olanların saptanmasıdır. Yeni tanı

konulmuş olan akciğer kanserli olguların %26‟sında mediastinal lenf bezi tutulumu,

%49‟unda ise ekstratorasik metastaz saptanır. Bu hastaların hemen hemen tamamı

inoprabledir (10). Çünkü cerrahi yapıldığında elde edilen sağ kalım KT ve/veya RT

uygulananlardan farklı değildir. Akciğer kanserinde en başarılı ve uzun sağ kalıma

sahip hastalar cerrahi tedavi uygulanabilen erken evre hastalardır. Bu nedenle akciğer

kanseri tanısı konulan hastaların erken evre belirlenmesi önemlidir.

Maligniteye bağlı ölümlerin en sık nedenlerinden olan KHDAK yapılan

tetkikler sonucunda uzak metastaz saptanmamış hastalarda MLB metastazı en önemli

prognostik faktördür ve uygulanacak tedaviyi belirlemede önemli bir etkendir (52).

Toraks BT ile toraks içerisindeki tümörün lokalizasyonunu, büyüklüğünü,

rezektabilitesini ve anatomik yapılarla ilişkisi hakkında bilgi edinilebilir. Toraks BT

ile büyümüş mediastinal lenf bezi varlığı anatomik olarak gösterilebilir; ancak

metastaz olup olmadığını göstermede sınırlı duyarlılık ve seçicilik oranlarına

sahiptir. Toraks BT‟de kısa çapı bir cm‟den büyük olan lenf bezleri metastaz

açısından sınır kabul edilir, ancak enfeksiyon nedeniyle büyüyen lenf bezleri

metastatik lenf bezlerinden ayırt edilmesi güçtür. BT ile mediastende izlenen küçük

çaplı lenf bezinin metastatik olma olasılığı %20‟den fazladır. Mediasten lenf bezi

evrelenmesinde BT‟nin duyarlılığı % 57, seçicilik ise % 82 dolayındadır (11).

PET- BT; günümüzde kanser hastalarında tanı, evreleme ve takip

planlanmasında önemli bir görüntüleme yöntemi olmuştur. Akciğer tümörlerinde

klinik uygulama 1992 yılında, mediastene yönelik çalışmalar ise 1994 yılında

başlamıştır (70). PET‟in BT görüntüleri ile birleştirilerek PET-BT olarak

56

kullanılması 2001 yılında başlamıştır (71). Mediastinal lenf bezi metastazlarının

değerlendirilmesinde PET-BT‟nin doğruluğu BT‟ye göre daha yüksek olup; % 74,9-

91, seçiciliği % 80-95, negatif prediktif değeri (NPD) % 84-100, pozitif prediktif

değeri (PPD) % 60-93 arasında değişmektedir (72).

KHDAK‟nin non-invaziv tetkikler ile değerlendirilmesi sonucunda metastatik

olma olasılığı olan lenf bezleri sito-patoloji ile doğrulanmalıdır. TBNA, EBUS-FNA,

EUS-FNA ve TTNA sitohistolojik tanı sağlayan yeni geliştirilmiş minimal invaziv

tekniklerdir; bu tekniklerin spesifitesi yüksek ancak NPD‟i düşüktür. Bunlar invaziv

cerrahi tekniklerle tamamlanabilir (52). Mediastinal lenf nodu değerlendirmesinde

mediastinoskopi altın standart olmayı sürdürmektedir. Mediastinoskopinin, Harken

ve arkadaşlarının tarif ettiği gibi duyarlılığı %80, seçiciliği %100 civarındadır.

Ancak mediastinoskopinin düşükte olsa mevcut olan kanama, mediastinit,

pnömotoraks veya vokal kord paralizisi gibi ‰5 oranında ciddi

komplikasyonlarından dolayı daha az invaziv evreleme yöntemleri önerilmektedir ve

bu konuda araştırmalar yapılmaktadır (73).

Tablo 5.1: Mediastinal lenf bezi evrelemesinde farklı tekniklerin doğruluk oranları

Çalışmamızda 143 olgudan PET-BT ile preoperatif değerlendirmede;

mediastinal lenf bezlerinde tutulum saptanan 11 olgu (%7,7) operasyon kararı

verilmeden önce evreleme amacıyla ve TBNA ve/veya mediastinoskopi yapılarak N2

hastalık kanıtlandı ve neodjuvan/adjuvan tedaviye yönlendirildi. 10 olgu ise (%6,9)

preoperatif bulgulara göre önce mediastinoskopi ve/veya TBNA uygulanarak lenf

bezi metastazı ekarte edildikten sonra opere edildi.

Çalışmamızda mediastinal ve hiler lenf bezleri beraber değerlendirildiğinde

SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve

57

doğruluk oranları sırasıyla %45,3, %78,9, %55,8, %71 ve %66,4 olarak saptandı.

Yapılan çalışmalarda PET-BT‟nin metastatik lenf bezi saptamada seçiciliği yüksek

iken duyarlılığı düşük bulunmuş. Kyung ve arkadaşlarının 184 olgu ile yaptığı bir

çalışmada T1 tümörlerde PET-BT‟nin N2 hastalığı saptamada duyarlılığı %43 iken

seçiciliği %95 olarak saptanmış (74). Gould ve arkadaşlarının 28 çalışmadan oluşan

meta analizinde duyarlılık %61, seçicilik %79 olarak saptanmıştır (75). Taşçı ve

arkadaşlarının çalışmasında N2 hastalık saptamada PET-BT‟nin duyarlılığı %72,

seçiciliği %94,4, NPD %97,7, PPD %49,2 ve doğruluğu %92,7 olarak saptanmıştır

(76). Türkiye‟den bir merkezden yayınlanan bu çalışmada da duyarlılık ve PPD

düşük bulunmuştur. Bao-jun çalışmasında duyarlılık, seçicilik, NPD, PPD ve

doğruluk oranları sırasıyla %65, %96,8, %90, %78,5 ve %92 olarak saptamıştır (77).

Andrea ve arkadaşlarının PET-BT‟nin intratorasik lenf bezi evrelemesindeki

doğruluk oranları ile yaptıkları çalışmada duyarlılık %54,2, seçicilik %91,9, PPD

%82,3, NPD %74,3, doğruluk ise %80,5 olarak saptamıştır (78).

Duyarlılık(%) Seçicilik(%) PPV(%) NPV(%) Doğruluk(%) Cerfolio 76 64 47 86 67

Kim 47 100 100 87 88 Yi 56 100 100 88 90 Lee 86 81 56 95 82

Melek 74 73 55 87 74 AÜTF Göğüs

Cerrahisi 45,3 78,9 55,8 71 66,4

Tablo 5.2: PET-BT doğruluk oranları

Bizim çalışmamızda duyarlılık daha düşük, ancak seçicilik değeri diğer

çalışmalarla benzer değerler saptandı. İnflamatuar hastalıklar PET-BT‟nin yanlış

pozitif sonuçlarının bilinen nedenlerindendir ve bunlarda aktif inflamasyon olan

bölgelerde FDG tutulumu görülebilir. Bu aktivite inflamasyon olan bölgelerde

makrofaj ve inflamatuar hücrelerde artmış glikoz alımından kaynaklanır. Duyarlılığın

düşük olması benign enfeksiyon (tüberküloz, histoplazmozis) ve inflamatuar

hastalıklar nedeniyle PET-BT‟de mediastende tutulum olmasına bağlı olabileceği

düşünüldü. PET-BT‟de mediastinal lenf bezi değerlendirilmesinde PPD düşük

bulunması nedeniyle metastazı kanıtlamak için hücre tanısı gerekmektedir. Cerrahi

58

tedaviye karar vermeden önce invaziv/minimal invaziv evreleme yapılmalıdır (51).

Ancak NPD yüksek olarak saptandığından PET-BT‟de mediastinal lenf bezlerinde

tutulum saptanmamışsa invaziv evreleme yapmadan tedavi planı yapılabilir.

Lee ve arkadaşlarının yaptığı başka bir çalışmada klinik olarak evre 1 olan

olgularda okult mediastinal metastazlarda risk faktörleri araştırılmış. Santral

yerleşimli tümör, PET-BT‟de yüksek SUVmax değeri, tümör boyutu ve

adenokarsinom hücre tipi mediastinal lenf bezi metastazı için risk faktörü olarak

saptanmıştır (79). Çalışmamızda lenf bezi metastazı açısından sadece santral

yerleşimli tümörlerde N1 riski daha yüksek bulundu (p: 0,005). Hücre tipi ve primer

kitlenin SUVmax değerinden bağımsız olduğu saptandı.

Hasta populasyonuna göre yeniden saptanan eşik değer 4,8 idi ve buna göre

duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla; %39,6, %91,1, %72,4,

%71,9 ve %72 ve seçicilikteki artma anlamlı idi (p:0,021). Yeni saptanan eşik değer

ile yapılan değerlendirmede duyarlılık ve PPD daha düşük saptandığından; düşük

düzeyde tutulum olup ta, metastatik olan lenf bezinin değerlendirmesinde yanlış

negatif sonuçlara neden olabilir. Benjamin ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada

yeni bir eşik değer saptanmış ve SUVmax değeri 5,3‟den küçük olan, santral tümör

ve N1 hastalık olmayan olgularda invaziv evreleme yapmadan direkt torakotomi

yapılabileceğini belirtmişler ve PET-BT‟nin non-invaziv evreleme tekniklerinde

önemli ve efektif bir yaklaşım olmasına rağmen yanlış pozitif (enfeksiyon,

inflamatuar hastalıklar) ve yanlış negatif (mikrometastazlar) nedeniyle bu yöntemin

maksimum efektivitesinin azaldığını bildirmişlerdir (80).

Granülomatöz hastalıkların yoğun olduğu bölgelerde benign lezyonlarda da

yüksek FDG tutulumu izlenebilir. Tayvan‟da Kwan‟ın yaptığı bir çalışmada %28

normal olguda mediastende FDG tutulumu izlenmiştir (81). Kang ve arkadaşlarının

malign lezyonlar ile benign lezyonların SUVmax değerleri arasında anlamlı fark

saptamışlardır (45). Mediastende tutulum olan lenf bezlerinde SUVmax eşik değeri

3,4 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada FDG tutulumunun BT‟de izlenen lenf bezi

boyutundan daha anlamlı olduğu belirtilmiş. Bizim çalışmamızda da BT‟de lenf bezi

kısa aksı >1cm lenf bezi ile PET-BT‟de mediastinal FDG tutulumu

karşılaştırıldığında PET-BT ile daha doğru sonuçlar elde edildi. Lenf bezi boyutu ile

SUVmax değeri uyumlu ise tanı koyma performansı daha iyidir.

59

PET-BT‟de saptanan SUVmax değerlerinde farklı merkezlerdeki ölçümler

arasında %10-15 fark olduğundan lenf bezi metastazı değerlendirmesinde; aynı anda

aynı teknik ile ölçülen lenf bezi ile primer tümör SUVmax oranı kullanılabilir.

Çalışmamızda lenf bezinin SUVmax değeri ile primer kitlenin SUVmax oranı lenf

bezi metastazı riski açısından istatistiksel olarak incelendiğinde; mediastinal lenf bezi

SUVmax ile primer tümör oranı >0,29 ise metastatik olma olasılığı daha yüksek

olarak saptandı ve %91 oranında lenf bezinin malign olabileceği bulundu. Cerfolio

ve arkadaşlarının çalışmasında; PET-BT‟de ile mediastinal lenf bezi ile primer tümör

SUVmax değerleri oranına göre metastaz olasılığı araştırılmış ve patolojik olarak

ispatlanmış olgularda primer tümör ile mediastinal lenf bezi SUVmax oranı >0,56 ise

%94 oranında lenf bezinin malign olabileceğini saptamışlardır (82).

Toraks BT ile PET-BT karşılaştırıldığında; bizim çalışmamızda PET-BT‟de

mediastinal lenf bezi değerlendirilmesinde daha doğru sonuçlar elde edilmiştir.

SUVmax eşik değeri 4,8 olarak alındığında PET-BT sonuçları BT‟den daha üstün

saptanmıştır. De Langen‟in çalışmasında FDG tutulumu olmayan lenf bezlerinde N2

hastalık olma olasılığı 16 mm‟den büyük lenf bezleri için %21, 10-15 mm için %5

olarak gösterilmiştir (83). Andre‟nın yaptığı bir çalışmada BT‟de > 10mm kısa çaplı

lenf bezlerinde PET-BT‟nin duyarlılığını %85,3 olarak bulmuştur (84). BT‟de

metastatik lenf bezi kriteri boyuttur ve mikrometastaz olan küçük lenf bezleri

atlanabilir. Ayrıca enfeksiyon ya da inflamasyon nedeniyle büyümüş lenf bezleri

yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir. Bu nedenle preoperatif değerlendirmede PET-

BT ile toraks BT bulguları birlikte değerlendirilmelidir. Çalışmamızda PET-BT‟de

tutulum olan ve BT‟de >1cm kısa çaplı lenf bezlerinde istatistiksel değerlendirmede

malignite çıkma olasılığında seçicilik %95,3 olarak saptanmıştır.

Hücre tipine göre SUVmax değerleri karşılaştırıldığında yassı hücreli

karsinomda ortalama SUVmax değeri 15 (2,6-54,9), adenokarsinomda ortalama

SUVmax değeri 10,9 (1,7-28,1) idi ve yassı hücreli karsinomda SUVmax değeri

adenokarsinomdan anlamlı olarak yüksek bulundu (p: 0,02). Yapılan birçok

çalışmada yassı hücreli karsinomda SUVmax değeri adenokarsinom ve

bronkoalveoler karsinoma göre yüksek olarak bulunmuştur. Kim ve arkadaşlarının

yassı hücreli karsinom hücre tipinde SUVmax değerini 10,8±4,4,

adenokarsinomlarda 8,8±3,2 bulmuşlardır (85). Bu sonuçlara göre yassı hücreli

60

karsinomda duyarlılık ve seçiciliğin adenokarsinoma göre yüksek olacağı

söylenebilir. Ancak bizim çalışmamızda adenokarsinomda mediastinal lenf bezi

metastaz oranı % 41,7, yassı hücreli karsinomda mediastinal lenf bezi metastaz oranı

% 36,4 idi ve mediastinal lenf bezi metastazında hücre tipinin etkisi anlamlı

bulunmadı (p: 0,686).

Bronkoalveoler karsinom (BAC) gibi glikoz metabolizmasının yavaş olan ve

dens olmayan tümörlerde SUVmax değeri düşük olmaktadır ve yalancı negatif

sonuçlar elde edilebilir. Carbon 11-asetat (AC) genellikle miyokardial oksidatif

metabolizmayı incelemek için PET‟de kullanılır. Son zamanlarda yapılan

çalışmalarda AC-PET ile yavaş büyüyen tümörlerde FDG-PET‟den daha doğru

sonuçlar bildirilmiştir. Higashi ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada BAC‟ta

AC-PET ile daha doğru sonuçlar elde edilmiştir. Hiroaki ve arkadaşlarının yaptığı bir

çalışmada toraks BT‟de buzlu cam dansitesi izlenen lezyonlarda hem FDG-PET hem

de AC-PET incelemesi yapılmış ve FDG-PET ile %38, AC-PET ile %51 doğruluk

oranı ile adenokarsinoma saptanmıştır (86). Çalışmamızda olgulara FDG-PET

incelemesi yapıldı ve bronkoalveoler karsinom tanısı konan 7 hastada ortalama

SUVmax değeri 4,8 idi; 1 hastada kitlede tutulum yoktu. PET-BT‟de mediastinal lenf

bezlerinde tutulum izlenmedi ve histopatolojik incelemede de hiçbirinde lenf bezi

metastazı görülmedi.

Çalışmamızda, PET-BT‟nin duyarlılığı açısından mediastinal lenf bezi

istasyonlarında PPD, NPD, seçicilik ve duyarlılık arasında istatistiksel olarak anlamlı

farklılık bulunmadı. Sadece santral yerleşimli tümörlerde N1 saptamada doğruluk

daha düşük olarak bulundu.

Santral tümörlerde PET-BT‟de hiler lenf bezi metastazı saptanmasında

doğruluk oranı santral olmayan tümörlere göre anlamlı olarak düşük bulundu (p:

0,005). PET-BT‟de primer tümör ile bitişik lenf bezlerinde metastaz ayrımı güçtür.

Çünkü N1 lenf bezleri santral yerleşimli tümörlerde primer tümöre yakın

yerleşimlidir ve primer tümörün FDG tutulumu nedeniyle görülemeyebilir. Al Saraf

ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada hiler yerleşimli tümörlerde lenf bezi

invazyonunun ayrımının çok zor olduğu saptanmıştır (87). Verhagen‟in çalışmasında

santral yerleşimli tümörde PET-BT‟nin NPD‟ini %17, santral olmayan tümörlerde

ise %96 olarak bildirmiştir (88).

61

6. SONUÇ

KHDAK‟inde en önemli ayrım cerrahi rezeksiyona uygun hastalar ile inoperabl

olan ancak kemoterapi ve/veya radyoterapiden fayda görebilecek olanların

saptanmasıdır. Yeni tanı konulmuş olan akciğer kanserli olguların %26‟sında

mediastinal lenf bezi tutulumu, %49‟unda ise ekstratorasik metastaz saptanır.

Akciğer kanserinde en başarılı ve uzun sağ kalıma sahip hastalar cerrahi tedavi

uygulanabilen erken evre hastalardır, bu nedenle erken evrede cerrahiye uygun

hastaları saptanması önemlidir.

Son zamanlarda akciğer kanseri evrelemesinde PET-BT sıklıkla

kullanılmaktadır. Diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha iyi doğruluk oranlarına

sahiptir. PPD oranı düşük olması nedeniyle PET-BT‟de saptanan şüpheli lenf

bezlerinden metastazı kanıtlamak için tedavi planı yapılmadan önce invaziv evreleme

yapılmalıdır. NPD oranı yüksek olduğundan tutulum saptanmamışsa cerrahi

planlanabilir. Ancak sadece PET-BT bulgularına göre değil; tümörün yerleşimi,

hücre tipi ve tecrübeli bir radyoloğun yorumladığı BT ile elde edilen bulgular birlikte

değerlendirilerek karar verilmelidir. Özellikle santral yerleşimli tümörlerde hiler lenf

bezi metastazı oranı yüksek olduğundan bu tümörlerde daha ayrıntılı inceleme

yapılmalıdır.

Elde ettiğimiz sonuçlar gelişmiş ülkelerdeki sonuçlarla karşılaştırıldığında

doğruluk oranları daha düşüktür. Bu durum ülkemizde tüberküloz, mantar

enfeksiyonları ve diğer enfeksiyonların daha sık görülmesine bağlı olabilir. PET-BT

sonuçları ülkelere göre değerlendirilmeli, yapılacak çok merkezli çalışmalar ile

özellikle MLB için ülkemiz gerçeklerine uygun yeni SUVmax eşik değeri

saptanmalıdır. Bu arada elde edilen eşik değer daha yüksek olduğundan duyarlılık

oranı düşmekte ve buna bağlı olarak SUVmax değeri yeni eşik değerden düşük ancak

metastaztik olan lenf bezleri atlanabilmektedir.

PET-BT noninvaziv evreleme yöntemlerinden birisi olarak diğer yöntemlere

göre mediastinal lenf bezi evrelemesinde daha yüksek doğruluk oranlarına sahiptir,

ancak yeterince kesin sonuçlar elde edilememiştir. Kesin tanı patolojik inceleme ile

konulabileceğinden akciğer kanseri mediastinal lenf bezi evrelendirmesinde PET-BT

uygun bir teknik olmasına rağmen hiçbir zaman biyopsiden daha güvenilir değildir.

62

7. ÖZET

Kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında ilk sırada akciğer kanseri yer

almaktadır. Malign hastalıklarda tedavinin planlanması, prognozun öngörülmesi ve

çalışmaların karşılaştırılması için TNM sistemine göre yapılmış evreleme temeldir.

Akciğer kanserinde de uygulanacak tedavinin seçiminde yine ilk basamak doğru

evrelemedir. Mediasten lenf bezi evrelenmesinde BT‟nin duyarlılığı % 57, seçicilik

ise % 82 dolayındadır. PET- BT; günümüzde kanser hastalarında tanı, evreleme ve

takip planlanmasında önemli bir görüntüleme yöntemi olmuştur. PET-BT‟nin

doğruluğu daha yüksek olup mediastinal lenf bezi metastazlarının

değerlendirilmesinde PET-BT‟nin duyarlılığı % 74,9-91, seçiciliği % 80-95, negatif

prediktif değeri (NPD) % 84-100, pozitif prediktif değeri (PPD) % 60-93 arasında

değişmektedir.

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı‟nda 2006

Kasım – 2010 Şubat tarihleri arasında KHDAK tanısı ile PET-BT çekilmiş 207 olgu

prospektif olarak değerlendirildi. Bu olgulardan; transbronşial iğne aspirasyonu

(TBNA), mediastinoskopi, ve torakotomi ile lenf bezi örneklemesi yapılan 143 olgu

çalışmaya alındı. SUVmax değerinin 2,5 üzerinde olması anlamlı kabul edilerek

duyarlılık, seçicilik, PPD ve NPD hesaplandı. Klinik serimizdeki MLB‟de SUVmax

eşik değeri saptanarak buna göre duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD değerleri tekrar

hesaplandı.

Çalışmaya alınan 143 olgunun 125‟i (%87,4) erkek 18‟i (%12,6) kadın idi.

Yaşları 39-85 arasında değişen olguların yaş ortalamaları 62,08 idi.Hücre tipine göre

değerlendirmede en sık yassı hücreli karsinom olarak saptandı ve 78 olguda (% 54,5)

mevcuttu. Adenokarsinom ikinci en sık hücre tipi idi ve 52 olguda (%36,3) mevcuttu.

Hücre tipine göre SUVmax değerleri karşılaştırıldığında yassı hücreli karsinomda

ortalama SUVmax değeri 15 (2,6-54,9), adenokarsinomda ortalama SUVmax değeri

10,9 (1,7-28,1) idi. Yassı hücreli karsinomda SUVmax değeri adenokarsinomdan

anlamlı olarak yüksek bulundu (p: 0,02). N1 ve N2‟de duyarlılık, seçicilik pozitif

prediktif değer (PPD), negatif prediktif değer (NPD), ve doğruluk oranlarına

SUVmax değeri hem 2,5; hem de kendi hastalarımızda yeni bir SUVmax eşik değeri

bulunarak ona göre oranlara tekrar bakıldı ve birbirleriyle karşılaştırıldı. Mediastinal

63

lenf bezlerinde SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık,

seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla %45,3, %78,9, %55,8, %71 ve

%66,4 idi. Hasta populasyonuna göre yeniden saptanan eşik değer 4,8 idi ve buna

göre değerler sırasıyla; %39,6, %91,1, %72,4, %71,9 ve %72 idi. Toraks bilgisayarlı

tomografide lenf bezi kısa çapı >1cm patolojik kabul edildiğinde duyarlılık %28,8,

seçicilik %81,8, PPD %46,9, NPD %66,4 ve doğruluk oranı %61,9 olarak

hesaplandı.

Çalışmamızda PET-BT‟nin MLB değerlendirmesinde sensitivitesi

literatürdeki çalışmalara göre daha düşük iken spesifite, NPD, PPD ve doğruluk

oranları benzerdi. Klinik serimizde saptanan MLB eşik değerine göre yeniden

yapılan değerlendirmede ise, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranlarında artış

izlenmiştir. Seçicilik oranındaki artış istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı. Bu

durum ülkemizde tüberküloz, mantar enfeksiyonları ve diğer enfeksiyonların daha

sık görülmesine bağlı olabilir. PET-BT sonuçları ülkelere göre değerlendirilmeli,

yapılacak çok merkezli çalışmalar ile özellikle MLB için ülkemiz gerçeklerine uygun

yeni SUVmax eşik değeri saptanmalıdır.

PET-BT noninvaziv evreleme yöntemlerinden birisi olarak diğer yöntemlere

göre daha yüksek doğruluk oranlarına sahiptir, ancak kesin tanı patolojik inceleme

ile konulabileceğinden akciğer kanseri evrelendirmesinde PET-BT uygun bir teknik

olmasına rağmen hiçbir zaman biyopsiden daha güvenilir değildir.

64

8. SUMMARY

Mediastinal lymph node staging is the most important step in assessing

prognosis and treatment in lung cancers. In determining mediastinal lymph nodes

(MLN) computarized tomography, TBNA, mediastinoscopy, mediastinotomy and in

recent years PET-CT is used. In assessing mediastinal lymph nodes PET_CT has a

sensitivity of 74,9-91 %, specifity 80-95%, negative predictive value 84-100%,

positive predictive value 60-93%

207 patients with lung cancer between 2006 November - 2010 February

performed PET_CT were prospectively analyzed. 143 patients that were staged

invasively after PET-CT were taken into study. After accepting ≥2,5 SUVmax value

as a cutoff value and determining a new SUVmax value in our series, sensitivity,

specifity, PPV and NPVs are calculated.

125 (87,4%) of the patients were male and 18 (12,6%) were female. The

distribution of the patients according to histopathology; squamous cell carcinoma 78

(54,5%), adenocarcinoma 52 (36,3%). When SUVmax cutoff value accepted as 2,5;

sensitivity 45,3%, specifity 78,9%, NPV 71%, PPV 55,8% were found. SUVmax

cutoff value was found 4,8 in metastatic lymph nodes. Related to the new cutoff

value, we found the sensitivity 39,6%, specifity 91,1%, NPV 71,9% and PPV 72,4%.

Only specifity was found statistically significant (p:0.022) between SUVmax 2,5 and

4,8.

While sensitivity was lower in our series according to the literature, specifity,

NPV and PPV was similar. When taking the new cutoff value, we found increased

specifity, NPV and PPV. This situation can be related with frequently seen

tuberculosis, fungal and other infections with granulomatous diseases. With the help

of multicentrik studies, for mediastinal lymph node metastasis a new more suitable

SUVmax cutoff value should be calculated in our country.

65

9. KAYNAKÇA

1. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM. Epidemiology of lung cancer; ACCP

Evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007;132:29-55.

2. Aydıner A: Akciğer Kanseri Epidemiyolojisi ve Risk faktörleri. Topuz E.

Akciğer Kanseri 1995;1-5

3. Akay H. Akciğer kanserleri. In: H. Akay ed. Göğüs Cerrahisi. Antıp Ankara

2003; 165-213.

4. Cangır AK. Akciğer Kanseri Epidemiyoloji ve Etyoloji. Göğüs Cerrahisi.

Ökten İ, Güngör A. ed. Türk Göğüs Cerrahisi Derneği, Sim, Ankara 2003;

1066-1075

5. Öztürk S. Sak SD. Akciğer Karsinomlarının Patolojisi. Göğüs Cerrahisi.

Ökten İ, Güngör A. ed. Türk Göğüs Cerrahisi Derneği, Sim, Ankara 2003;

1077-1097

6. Travis WD, Brambilla E, Müler-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and

genetics of tumours of the lung, pleura, tyhmus and heart. Lyon: International

Agency for Research on Cancer Pres. 2004; 12-77

7. Brambilla, E., Travis, W. D., Colby, T. V., Corrin, B. & Shimosato, Y. The

new World Health Organization classification of lung tumours. Eur Respir J

2000;18:1059-1068

8. Travis WD, Gal AA, Colby TV, Klimstra DS, Falk R, Koss MN.

Reproducibility of neuroendocrine lung tumor classification. Hum Pathol

1998;29: 272-279

9. Moo. WJ. Common lung cancers. In: Hasleton PS, ed Spencer‟s pathology of

the lung. New york: McGraw Hill. 1996;1009-1064

10. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The

noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest;

2003;123:147-156.

11. Özgüven MA, Öztürk E. Genel prensipler ve uygulama alanları, akciğer

kanseri PET El Kitabı.2008;1-77

66

12. Verboom P, Van Tinteren H, Hoekstra OS, et al. Cost-effectiveness of FDG

PET in staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med

Mol Imaging; 2003;30(11):1444-1449

13. Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, McCrory DC. İnvasive staging of non-

small cell lung cancer A review of the current evidence. Chest 2003;123:157-

166

14. Grondin SC, Liptay MJ. Current concepts in staging of non-small cell lung

cancer. Surg Oncol. 2002;11:181-190

15. Sihoe AD, Yim AP. Lung cancer staging. J Surg Res. 2004;117:92-106

16. Mountain CF. International staging system for lung cancer. In: Pass HI,

Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD, eds. Lung Cancer 2nd ed.

Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 2000;591-601

17. Goldstraw P. E05; IASLC staging project: The IASLC lung cancer staging

project; the history. Presented at the 12th World Conference on Lung Cancer;

September 2-6, 2007; Seoul, Korea. J Thorac Oncol 2007;2:226-227.

18. Sobin LH, Wittekind C, editors. Lung. In: UICC International Union Against

Cancer. TNM classification of malignant tumours. 6th ed. New York: Wiley-

Liss; 2002;99-103.

19. Rami-Porta R. Crowley JJ. Goldstraw P. The Revised TNM Staging System

for Lung Cancer. Annals of Thoracic and Cardiovasculer Surgery 2009;15:4-

9

20. Goldstraw P, Crowley JJ. The International Association for the Study of Lung

Cancer International Staging Project on Lung Cancer. J Thorac Oncol

2006;1:281-286.

21. Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, Giroux DJ, Jett J, Travis WD, et al. The

IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T

descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for

lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:593-602

22. Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ, Goldstraw P, Im JG, Tsuboi M, et al. The

IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the N

descriptors in the forthcoming (seventh) edition of TNM classification for

lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:603-612.

67

23. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF Jr, et

al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M

descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of

lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:686-693.

24. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R,

et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of

the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM

Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007;2:706-714.

25. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, et al. The

IASLC lung cancer staging Project: proposals regarding the clinical staging

of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor,

node, metastasis classification for lung cancer. J. Thorac Oncol 2007;1067-77

26. Ginsberg S.G. Erasmus J.J. Patz R.E. Herman J.S: Imaging of the Lung:

Pearson F.G. Ginsberg R.J. Cooper J.D (eds) In Thoracic Surgery: Churchill

Livingstone 2002;443-98.

27. Sönmezoğlu K. Tüberküloz ve Toraks Dergisi. Akciğer kanserlerinde FDG-

PET uygulamaları. 2005;53 (1): 94-112;

28. Humm JL, Rosenfeld A, Del Guerra A. From PET Detectors to PET

Scanners. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30: 1574-1597.

29. Fahey FH. Data Acquisition in PET Imaging. Nucl Med Technol; 30: 39-49,

2002.

30. Ell PJ, Schulthess GK. PET/CT A New Road Map. Eur J Nucl Med Mol

Imaging. 2002;29:719-720.

31. Knesaurek K, Machac J, Krynyckyi BR, Almeida OD. Comparison of 2-D

and 3-D 82Rb Myocardial Perfusion PET Imaging. J Nucl Med.

2003;44:1350-1356.

32. Ilknur AK, et al. Positron emission tomography with 2-(18F) fluoro-2-deoxy-

D-glucose in oncology: Part II: The clinical value in detecting and staging

primary tumours. J Cancer Res Clin Oncol. 2000;126: 560-574

33. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: Brain tumors,

colorectal cancer, lymphoma, and melanoma. J Nucl Med. 1999;40: 591-603

34. Arslan N. Onkolojik PET çalışmaları. PET El Kitabı 2008;12-18

68

35. Higashi T, et al. Relationship between retention index in dual-phase 18F-

FDG PET, and hexokinase-II and glucose transporter-1 expression in

pancreatic cancer. J Nucl Med. 2002:43;173-180,

36. Lowe VJ, Naunheim KS. Current role of positron emission tomography in

thoracic oncology. Thorax. 53:1998;703-712

37. Geus-Oei LF, Van Der Heijden HFM, Visser E, Hemmersen

R.Chemotherapy response evoluation with F18-FDG in patients with non-

small cell lung cancer: The Journal of Nuclear Medicine.2004;48:1592-1598

38. Kapoor V, McCook BM, Torok FS. An Introduction to PET-CT Imaging.

Radiographics 2004;523-543

39. Wahl LR. Positron Emission Tomography Imaging of Thoracic Neoplasms.

Shields WT, Locicero J III, Ponn RB, Rusch VW(eds). General Thoracic

Surgery. Philadelphia, London; William & Wilkins. 2004;199-216

40. Chang MY, Sugarbaker DJ: Surgery for early stage non-small cell lung

cancer. Semin surg Oncol 2003;21:74-81

41. Gould MK, et al:Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of

pulmonary nodüler and mass lesions: a meta-analysis. Jama 2001;285:914-

922

42. Croft DR, et al.FDG-PET imaging and the diagnosis of non-small cell lung

cancer in a region of high histoplasmosis prevalance. Lung Cancer 2002;

36:297-305.

43. Cohade C, Whal RL: Applications of positron emission

tomography/computed tomography image fusion in clinical positron emission

tomography: clinical use, interpretation methods, diagnostic improvements.

Semin nucl Med. 2003;33:228-255.

44. Hickeson M, et al: Use of a corrected standardized uptake value based on the

lesion size on CT permits accurate characterization of lung nodules on FDG-

PET. Eur J Nucl Med Mol İmaging 2002;29:1639-1649.

45. Kang WJ. Kang WJ. Chung JK. So Y. Jeong JM. Lee DS. Lee MC et al:

Differantiation of mediastinal FDG uptake observed in a patients with non-

thoracic tumours. Eur J Nucl Med Mol İmaging 2004;21:202-207.

69

46. Antoch G, et al: Non-small cell lung cancer:dual-modality PET/CT in

preoperative staging. Radiology 2003;229:526-532.

47. Matthies A, et al: Dual time point 18F-FDG PET for the evaluation of

pulmonary nodules. J Nucl Med 2002;43:871-879.

48. Tsushima Y, Aoki J, Endo K: Whether under what conditions FDG-PET

might be cost-effective in evaluating solitary pulmonary nodules depicted on

lung cancer screening in Japan. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi

2003;63:390-395.

49. Marom EM, et al: T1 lung cancer:sensivity of diagnosis with

fluorodeoxyglucose PET. Radiology 2002;223:453-462.

50. Stroobants SG, et al: Additional value of whole-body fluorodeoxyglucose

positron emission tomography in the detection of distant metastases of non-

small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2003; 4:242-249.

51. Skalski J, Wahl RL, Meyer CR: Comparison of mutual information-based

warping accuary for fusing body CT and PET by 2 methods: CT mapped onto

PET emission scan versus CT mapped onto PET transmission scan. J Nucl

Med 2002; 43:1184-1196.

52. Leyn DP et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-

small cell lung cancer. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2007;

32: 1-8.

53. Dwamena BA, et al: Metastases from non-small cell lung cancer. Mediastinal

staging in the 1990s: meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology.

1999;213:530-538.

54. Gould MK, et al: Test performance of positron emission tomography and

computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small cell

lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139:879-890.

55. Lardinois D, et al: Staging of non-small cell lung cancer with integrated

positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med

2003;348:2500-2512.

56. Antoch G, et al: Non-small cell lung cancer:dual-modality PET/CT in

preoperative staging. Radiology 2003;229:526-531.

70

57. Silvestri GA, et al, for the American College Of Chest Physicians: The

noninvasive staging of non-small cell lung cancer.the guidlines. Chest

2003;123(1 Suppl):1475-1485.

58. Lowe VJ: Positron emission tomography scanning in lung cancer. Respir

Care Clin N Am 2003;9:119-127.

59. Mac Manus MP, Hicks RJ: PET scaning in lung cancer: current status and

future directions. Semin surg Oncol.2003; 21:149-160.

60. Gupta NC, et al: Clinical utility of PET-FDG imaging in diferentiation of

benign from malignant adrenal masses in lung cancer. Clin Lung Cancer

2001;3:59-67.

61. Gayed I, et al. Comparison of bone and 2-deoxy-2(18F) floro-D-glucose

positron emission tomography in the evaloation on of bony metastases in lung

cancer. Mol imaging Biol 2003;5:26-34.

62. Min JW, Um SW, Yim JJ, Han SK. The role of whole body FDG PET/CT,

Tc 99m MDP bone scintigraphy and serum alkaline phosphatase in detecting

böne metastasis in patients with newly diagnosed lung cancer. J. Korean

Med. Sci 2009;24:275-280-289.

63. Gupta NC, et al: Clinical role of F-18 fluorodeoxyglucose positron emision

tomography imaging in the patients with lung cancer and suspected malignant

pleural effüsion. Chest 2002; 122:1918-1925.

64. Marom EM, et al: Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET.

Radiology 1999;212:803-810.

65. Ludwig V, et al: Cerebral lesions incidentally detected on 2-deoxy-2(18F)

floro-D-glucose positron emission tomography images of patients evaluted

for baody malignancies. Mol imaging Biol 2002;4:359-367.

66. Van Tinteren H, et al: Effectiveness of positron emission tomography in the

preoperative assesment of patients with suspected non-small-cell lung cancer.

the PLUS multicentre rabdomised trial. Lancet 2002;359:1388-1396.

67. Zhao DS, et al: 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in

small- cell lung cancer. Semin Nucl Med 2002;32:272-280.

68. Pandit N et al: Prognostic value of (18F) FDG-PET imaging in small cell

lung cancer. Eur J Nucl Med Mol İmaging 2003;30:78-91.

71

69. Delahaye N, et al. Comparative impact of standard approach, FDG-PET and

FDG dual-head coindence gamma camera imaging in preoperative staging of

patients with non-small cell lung cancer. Nucl Med Commun 2003;24:1215-

1223.

70. Scott WJ, Gobar LS, Terry JD, Dewan NA, Sunderland JJ. Mediastinal

lymph node staging of non-small-cell lung cancer: a prospective comparison

of computed tomography and positron emission tomography. J Thorac

Cardiovasc Surg 1996;111:642-8.

71. Fischer B et al. Preoperative Staging of Lung Cancer with Combined PET–

CT. N Engl J Med 2009;361:32-9.

72. Reed CE, Harpole DH, Posther KE, Woolson SL, Downey RJ, Meyers BF, et

al. Results of the American college of surgeons oncology group Z0050 trial:

the utility of positron emission tomography in staging potentially operable

non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126(6):1943-51.

73. Freixinet Gilart J., Carcia PG, de Castro FR., Suarez PR, Rodriguez NS, de

Ugarte AV.Extended cervical mediastinoscopy in the staging of bronchogenic

carcinoma.Ann Thorac S urg 2000;70(5):1641-1643.

74. Kyung MS et al. FDG PET/CT and Mediastinal Nodal Metastasis Detection

in Stage T1 Non-Small Cell Lung Cancer: Prognostic Implications. Korean J

Radiol 2008;9:481-489.

75. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, et al. Test performance of positron

emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in

patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med.

2003;139:879–892.

76. Taşçı E. Tezel Ç. Orki A. Akın O. Flay O. Kutlu CA. The role of integrated

positron emission tomography and computed tomography in the assessment

of nodal spread in cases with non-small cell lung cancer. Interact CardioVasc

Thorac Surg 2010;10:200-203.

77. Bao-jun L et al. Accuracy of 18F-FDG PET/CT for lymph node staging in

non-small-cell lung cancers. Chinese Medical Journal 2009;122(15):1749-

1754.

72

78. Andrea B. Pelossi E. Skanjeti A. Arena V. Errico E. Borasio P. Andrea B.

Pelossi E. Skanjeti A. Arena V. Errico E. Borasio P. Preoperative

intrathoracic lymph node staging in patients with non-small-cell lung cancer:

accuracy of integrated positron emission tomography and computed

tomography. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2009;36: 440-445.

79. Lee PC. Port JL.. Korst RJ. Liss Y. Risk Factors for Occult Mediastinal

Metastases in Clinical Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac

Surg 2007;84:177– 81.

80. BenjaminEL. Redwine J. Foster C. Abella E. Lown T. Et al. Mediastinoscopy

might not be necessary in patients with non–small cell lung cancer with

mediastinal lymph nodes having a maximum standardized uptake value of

less than 5.3. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:615-9.

81. Kwan A, Seltzer M, Czernin J, Chou MJ, Kao C-H. Characterization of hilar

lymph node by 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in

healthy subjects. Anticancer Res 2001; 21:701–706.

82. Cerfolio RJ. Bryant SA. Ratio of the Maximum Standardized Uptake Value

on FDG-PET of the Mediastinal (N2) Lymph Nodes to the Primary Tumor

May Be a Universal Predictor of Nodal Malignancy in Patients With

Nonsmall-Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 2007;83:1826-30.

83. De Langen JA. Raijmakers P. Riphagen I. Paul MA. Hoekstra OS. The size

of mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a

meta-analysis. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2006; 29:26-29.

84. Andrea B. Pelosi E. Skanjeti A. Arena V. Errico L. Et al. Preoperative

intrathoracic lymph node staging in patients with non-small-cell lung cancer:

accuracy of integrated positron emission tomography and computed

tomography. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2009;36:440-445.

85. Kim BT, Kim Y, Lee KS, Yoon SB, Cheon EM, Kwon OJ, et al. Localized

form of bronchioloalveolar carcinoma: FDG PET findings. AJR Am J

Roentgenol 1998;170:935-9

86. Nomori H. Kosaka N. Watanabe K. Ohtsuka T. et al. 11C-Acetate Positron

Emission Tomography Imaging for Lung Adenocarcinoma 1 to 3 cm in

Computed Tomography. Ann Thorac Surg 2005;80:2020–5.

73

87. Al-Sarraf N. Aziz R. Gately K. Lucey J. et al. Pattern and predictors of occult

mediastinal lymph node involvement in non-small cell lung cancer patients

with negative mediastinal uptake on positron emission tomography. European

Journal of Cardio-thoracic Surgery 2008;33:104-109.

88. ,Verhagen AFT. Boostma GP. Tjan Heijnen VCG. Cox AL: et al. FDG-PET

in staging lung cancer. How does it change the algorithm. Lung Cancer

2004;44:175-181.