Antipsikosis bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun kronik, suatu gangguan jiwa yang berat. Ciri terpenting obat antipsikosis ialah : (1) berefek antipsikosis, yaitu berguna mengatasi agresivitas, hiperaktivitas dan labilitas emosional pada pasien psikosis; (2) dosis besar tidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anesthesia; (3) dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal yang reversible maupun ireversibel. Pada neuroleptik yang lebih baru, efek samping ini minimal sehingga antipsikotik menurut efek samping ekstrapiramidal yang ditimbulkan terbagi menjadi antipsikotik yang tipikal (efek samping ekstrapiramidal yang nyata) dan antipsikotik yang atipikal (efek samping ekstrapiramidal yang minimal); (4) tidak ada kecenderungan untuk menimbulkan ketergantungan fisik dan psikis.

Sejak ditemukannya klorpromazin, suatu neuroleptik golongan fenotiazin pada tahun 1950, pengobatan untuk psikosis terutama skizofrenia terus dikembangkan. Istilah neuroleptik sebagai sinonim antipsikotik brkembang dari kenyataan bahwa obat antipsikotik sering menimbulkan gejala saraf berupa gejala ekstrapiramidal. Dengan dikembangkannya golongan baru yang hamper tidak menimbulkan gejala ekstrapiramidal istilah neuroleptik tidak lagi dapat dianggap sinonim dari istilah antipsikotik. Selanjutnya, ditemukan generasi kedua antipsikotik, yakni haloperidol, yang penggunaannya cukup luas hingga selama 4 dekade.

Pada tahun 1990 ditemukan klozapin yang dikenal sebagai generasi pertama antipsikotik golongan atipikal. Disebut atipikal karena golongan obat ini sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal (EPS = extrapyramidal symptom) yang umum terjadi dengan obat antipsikotik tipikal yang ditemukan lebih dahulu. Sejak ditemukan klozapin, pengembangan obat baru golongan atipikal ini terus dilakukan. Hal ini terlihat dengan ditemukannya obat baru yaitu risperidon, olanzapin, zolepin, ziprasidon dan lainnya.

Kebanyakan antipsikosis golongn tipikal mempunyai afinitas tinggi dalam menghambat reseptor dopamine 2, hal inilah yang diperkirakan menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yang kuat. Obat golongan atipikal pada umumnya mempunyai afinitas yang lemah terhadap dopamine 2, selain itu juga memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine 4, serotonin, histamine, reseptor muskarinik dan reseptor alfa adrenergic. Golongan antipsikosis atipikal diduga efektif untuk gejalan positif (seperti bicara kacau, halusinasi, delusi) maupun gejala negative (miskin kata kata, afek yang datar, menarik diri dari lingkungan, inisiatif menurun) pasien skizofrenia. Golongan antipsikosis ipikal umumnya hanya berespons untuk gejala positif.

PENGGOLONGAN ANTIPSIKOSIS a. ANTIPSIKOSIS TIPIKAL : KLORPROAZIN DAN DERIVAT FENOTIAZIN

Prototip kelompok ini adalah klorpromazin (CPZ). Pembahasan terutama mengenai CPZ karena obat ini sampai sekarang masih tetap digunakan sebagai antipsikosis, karena ketersediaannya dan harganya yang murah. Efek farmakologik klorpromazin dan antipsikosis lainnya meliputi efek pada susunan saraf pusat, sistem otonom, dan sistem endokrin. Efek ini terjadi karena antipsikosis menghambat berbagai reseptor diantaranya dopamin, reseptor α-adrenergik, muskarinik, histamin H1 dan reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda. Klorpromazin misalnya selain memiliki afinitas terhadap reseptor dopamin, juga memiliki afinitas yang tinggi terhadap

reseptor α-adrenergik, sedangkan risperidon memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptor serotonin 5HT2.Susunan Saraf Pusat CPZ menimbulkan efek sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangsang dari lingkungan. Pada pemakaian lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emosional paien sebelum minum obat.Klorpromazin berefek antipsikosis terlepas dari efek sedasinya. Reflex terkondisi pada tiks hilang oleh CPZ. Pada manusia kemampuan terlatih yang memerlukan kecekatan dan daya pemikiran berkurang. Aktivitas motorik terganggu antara lain telihat sebagai efek kataleptik pada tikus. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat lain, misalnya barbiturate, narkotik, meprobamat, atau klordiazepoksid.Berbeda dengan barbiturate, CPZ tidak dapat mencegah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang oleh obat. Semua derivate fenotiazin mempengaruhi ganglia basal, sehingga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal).CPZ dapat mengurangi atau mencegah muntah yang disebabkan oleh rangsangan p ada chemoreceptor trigger zone. Muntah yang disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler, kurang dipengaruhi, tetapi fenotiazin potensi tinggi, dapat berguna untuk keadaan tersebut.Fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunaannya pada pasien epilepsy harus sangat berhati-hati. Derivate piperazin dapat digunakan secara aman pada pasien epilepsy bila dosis diberikan bertahap dan bersama anti konvulsan.Neurologic pada dosis berlebihan, semua derivate fenotiazin dapat menyebabkan gejala ekstrapiramidal serupa dengan yang terlihat pada parkinsonisme. Dikenal 6 gejala sindrom neurologic yang karateristik dari obat ini. Empat diantaranya biasa terjadi sewaktu obat diminum, yaitu distonia akut, akatisia, parkinsonisme dan sindrom neuroleptic malignant; yang terakhir jarang terjadi. Dua sindrom yang lain terjadi setelah pengobatan brbulan-bulan sampai brtahun-tahun, berupa tremor perioral (jarang) dan diskinesia tardif. Otot Rangka CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot rangka yang berada dalam keadaan spastic. Cara kerja relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf-otot dan medulla spinalis tidak dipengaruhi CPZ.Efek Endokrin CPZ dan beberapa antipsikosis lama lainnya mempunyai efek samping terhadap system reproduksi. Pada wanita dapat terjadi amenorea, galaktorea, dan peningkatan libido, sedangkan pada pria dilaporkan adanya penurunan libido dan ginekomastia. Efek ini terjadi karena efek sekunder dari hambatan reseptor dopamine yang menyebabkan hiperprolaktinemia, serta kemungkinan adanya peningkatan perubahan androgen menjadi estrogen di perifer. Pada antipsikosis yang baru misalnya olanzapin, quetiapin, dan aripriprazol, efek samping ini minimal karena afinitasnya yang rendah terhadap reseptor dopamine.Kardiovaskular hipotensi ortostatik, dan peningkatan denyut nadi saat istirahat biasanya sering terjadi dengan derivate fenotiazin. Tekanan arteri rata-rata, resistensi perifer, curah jantung menurun dan frekuensi denyut jantung meningkat. Efek ini diperkirakan karena efek

otonom dari obat antipsikosis. Abnormalitas EKG dilaporkan terjadi pada pemakaian tioridazin berupa perpanjangan interval QT, abnormalitas segmen ST dan gelmbang T. perubahan ini biasanya bersifat reversible. EFEK SAMPING batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnya merupakan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul, berupa ikterus, dermatitis dan leucopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

b. ANTIPSIKOSIS TIPIKAL LAINNYA HALOPERIDOL Haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan mania pasien psikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi pasien fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% pasien yang diobati haloperidol. Oksipertin merupakan derivate butirofenon yang banyak persamaannya dengan CPZ. Oksipertin berefek blokae adrenergic dan antiemetic serta dapat menimbulkan parkinsonisme pada manusia dan katalepsi pada hewan. Haloperidol memperlihatkan antipsikosis yang kuat dan efektif untuk fase mania penyakit manic depresif dan skizofrenia. Susunan Saraf Pusat haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi. Efek sedative haloperidol kurang kuat disbanding dengan CPZ, sedangkan efek haloperidol terhadap EEG menyerupai CPZ yakni memperlambat dan menghambat jumlah gelombang teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan ambang rangsang konvulsi. Haloperidol menghambat system dopamine dan hipotalamus, juga menghambat muntah yang yang ditimbulkan oleh apomorfin.System Saraf Otonom efek haloperidol terhadap system saraf otonom lebih kecil daripada efek antipsikotik lain; walaupun demikian haloperidol dapat menyebabkan pandangan kabur (blurring of vision). Obat ini menghambat aktivasi reseptor α-adrenergik yang disebabkan oleh amin simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan CPZ.System Kardiovaskular dan Respirasi haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan sehebat akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan takikardia meskipun kelainan EKG belum pernah dilaporkan. Klorpromazin atau haloperidol dapat menimbulkan potensiasi dengan obat penghambar respirasi.Efek Endokrin seperti CPZ, haloperidol menyebabkan galaktorea, dan respons endokrin lain.EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan insidens yang tinggi, terutama pada pasien usia muda. Pengobatan dengan haloperidol harus dimulai dengan hati-hati. Dapat terjadi depresi akibat reversi keadaan mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya. Perubahan hematologic ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya leucopenia dan agranulositosis yang sering dilaporkan. Frekuensi kejadian ikterus akibat haloperidol rendah. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil sampai terdapat bukti bahwa obat ini tidak menimbulkan efek teratogenik.

DIBENZOKSAZEPIN Yang termasuk derivate senyawa ini adalah loksapin. Obat ini mewakili golongan antipsiosis yang baru dengan rumus kimia yang berbeda, namun sebagian besar efek farmakologiknya sama. Loksapin memiliki efek antiemetic, sedative, antikolinergik dan antiadrenergik. Obat ini berguna untuk mengobati skizofrenia dan psikosis lainnya. EFEK SAMPING insidens reaksi ekstrapiramidal (selain diskinesia tardif) terletak antara fenotiazin alifatik dan fenotiazin piperazin. Seperti antipsikosis lainnya dapat menurunkan ambang bangkitan pasien, sehingga harus hati-hati digunakan pada pasien dengan riwayat kejang.

c. ANTIPSIKOSIS ATIPIKAL DIBENZODIAZEPIN (KLOZAPIN)Merupakan antipsikotik atipikal pertama dengan potensi lemah. Disebut atipikal karena obat ini hamper tidak menimbulkan efek ekstrapiramidal dan kadar prolaktin serum pada manusia tidak ditingkatkan. Diskinesia tardif belum pernah dilaporkan terjadi pada pasien yang diberi obat ini, walaupun beberapa pasien telah diobati hingga 10 tahun. Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, klozapin menunjukkan efek dopaminergik lemah, tetapi dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamine pada system mesolimbik-mesokortikal otak; yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi, yang berbeda dari dopamine neuron di daerah nigrostriatal (daerah gerak) dan tuberoinfundibular (daerah neurondokrin). Klozapin efektif untuk mengontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negative (social disinterest dan incompetence, personal neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 mingu, diikuti perbaikan secara bertahap pada minggu-minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pengobatan pasien yang refrakter terhadap obat standar. Selain itu, karena risiko efek samping ekstrapiramidal yang sangat rendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala ekstrapiramidal berat pada pemberian antipsikosis tipikal. Namun karena klozapin memiliki risiko timbulnya agranulositosis yang lebih tinggi dibandingkan antipsikosis yang lain, maka penggunaannya dibatasi hanya pada pasien yang resisten atau tidak dapat mentoleransi antipsikosis yang lain. Pasien yang diberi klozapin perlu dipantau sel darah putihnya setiap minggu. EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI agranulositosis merupakan efek samping utama yang ditimbulkan pada pengobatan dengan klozapin. Pada pasien yang mendapat klozapin selama 4 minggu atau lebih, risiko terjadinya 1,2%. Gejala ini timbul paling sering 6-18 minggu setelah pemberian obat. Pengobatan dengan obat ini tidak boleh lebih dari 6 minggu kecuali bila terlihat perbaikan. Efek samping lain yang dapat terjadi antara lain : kantuk, letargi, koma, disorientasi, delirium, takikardia, depresi napas, aritmia, kejang dan hipertermia.

RISPERIDON Risperidon yang merupakan derivate dari benzisoksazol mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor serotonin (5HT2), dan aktivitas menengah terhadap reseptor dopamine

(D2), alfa 1 dan alfa 2adrenergik dan reseptor histamin. Aktivitas antipsikosis diperkirakan melalui hambatan terhadap resept6or serotonin dan dopamin. EFEK SAMPING secara umum risperidon dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang dilaporkan adalah insomnia, agitasi, ansietas, somnolen, mual, muntah, peningkatan berat badan, hiperprolaktinemia dan reaksi ekstrapiramidal terutama tardiv dyskinesia. Efek samping ekstrapiramidal umumnya lebih ringan dibanding antipsikosis tipikal.

OLANZAPINOlanzapine merupakan derivat dibenzodiazepin, struktur kimianya mirip dengan klozapin. Olanzapine memiliki afinitas terhadap reseptor dopamin (D2, D3, D4 dan D5), reseptor serotonin (5HT2), muskarinik, histamin (H1) dan reseptor alfa 1.EFEK SAMPING meskipun strukturnya mirip dengan klozapin, olanzapin tidak menyebabkan agranulositosis seperti klozapin. Olanzapin dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping ekstrapiramidal terutama tardiv diskinesia yang minimal. Efek samping yang sering dilaporkan adalah peningkatan berat badan dan gangguan metabolik yaitu intoleransi glukosa, hiperglikemia, dan hiperlipidemia.

QUETIAPIN Obat ini memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine (D2), serotonin (5HT2), dan bersifat agonis parsial terhadap reseptor serotonin 5HT1A yang diperkirakan mendasari efektivitas obat ini untuk gejala positif maupun negative skizofrenia.EFEK SAMPING efek samping yang umum adalah sakit kepala, somnolen, dan dizziness. Seperti antipsikosis atipikal umumnya, quetiapin juga memiliki efek samping dan hiperprolaktinemia, sedangkan efek samping ekstrapiramidalnya minimal.

ZIPRASIDONObat ini dikembangkan dengan harapan memiliki spectrum skizofrenia yang luas, baik gejala positif, negatif, maupun gejala afektif dengan efek samping yang minimal terhadap prolactin, metabolic, gangguan seksual dan efek antikolinergik. Obat ini memperlihatkan afinitas terhadap reseptor serotonin (5HT2A) dan dopamine (D2).EFEK SAMPING efek sampingnya mirip dengan antipsikosis atipikal lainnya. Yang perlu menjadi perhatian adalah adanya studi yang menunjukkan ziprasidon memiliki gangguan kardiovaskular yakni perpanjangan interval QT yang lebih besar disbanding antipsikosis lainnya. Pasien dengan gangguan elektrolit, sedang minum obat yang memiliki efek perpanjangan interval QT, atau gangguan kardiovaskular perlu berhati-hati dalam penggunaan obat ini.