İlaç geliştirme süreci - IFID2019 Metodoloji tasarim Faz 2014 B.pdfPre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası Sentez ve formülasyon Keşif Hayvan/in vitro

25/01/15

1

Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi, Ankara

Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015 61

İLU (GLP)

İİU (GMP)

İKU (GCP)

İlaç geliştirme süreci Pre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası

Sentez ve formülasyon Keşif

Hayvan/in vitro test Kısa süreli

Uzun süreli

Faz III Faz IV

Faz II Faz I

25/01/15

2

Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015

5,000 Molekülle başlanır

5 Molekül insan çalışmalarına ulaşır

1 molekül piyasaya sunulur

250 molekül preklinik testlere ulaşır


Yeni İlaç geliştirme zamanlaması

İnsan klinik araştırmaları

Pre-Klinik çalışmalar

Stabilite ve formülasyon geliştirme (Farmasötik geliştirme)

Kimyasal sentez skalasının ayarlanması

Bileşik optimizasyonu

Bileşik (madde) tarama

Kullanıma sunum

Hedef belirleme 1

Yıllar Bileşikler Maliyet

100,000 0

1 802 M $ 12

25/01/15

3


İlaç Ar-Ge Maliyetlerinin %75’ini Başarısızlıkların Maliyeti Oluşturur ($881M)

165

371 411

529

624 670

755

857 881

400

800

$M

Kümülatif maliyetler ($881 M)

Başarısızlık maliyetleri ($655 M)

%19 %23 %4 %14 %11 %5 %10 %11 %3 Her fazda maliyetlerin oranı

Eleme en çok Keşif & Preklinik evrelerde

meydana gelir

Süre (yıl)

1.0 2.0 0.4 2.7 1.6 1.5 1.5 2.5 1.5 Toplam ~12-13 yıl

Temel Araştırma

Biyoloji

Hedef Belirleme

Hedef Doğrulama

Kimya

Tarama Optimiz.

Geliştirme

Preklinik Faz I Faz III Faz II Faz IV

End. Keşfi


Halen araştırılan bir ilacın piyasaya ulşama şansı yalnız %8. Kanser ilaçlarında bu daha düşük.

25/01/15

4


¡  Biyokimyasal sentez

§  Hücreler §  İzole organlar §  Hayvanlar

5-10 bin madde

10 molekül


¡  Toksikoloji ¡  Farmakokinetik/metabolizma ¡  Pilot üretim ¡  Formülasyon geliştirme

25/01/15

5



¡  Sağlam insanda nasıl davranıyor? §  FAZ I

¡  Hasta insanda nasıl davranıyor? §  FAZ II

¡  Hastalarda nasıl, diğer ilaçlara göre nasıl? §  FAZ III

¡  Piyasaya çıkınca (çok sayıda insanda kullanılınca) ilginç bir şeyler oluyor mu? §  FAZ IV

25/01/15

6


¡  İlacın insana ilk uygulandığı dönem.

§  İnsanın dayanabileceği dozu saptamak §  İlacın farmakokinetik özelliklerini belirlemek §  Etki süresi ve doz aralıklarını saptamak §  İlacın akut etkilerini ortaya çıkarmaktır. Genellikle sağlam gönüllüler üzerinde

yapılır. Kanserde güç!!!


¡  Doz üst sınırları ¡  İlaç-ilaç etkileşimi ¡  İlaç-yiyecek etkileşimi ¡  Yaşlılar ¡  KC-böbrek yetmezliği olanlar ¡  ADME (Adsorb., distrib., metab., ekskresyon) ¡  Doz-farmakokinetik ilişkisi ¡  Biyoyararlanım ¡  Birey içi ve bireyler arası değişkenlik

25/01/15

7


•  İngiltere’de 2006 yılındaki olay: Monoklonal bir antikor Tegenero (TGN1412) CD28 monoklonal antijeninin agonisti

•  8 sağlıklı gönüllü, 2 tanesine plasebo, 6 tanesine etken madde (maymunlara verilen dozun 1/500’ü) •  Kısa sürede çoklu organ yetmezliği •  16 saat içerisinde yoğun bakıma •  16.-20. saatlerde solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği, DİC •  Çalışma sonlandırılıyor


Dört hasta iyileşti. 5 & 6. hastalarda ekstremitelerde iskmi, cilt ve kas sorunları Sitokin storm Çok yüksek TNF düzeyleri

25/01/15

8



¡  Faz I sonuçlarına göre az sayıda hastada ilacın terapötik ve profilaktik değeri, güvenliği, optimum dozu ve doz aralıkları saptanır.

¡  Standart ilaçla veya plasebo ile karşılaştırılabilir

25/01/15

9


¡  Büyük hasta gruplarında ilacın etkinliğini, yan etkilerini ve yarar/zarar oranını ölçmeye yöneliktir. Genellikle çok merkezli yapılır. Plasebo veya standart ilaç ile karşılaştırılır. Randomizasyon-körleme gibi teknikler kullanılır.

** Ruhsatsız ilaçlarla yapılan çalışmalar herzaman Faz 1-3 arasıdır **


İlaç ruhsat aldıktan sonra: §  Seyrek görülen yan etkiler §  Yeni risk grupları §  Maliyet/yarar ve maliyet/etkinlik

çalışmaları

25/01/15

10


•  Faz I-‐III’te seçilmiş olgular •  Hastalar iyi durumda •  Komorbidite az •  Yaşlılar dahile dilmiyor •  İlaç etkileşimleri az

•  Gönüllü sayısı düşük •  Irk farklılıkları? •  Cinsiyet farklılıkları? •  Coğrafi farklılıklar? •  Genetik faktörler?


¡  İlaçların % 51’i piyasaya çıktıktan sonra, önemli güvenlilik sorunları nedeni ile, prospektüs değişikliğine gitmiş

¡  İlaçların % 20’si piyasaya çıktıktan sonra yeni “black box” uyarısı eklemiş

¡  İlaçların % 4’ü güvenlilik sorunları nedeni ile piyasadan çekilmiş

25/01/15

11


Çalışmanın fazı Amaç Gönüllü

popülasyonu Gönüllü sayısı

Ortalama süre (yıllar)

Faz I İnsanda ilk kez Sağlıklı gönüllülerde 50–100 1

Faz II İlacın çalıştığının

kanıtı Doz–yanıt ilişkisi

Hastalarda 100–300 2

Faz III Etkililik Hedef hasta popülasyonunda 1,000–5,000 3

Faz IV Onay sonrası Hastalarda Değişken Değişken

FAZLAR ve İLAÇLAR


RUHSATLI İLAÇLARLA FAZ II-‐III

•  Eski ilaca yeni indikasyon •  Eski ilaca yeni yol •  Eski ilaca yeni doz •  Başlangıçta onaylanmayan yeni yaş gruplarına

veya cinsiyete uygulama

25/01/15

12

FAZ O


25/01/15

13


¡  Faz 0 ¡  Erken Faz I ¡  (Exploratory IND study) ¡ Mikrodoz çalışma

’’First in man trial’’

Etkililik ya da toksisite için değil


İlaç-hedef etkileşimi (PK) ve (PD) Biomarker testlerin validasyonu Analoglar arasında en iyi aday İnsanda Biyodağılım

25/01/15

14


Kummar S, Kinders RJ, Gutierrez M. Inhibition of poly (ADPribose) polymerase (PARP) by ABT-888 in patients with advanced malignancies: results from a phase 0 trial. J Clin Oncol 2007;25(18S). Abstract 3518.


¡  Değerli Katılımcılar,

¡  Lütfen önünüzde bulunan çalışmayı TASARIM ve METODOLOJİ açışından değerlendirin…

¡  Bu sonuca nasıl vardığınızı açıklayın…

87

25/01/15

15


Teşekkürler...

www.klinikarastirmalar.org.tr

Documents

İlaç geliştirme süreci - IFID2019 Metodoloji tasarim Faz 2014 B.pdfPre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası Sentez ve formülasyon Keşif Hayvan/in vitro