Klinik Araştırmalar ‘Etik Kurul Gözüyle’

Prof. Dr. Hasibe ARTAÇSelçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk İmmünoloji ve Allerji BD

• Bir veya birden fazla araştırma ürününün klinik, farmakolojik veya diğer farmakodinamik etkilerini ortaya çıkarmak veya doğrulamak

• Advers olay veya reaksiyonlarını tanımlamak

• Emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını tespit etmek

• Güvenliğini ve etkinliğini araştırmak amacıyla

• İnsanlar üzerinde yürütülen çalışmalardır.

Klinik Araştırma nedir?

İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, 2015

• Sağlık Hizmetleri Temel Kanunu Ek Madde 10;

> Herhangi bir tedavi yöntemi veya araçlarının veyahut

> Ruhsat veya izin alınmış olsa dahi ilaç ve tertiplerinin,

> Tıbbi ve biyolojik ürünler,

> Bitkisel ürünler

> Kozmetik ürünler ve hammaddeleri ile

> Tıbbi cihazların

Bilimsel araştırma amacıyla insanlar üzerinde kullanılabilmesi için Sağlık Bakanlığı veya bağlı kuruluşlardan izin alınması gerekmektedir.

Klinik Araştırmanın yürütülebilmesi için;

Sağlık Hizmetleri Temel Kanunu

• Sağlıkla ilgili bir veya birden fazla müdahalenin,

• sağlık sonuçları (insan sağlığı, davranışları, vücut yapısı ve işlevi) üzerine

• etkilerini araştırmak amacıyla

• prospektif olarak

• insanlar üzerinde yürütülen çalışmalardır.

Klinik araştırma (NIH/DSÖ) tanımı

Klinik Araştırma

Araştırma insan üzerinde mi yürütülüyor?

Gönüllüler prospektif olarak müdahaleye atanıyor mu?

Araştırma müdahalenin gönüllüler üzerindeki etkisini araştırmak amacıyla mı tasarlanmış?

Araştırılan etki, sağlıkla ilişkili bir sonuç mu?

• Günlük tıp pratiği hastaları tedavi edip onlara yarar sağlamayı birinci öncelik olarak kabul eder.

• Klinik araştırmanın amacı ise gelecekteki hastalara «belki» yararı olabilecek

‘bilimsel yöntemler geliştirmek’ tir.

Günlük tıp pratiği - Klinik Araştırma

• Günlük tıp pratiğinde bilimsel kurallar çerçevesinde yürütülse de, uygulama esnektir, hasta ve hasta dışı koşullar değiştirilebilir.

• Klinik araştırma önceden belirlenmiş kurallariçerisinde yapılmak zorundadır.

• Bu kuralların dışına çıkmak klinik araştırma açısından hatalı olabilir.

Günlük tıp pratiği - Klinik Araştırma

Helsinki Bildirgesi’ne, İKU’ya ve ilgili diğer mevzuatlara ilişkin ulusal/ uluslararası standartlara uyularak yürütülür.

Klinik araştırmalar

• Anayasa(Madde 17. Kişinin dokunulmazlığı, maddi ve manevi varlığı)

• Sağlık Hizmetleri Temel Kanunu(1987/2011/2014)

• Türk Ceza Kanunu Madde 90 (2004)

• İlaç ve Biyolojik Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik

(13.04.2013/ 28617)

• Tıbbi Cihaz Araştırmaları Yönetmeliği(06.09.2014 / 29111)

• Kılavuzlar

Temel Ulusal Mevzuat

• İlk madde; Dünya Tıp Birliği, insan gönüllülerinin yer aldığı tıbbi araştırmalarda görev alan hekim ve diğer kişilere rehberlik edecek etik ilkeler olarak geliştirilmiştir.

• Hekimin görevi, üzerinde tıbbi araştırma yapılan gönüllüler de dahil insan sağlığını korumak ve geliştirmektir.

• ‘Hastamın sağlığı benim ilk önceliğimdir’ ilkesi

• Gönüllüler üzerindeki tıbbi araştırmalarda, gönüllünün iyilik hali diğer menfaatlerden önce gelmelidir.

Helsinki Bildirgesi 1964-2008

• 20 nisan 2014

• Tüm insanlığın haysiyetinin ve kimliğinin korunmasının

• Biyoloji ve Tıbbın uygulanmasında ayrım yapmadan

herkesin bütünlüğünün ve diğer

hak ve özgürlüklerine saygı gösterilmesinin

Güvence altına alınması planlanmıştır.

İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi

• Helsinki Bildirgesi

• Risk yarar oranı (toplum yararı kavramı)

• Gönüllü hakları güvenliği ve esenliği

• Mevcut Bilgiler

• Protokol

• Etik Kurul onayı

• Doktor/diş hekimi sorumluluğu

• Yürütülmesinde rol alanın deneyim ve yetkisi

• Bilgilendirilmiş olur formu

• Kayıt saklama

• Özel yaşam gizliliği

• İyi üretim standardı

• Kalite yönetimi

İyi Klinik Uygulamalar Good Clinical Practice Principles (1996)

International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

• Güncel Helsinki Bildirgesi

• Araştırmaların uluslararası bilimsel ve etik standartlarda yapılmasını sağlamak amacıyla,

• Klinik araştırmaların tasarımı, yürütülmesi, kaydedilmesi ve raporlanmasına ilişkin etik ve bilimsel bir kalite standardı

• Gönüllülerin hakları, sağlığı ve mahremiyetlerinin korunması

• Araştırmadan elde edilen verilerin güvenliğinin sağlanması

gibi konular hakkındaki düzenlemeleri kapsayan ve araştırmaya iştirak eden taraflarca uyulması gereken kurallardır.

İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu (Good Clinical Practice)

İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu 13 Kasım 2015

• İlaç, Tıbbi ve Biyolojik ürünler, bitkisel ürünler, sağlık beyanlı ürünler ve ilgili tedavi yöntemlerinin klinik araştırmaları

Türkiye ilaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)- Klinik Araştırma Dairesi

• Tıbbi Cihaz Klinik araştırmalarıTİTCK- Tıbbi Cihaz Onaylanmış Kuruluş ve Klinik Araştırma Dairesi

• Kök hücre, organ doku nakli /Geleneksel ve tamamlayıcı tıp uygulamaları klinik araştırmaları

Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü

Klinik Araştırmalarda Otorite

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Ulusal Bilgi Bankası Portalı

• Gerekli dökümanlarınhazırlanması

Klinik Araştırma Süreci

Etik Kurul başvurusu

TİTCK başvurusu

Değerlendirme ve Onay

Değerlendirme ve İzin

Klinik Araştırma Süreci

Başvuru TİTCK

Etik Kurul

İzin

Etik Kurul Onayı

Başlama Yürütme Sonuç raporu

Sonlanım

Merkez Sözleşmeleri

* Değişiklik* Acil Güvenlik Bildirimi* Yıllık Bildirim Raporu* SUSAR* Yıllık Güvenlik raporu* Durdurma /erken sonlandırma* Diğer bildirimler* Sonlanım/sonuç raporu

• Araştırma protokolüKlinik araştırmanın amacını, tasarımını, metodolojisini, uygulanacak istatistiksel

yöntemleri, araştırmacıya ait düzenlemeleri detaylı olarak tanımlayan belge

• Araştırma akış şemasıAraştırma protokolünde bahsedilen tüm uygulamaların şematik şekilde verilmesi

• Olgu rapor formuGönüllüye ait verilerin ve bilgilerin gösterildiği belge

- Gönüllü kodu- orijinal veri kaydı

• Araştırma BroşürüAraştırma ürününe ait bilgilerin yer aldığı belge

- Ruhsatlı ürün ise KÜB;

- Ruhsatlı ürün değilse mekanizma, yan etki, kontendikasyon gibi bilgileri içeren literatür özeti

Klinik Araştırma Başvuru Belgeleri

• İlaç Klinik araştırması

Faz (1,2,3,4)

Gözlemsel İlaç

• İlaç dışı klinik araştırma

• Tıbbi Cihaz klinik araştırması

• Performans değerlendirme çalışması

• Yöntem çalışmaları

Araştırma türleri

• Faz 1 (Klinik farmakolojik çalışmalar)

• Faz 2 (Erken terapötik çalışmalar)

• Faz 3 (Ana terapotik çalışmalar)

• Faz 4 (Pazarlama sonrası çalışmalar)

Araştırma fazları (İlaç Klinik Araştırma)

Çalışma Fazı Amaç Gönüllü popülasyonu

Gönüllü sayısı Ortalama süre (yıllar)

Faz 1 İnsanda ilk kez Sağlıklı gönüllüler

50-100 1

Faz 2 Kavram kanıtıDoz- yanıt

Hastalar 100-300 1-2

Faz 3 EtkinlikEmniyet

Hedef hasta popülasyonu

1000-5000 3-4

Faz 4 Onay sonrası Hastalar değişken değişken

Araştırma fazları

• Türkiye’de ruhsat almış ürünlerin

• onaylanmış endikasyonları, pozoloji ve uygulama şekilleri,

• izinli ürünlerin ise önerilen kullanımlarına yönelik emniyetinin ve etkililiğinin daha fazla incelenmesi veya yerleşik diğer tedavi, ürün ve yöntemlerle karşılaştırılması için

• Fazla sayıda gönüllü hasta üzerinde gerçekleştirilen klinik araştırma dönemidir.

Faz 4 Klinik araştırmalar

• KÜB (Kısa ürün bilgisi) veya

• KT (kullanma talimatı) de bulunan bir endikasyonda çalışmanın tasarlanmasıdır

• Faz 3’den farklı olarak hastaların sigortalanması mecburiyeti yoktur.

Faz 4 Klinik araştırmalar

KÜB ve KT Bilgisi

https://www.titck.gov.tr/KubKt/Index

• Çalışmanın amacı migren tedavisinde asetil salisilik asit tedavisinin gastrointestinal yan etkilerinin değerlendirilmesidir. Çalışmaya örneklem büyüklüğü hesabına göre 40 kişi dahil edilecektir. Aspirin tedavisi başlanmış hastalarda tedavinin 1. 30. ve 45. günü gerçekleşecek olan vizitlerde yan etki ile ilgili anketin doldurulması beklenecektir.

• Dahil edilme kriterleri

1. Migren teşhisi konmuş olmak

2. 18 yaşından büyük olmak

• Hariç tutulma kriterleri

1. 18 yaşından küçük olmak

Faz 4 Klinik araştırma Başvurusu

• Aspirinin kısa ürün bilgisi (KÜB) önemlidir,

• Asetil salisilik asit adlı maddeyi içeren ağrı kesici, ateş düşürücü, yangı (iltihap) giderici etkilere sahip bir ilaçtır.

• 16 yaş üstü gençler ve yetişkinlerde; hafif ve orta dereceli ani gelişen ağrılarla ateşli durumlarda kullanılır.

• İltihaplı romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılır.

Faz 4 Klinik araştırma Başvurusu

• İlaçların Türkiye’de ruhsat aldığı endikasyonları, pozoloji ve uygulama şekillerinde,

• Sağlık Bakanlığı güncel tanı ve tedavi kılavuzlarına uygun olarak tedavisi devam eden hastalarda,

• Spontan reçete edilen ilaca ait verilerin toplandığı epidemiyolojik çalışmalardır.

• Halihazırda bu tedaviyi alan hastaların sağlık çıktılarının değerlendirilmesi

• Reçeteyi yazan ve çalışmayı yapan aynı kişi olmaz.

Gözlemsel ilaç çalışmaları

Gözlemsel İlaç Çalışmaları Kılavuzu, 2015

• Prensip olarak hastayı çalışmaya dahil etmeye karar vermeden önce hastanın tedavisine başlanılmış ve tedavide kullanılacak olan ilacın reçete edilmiş olması gerekmektedir.

• Hasta çalışmaya dahil edilmeden önce başlanılmış olan ilaç çalışma esnasında ya da sonrasında koordinatör hekim ya da katılımcı hekim tarafından da reçete edilebilir.

• Gözlemsel ilaç çalışmalarında, ilgili disiplinlerdeki Sağlık Bakanlığının güncel tanı ve tedavi kılavuzlarına göre planlama, yürütme, değerlendirme yapılması gerekir.

Gözlemsel ilaç çalışmaları

• Çalışmanın amacı akne tedavisinde isotretioninin değerlendirilmesidir. Denekler 3 gruba basit randomizasyon yöntemiyle randomize edilecektir. Her grupta 10 kişi olacaktır. 1. gruba ilaç verilmeyecek, 2. gruba isotretionin tedavisi başlanacak ve 3. gruba da sadece hijyen eğitimi verilecektir.

• Tedavinin başlangıcında biyokimya parametrelerine bakılacak ve daha sonra ilaç başlanacaktır. Tedavinin 7. ve 14. günlerinde yeniden biyokimya parametreleri değerlendirilecektir. Gruplar arası fark istatistiksel olarak değerlendirilecektir. Çalışmanın primer sonlanımı 2. vizit sonrası olarak belirlenmiştir.

Gözlemsel ilaç çalışma Başvurusu

• Dahil edilme kriterleri

1. Akne vulgaris teşhisi konmuş olmak

2. 18 yaşından büyük olmak

3. Tedavi başlanmamış olmak

• Hariç tutulma kriterleri

1. 18 yaşından küçük olmak

Gözlemsel ilaç çalışma Başvurusu

• Standart tıbbi bakımın dışında gerekli olabilecek tüm işlemler destekleyici, destekleyici yoksa koordinatör hekim (tek merkezliyse katılımcı hekim) tarafından karşılanmalı ve detaylı bir bütçe hazırlanmalıdır.

• Faz 4 ve GİÇ’lerde çalışmaya katılan hastaların sigortalanması mecburiyeti yoktur.

• KA Yönetmelik 2014. Faz IV klinik araştırmaları ve gözlemsel ilaç çalışmaları dışındaki klinik araştırmalara katılacak gönüllüler için ilgili mevzuat gereğince sigorta yaptırılması zorunludur.

Bütçelendirme ve sigorta

• Etkisini farmakolojik, immünolojik, metabolik olarak göstermeyen cihazlardır.

• Etkisini fiziksel, mekanik olarak gösterir.

• Suni göz yaşı, • Diş hekimliğinde kullanılan malzemeler• Tansiyon aleti• Radyolojik tanıda kullanılan yazılımlar, USG

• CE işareti olan cihaz, sağlık çıktısı değerlendiriliyorsa tıbbi cihaz çalışmasıdır.

Tıbbi Cihaz (Medical devices) nedir?

İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu

• Alet

• Cihaz

• Tertip

• Araç

• Tertibat

• Mekanizma

• Düzenek

• Aparat

• …………..

Tıbbi Cihaz (Medical devices) nedir?

• İşleyiş

• Donanım

• Oyun

• Aygıt

• Makine

• Yöntem

• Malzeme

• Gereç

• Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur formu/ Yazılı Rıza formu

- Araştırma hakkında ayrıntılı ve anlaşılır bilgiler vererek alınan

rızayı ispatlayan belgedir.

- Gönüllünün anlayabileceği şekilde tıbbi terimlerden uzak,

anlaşılabilir şekilde hazırlanmalıdır.

- Pediatrik popülasyon için yazılı rıza formu

- Asgari bilgiler ışığında hazırlanmalıdır.

Klinik Araştırma Başvuru Belgeleri

• Projenin araştırma olduğu, adı, amacı, süreci

• Uygulanacak tedaviler ve yöntemlerin tümü

• Randomizasyon varlığı

• Öngörülen riskler veya rahatsızlıklar

• Alternatif yöntemler veya tedavi şeması ve bunların olası yarar ve riskleri

• Gönüllünün yükümlülükleri (kontrol günleri vb)

• Toplam gönüllü sayısı ve araştırmanın süresi

• Kimlik ve kayıtların gizli tutulacağının teminatı

• Araştırma ürünü saklama koşulları, olası yan etkiler ve gerekitiğinde hastaneye gelme koşulları

• 24 saat ulaşabilecek telefon numarası

• Gönüllülük esası, çalışmadan istediği zaman çıkma imkanının olması

Bilgilendirilmiş gönüllü olur formu

• Araştırma konusunda uzmanlığını tamamlamış

Diş hekimi veya Tıp Doktorudur.

• Yeterli sayıda, uygun nitelikte, protokole uygun ve riskleri gözönünde bulundurarak araştırmayı planlaması ve yürütmesi gerekmektedir.

• Kişisel veriler korunacak

• Araştırma ürününün saklanması dahil sorumlu

• Destekleyici: Klinik araştırmanın başlatılmasından, yürütülmesinden veya finanse edilmesinden sorumlu olan kişi, kurum veya kuruluştur.

Sorumlu Araştırmacı

Minimum Risk;

• Araştırmalardaki risk eğer “günlük hayatta karşılaşılan

rutin fiziksel ve psikolojik test ya da

değerlendirmelerden ortaya çıkabilecek zarar ya da

memnuniyetsizliklerden daha az” ise minimum risk

olarak kabul edilir.

Minimum riskte küçük atış

Minimum riskte küçük atıştan fazlası

Risk Değerlendirilmesi

PEDİATRİK POPÜLASYONDA YÜRÜTÜLEN KLİNİK ARAŞTIRMALARDA ETİK YAKLAŞIMLARA İLİŞKİN KILAVUZ, 24 kasım 2015

• Karşılaşılabilecek risk seviyesini belirleyip, bu konuda gerekli önlemlerin alınmasını gerekmektedir.

• Kılavuzun ekinde bir çalışmada yapılan ölçümlerin risk değerlendirme örnekleri yer almaktadır. Bu değerlendirme kesin değildir, çünkü çocuğun içinde bulunduğu koşullar risklerin değerlendirilmesini etkilemektedir. Ayrıca, ölçüm sıklığının artması ve ilgili organlardaki hasara yatkınlıkla da risk düzeyi yükseltmektedir.

• Tabloda önerilen kategoriler ölçümün bir kez ya da çok sık yapıldığı durumlar için geçerlidir. Bu örneklerde ölçümlerin en yüksek mesleki standartlara göre yapıldığı varsayılmıştır.

Risk Değerlendirilmesi

• Araştırma protokolüMevzuata uygun mu?

Sorumlu araştırmacının yetkinliği?

Çalışma yöntemleri uygun mu?

İstatistiksel değerlendirme?

• Bilgilendirilmiş gönüllü olur formu Gerekli bilgiler verilmiş mi?

• Araştırma bütçesi

Etik kurul başvurularının Değerlendirilmesi

TEŞEKKÜR EDİYORUMartachasibe@gmail.com