Klinik Çalışmalar

Klinik Çalışmalar

İçerik

– Neden anlatmalıyız?– Klinik Çalışma Nedir ve Nasıl Yapılır?– Klinik Çalışmaya Hasta Dahil Etme– Klinik Çalışma Sonuçlarının Yorumlanması– İyi Bir Klinik Çalışma Nasıl Olmalıdır?– Klinik Çalışmalarda İstatistiksel Değerlendirme– Bir Klinik Çalışmayı Hekime Nasıl Aktarmalıyız?

Neden Anlatmalıyız?

Doktora klinik çalışma eşliğinde broşür çalışmak– Doktora teknik ve etik değerlere bağlı olduğumuzu

hissettirecektir– Şirketimizin de bu kavramlara önem verdiğini

gösterecek ve saygınlığımızı arttıracaktır– Bu şekilde çalışmak için temel medikal ve ürün

bilgimizin güçlü olması gerektiği için bilgilerimizi sürekli güncel tutmamıza vesile olacaktır

– Hem şirket hem de TSM arkadaşımızın imajının çok daha pozitif hale gelmesini sağlayacaktır

Bütün bu faydalar bize reçete olarak geri dönecektir.

Klinik Çalışma Nedir ve Nasıl Yapılır?

Klinik çalışma dönemleri

Klinik çalışmalar ilacın geliştirilme aşamasındaki durumuna göre 4’e ayrılır:

– Faz 1 çalışmalar İlacın farmakokinetik özellikleri, toksisitesi, biyoyararlanımı, farmakolojik etkili az sayıdaki

sağlıklı gönüllüde araştırılır.– Faz 2 çalışmalar

İlacın etkili doz sınırları, klinik etkinliği, biyolojik aktivitesi, yarar ve güvenilirliği az sayıdaki hastada araştırılır, optimum doz ile doz aralıkları saptanır

– Faz 3 çalışmalar 1. ve 2. aşamayı geçen ilaçlar daha geniş bir popülasyonda denenir ve plasebo kontrollü

çalışmalarla güvenilirliği, karşılaştırmalı çalışmalarla etkinliği araştırılır.– Faz 4 çalışmalar

İlk 3 aşamayı geçen ilaçlar ruhsat alır ve pazara verilir. İlaç pazara verildikten sonra yapılan her türlü çalışma 4.faz çalışmalarıdır ki bizim de broşürlerimizde yer verdiğimiz çalışmaların birçoğu bu gruba dahildir.

Faz IV

İİU (GMP)

Klinik Öncesi Çalışmalar

Klinik Araştırmalar RuhsatSonrası

Çalışmalar

FormülasyonSentez

Keşif

Hayvanlar / in vitro

Faz III

Faz II

Faz I

1.5 Yıl

250 molekül

6.5 Yıl 7 Yıl

1İLAÇ

20-100 sağlıklı gönüllüGüvenlilik, Doz, FarmakokinetiikGüvenlilik, Doz, Farmakokinetiik

100-500 hasta gönüllüEtkililik, GüvenlilikEtkililik, Güvenlilik

1000-5000 hasta gönüllüEtkililik, GüvenlilikEtkililik, Güvenlilik

10.000molekül

5 molekül250 molekül

Ruhsat Sonrası GüvenlilikRuhsat Sonrası Güvenlilik

İlaç geliştirme aşamalarıİlaç geliştirme aşamaları

Ürün geliştirme zamanlaması

İnsan klinik araştırmaları

Klinik olmayan çalışmalar

Stabilite ve formülasyon geliştirme

Kimyasal sentez skalasının ayarlanması

Bileşik optimizasyonu

Bileşik tarama

Kullanıma sunum

Hedef belirleme 1

Yıllar BileşiklerMaliyet

100,0000

1Yaklaşık

800 Milyon US$ ( ? )

12

Bir ilacın maliyeti (Milyon $)Bir ilacın maliyeti (Milyon $)1.318

802

318

138

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1.000

1.100

1.200

1.300

1.400

2001 200619871975

KLİNİK DEĞERLENDİRME

Faz I (Klinik Farmakolojik Çalışmalar) Faz II(Erken Terapötik Çalışmalar) Faz III (Ana Terapötik Çalışmalar) Faz IV (Uzatılmış Pazarlama Sonrası

Çalışmalar)

- Terapötik Genişletme

- Gözlem

Klinik geliştirme: Temel aşamalar

Çalışma fazı

AmaçGönüllü

popülasyonuGönüllü sayısı

Ortalama süre (yıllar)

Faz I İnsanda ilk kez Sağlıklı

gönüllüler50–100 1

Faz IIKavram kanıtı

Doz–yanıtHastalar 100–300 2

Faz III EtkinlikHedef hasta popülasyonu

1,000–5,000 3

Faz IV Onay sonrası Hastalar Değişken Değişken


FAZ I – Temel Amaçlar– İlacın insandaki emniyetini değerlendirmek– Maksimal tolere edilebilir dozu belirlemek– Preliminer Farmakokinetik özellikleri

belirlemek– İnsandaki biyolojik etkileri belirlemek


FAZ I – Özellikler– Az sayıda sağlıklı gönüllü (50-100 kişi)– Gönüllü için yarar olmayışı– Sadece risk bulunuşu nedeni ile emniyetin

primer önemi– Preklinik verilerin çok iyi değerlendirilmesi– Emniyetli dozların belirlenmesi

KLİNİK DEĞERLENDİRMEFaz I

biyoyararlanım zirve serum konsantrasyonu (Cmax)maksimum konsantrasyon zamanı (Tmax)eğri altındaki alan tolerabilite ve emniyet Vital bulgular üstüne etkisi yarılanma ömrüfarmakokinetikfarmakodinamikprotein bağlamadozaj formyiyeceklerin etkisiilaç–ilaç etkileşimi


Çalışma fazı

AmaçGönüllü

popülasyonuGönüllü sayısı







1,000–5,000 3


KLİNİK DEĞERLENDİRME Faz II

hastalarda emniyet profili kavramın kanıtı doz aralığı dozlama sıklığı emniyet/tolerabilite


FAZ II – Çok deneyimli araştırıcı– Açık çalışma– Homojen hasta grubu– Çok düşük doz ile başlayıp sonra arttırma– Ölçülecek değişiklikler


FAZ II • Faz I çalışma sonuçlarının dikkatle değerlendirilişi

• Yatan ve ayaktan hastaları karşılaştırabilecek düzenleme

• Az sayıda seçilmiş hasta (dahil etme ve etmeme kriterlerinin kesin sınırları)

• Birden fazla merkezli kollaboratif çalışma


Çalışma fazı

AmaçGönüllü

popülasyo- nu

Gönüllü sayısı







1,000–5,000 3



FAZ III- Temel Amaçlar– Hedef hasta popülasyonunda terapötik

etkinliği gösterme– İlacın kullanımının emniyetini belirleme– Aynı endikasyon için mevcut tedavi (ilaçlar) ile

etkinlik ve emniyet yönünden karşılaştırma

KLİNİK DEĞERLENDİRME Faz III

etkinlikçok merkezli, uluslararası

araştırmalaruzun-süreli emniyetkarşılaştırmalı çalışmalarek endikasyon kontrollü, körlenmiş ve randomize


FAZ III– Fazla sayıda hasta (binler)– Çok merkezli-çok uluslu çalışma– Kontrollü çalışmalar– Etkinlik ve emniyet verilerinin güvenilirliğini sağlayıcı

yöntemler (randomizasyon ve körleme işlemleri)– Kompleks çalışma yönetimi– Farklı hasta kaynaklarının kombine kullanımı


Çalışma fazı

AmaçGönüllü

popülasyo- nu

Gönüllü sayısı







1,000–5,000 3



FAZ IV- Temel Amaçlar

1) Rutin kullanımda ve uzun süreçte etkinlik, emniyet ve yarar/risk oranını değerlendirmek (Gözlem)

2) Farklı endikasyonlarda, farklı dozlarda, farklı farmasötik formlarda farklı hasta gruplarında, farklı veriliş yolları ile etkinlik (ve emniyet) değerlendirmek (Terapötik çalışma) (Faz II; III; IV)

KLİNİK DEĞERLENDİRME Faz IV

onay sonrası, terapötik kullanım sürecinde değerlendirmeler

ek emniyet verisi elde etme çabaları uzun süreli / kronik kullanım sonuçlarını

incelemesınıfındaki diğer ilaçlardan farklılıklar

bulma Maliyet-etkinlik değerlendirmeleri

Bir klinik çalışmada yaptıkları işe göre 3 grup insan görev alır:

Kimler çalışır?

Araştırmacı (Doktor)

Denek (Hasta) Süpervizör (Sponsor)

Bir klinik çalışmada izlenen yol

Nasıl planlanır ve yapılır?

Amacı tespit et

Dizaynı belirle

Çalışmaya başla

Çalışmayı bitir

Sonuçları analiz et

Sonuçları dergide yayınlat

Protokol hazırla

Etik onay al

Randomize (rastgele) çalışmalar– Klinik çalışmalarda peşin hükümden

kurtulmanın en iyi yolu hasta veya sağlıklı gönüllülerin araştırma gruplarına rastgele yerleştirmektir veya hasta kişilere ilaç ve plasebonun rastgele vermektir.

– Bu sayede çalışmaya katılanlar arasında olabilecek kişisel farklılıklar en düşük seviyeye indirilebilir.

Klinik çalışma tasarımı ile ilgili terimler

Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler

Prospektif– Geleceğe dönük çalışmadır. – NE OLACAK?– Hasta alınır, tedavi başlanır ve sonuçlar

kaydedilirRestrospektif

– Geçmişe dönük çalışmadır. – NE OLDU?– Daha önceden tedavi edilmiş bir grup hasta

geriye doğru taranır ve sonuçları analiz edilir.

Açık (open) çalışmalar:– Doktor uyguladığı ilacı, hasta ise kullandığı ilacı

bilmektedir Hem hastanın hem de doktorun objektif değerlendirme yapması her zaman mümkün değildir.

Körleme çalışmalar:– Tek kör:

Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bildiği klinik çalışma Doktorun objektif olarak değerlendirme yapmasını engeller

– Çift kör: Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bilmediği klinik

çalışma Doktorun daha objektif değerlendirmesini sağlar


Meta-analiz– Aynı ilaçlar ile ilgili yapılmış birçok klinik

çalışmayı bir arada değerlendirip tek bir rapor halinde sunan makalelerdir.

– Bir ilaç hakkında en değerli klinik yorumu veren veri kaynaklarıdır.


Paralel grup çalışma:– Hastalar iki gruba ayrılır; her hasta bu iki gruptan

birine dahil edilir ve tüm çalışma boyunca aynı grupta kalır Kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkileyebilir.


A ilacı

B ilacı

Çaprazlama (cross-over) çalışma:– Hastalar önce iki gruba ayrılır; her gruba ayrı ilaç

uygulanır; bir hafta ara verilir; ilk seferde A ilacını alan kişi bu sefer B ilacını alır Bu çalışma dizaynında kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkilemez.


A ilacı

B ilacı

A ilacı

B ilacı

Kontrollü çalışmalar:– Etkinliği araştırılan yöntem plasebo veya bir başka ilaç

ile karşılaştırılmaktadır. Böylece etkilidir yada değildir yerine ….’a göre daha etkilidir veya plasebo kadar güvenlidir gibi yorumlar yapılabilir.

Kontrolsüz çalışmalar:– Herhangi bir karşılaştırma yapılmaz. Sonuçlar münferit

olarak bildirilir. – Kontrollü çalışmalara göre sonucun güvenilirliği daha

düşüktür.


Klinik Çalışmaya Hasta Dahil Etme

Klinik çalışmaya hasta dahil etme

İster deneysel isterse gözlemsel klinik çalışma olsun hastalar mutlaka belirli standartlar ve belirli kalıplar gözetilerek çalışmaya dahil edilir veya çalışmadan çıkarılır. Bu kriterler mutlaka başta belirlenmeli ve bu kriterlere kesinlikle uyulmalıdır– Dahil edilme kriterleri

Örn: 18 yaş üstü, başka hastalığı olmayan, son 1 aydır hiçbir ilaç tedavisi almamış olan vb..

– Çıkarılma kriterleri Örn: 18 yaşından küçük, gebe veya emziren anne, mental

düzeyi çalışmanın gereklerini yerine getirmeye uygun olmayan vb..

Klinik çalışmaya hasta dahil etme

“Bilgilendirilmiş olur” almak– Etik bir klinik çalışmada mutlaka hasta

konu hakkında bilgilendirilmeli ve kendisinden bu çalışmaya razı olduğuna dair yazılı onay alınmalıdır.Bu yazıda hastaya çalışmanın içeriği, amacı ve riskleri anlatılmalı ve bunlara razı olduğu onayı alınmalıdır.

Klinik Çalışma Sonuçlarının Yorumlanması

Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması

– Özellikle ilaçların etkinliklerini ve güvenilirliklerini araştıran klinik çalışmalarda amaca göre mutlaka protokol hazırlanırken bir sonlanma noktası belirlenir.

– Amaç bu sonlanma noktasına mümkün olduğunca yaklaşmaktadır.

Sonlanma noktası bazen etkinlik ile bazen ise güvenilirlik ile ilgili olabilir.– Örn:

Ağrının giderilmesi Yorgunluğun giderilmesi Solunum semptomlarının düzeltilmesi Yan etki oranı


Bazı çalışmalarda ikincil öneme sahip bir diğer sonlanma noktası daha belirlenebilir– Primer sonlanma noktası

Örn: Baş ağrısının giderilmesi

– Sekonder sonlanma noktası Gastrointestinal yan etki oranı


İyi Bir Klinik Çalışma Nasıl Olmalıdır

En doğru - En güvenilir çalışma

– Randomize olmalı

– Çift-kör olmalı

– Kontrollü olmalı, güvenilirlik plasebo ile, etkinlik ise benzer etkinliğe sahip bir ilaç ile karşılaştırılmalı

– Etkinlik için minimum 40 hasta, mortaliteyi düşürdüğünü göstermek için birkaç bin hasta alınmış olmalı

– İstatistiksel analiz net ve anlamlı bir farklılık ortaya koymuş olmalı

Eğer elimizdeki klinik çalışma yukarıdaki maddeleri karşılıyorsa o zaman bu Eğer elimizdeki klinik çalışma yukarıdaki maddeleri karşılıyorsa o zaman bu çalışmayı hekime sunarken de bu çalışmanın ne kadar değerli bir çalışma çalışmayı hekime sunarken de bu çalışmanın ne kadar değerli bir çalışma

olduğunu aktarmalıyızolduğunu aktarmalıyız

İstatistiksel analiz

p değeri– p değeri iki grup arasındaki karşılaştırmada

elde edilen sonuçların anlamlı olup olmadığına karar vermeye yarayan bir istatistiksel değerdir.

– p değeri 0.05’den ne kadar küçük ise sonuç o kadar anlamlıdır. 0.05’den büyük olması ise sonucun anlamlı olmadığına işaret eder.

Bir Klinik Çalışmayı Hekime Nasıl Aktarmalıyız?

Doktora klinik çalışma anlatılırken takip edilecek sıra

– Amacı– Dizaynı– Yeri ve ekip liderinin adı

Eğer çalışmanın özel bir adı varsa mutlaka bu belirtilmelidir örneğin: PAIN Çalışması (Parasetamol Aspirin and Ibuprofen New tolerability study)

– Tarihi– Yayınlandığı derginin adı– İlacın pozolojisi– Hasta sayısı– Elde edilen sonuç (broşürdeki grafik veya bilgi

anlatılır)– “p değeri”– Sonucu ve yorumu

Örneğin– Fonksiyonel yorgunluğa bağlı şikayetlerin giderilmesinde aaa ilacının

etkinliğinin araştırılması amacıyla,– Çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir.– Le Gal ve arkadaşlarının– 1996 yılında– Phytotherapy Research dergisinde yayınlanan– Günde 1 kapsül aaa veya plasebo kullanan – 232 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada;– AAA alan grupta yorgunluk skorunun hem 21.gün hem de 42.gün

vizitinde plasebo grubuna göre daha düşük olduğu gösterilmiştir.– Çalışmada yorgunluk skoru için iki grup arasındaki karşılaştırmada p

değeri 0.019 olarak bildirilmiştir ki buradan da anlaşılabileceği gibi AAA yorgunluğun giderilmesinde istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündür.

– Sonuç olarak Le Gal ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada AaaKapsül yorgunluğa bağlı şikayetleri azaltarak yorgunluk tedavisindeki etkinliğini kanıtlamıştır.

Doktora klinik çalışma anlatılırken takip edilecek sıra

Şimdi siz deneyin…

KAS KONTRAKSİYONUNA BAĞLI BAŞAĞRISININ TEDAVİSİNDE İBUPROFENİN ETKİ BAŞLANGIÇ SÜRESİ

Headache 1988; 28: 471-474Bernard P. Schachtel ve William R. Thoden

Özet:Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bu çalışmada tek doz 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin başlangıç süresi araştırıldı. Başağrısının şiddeti görsel analog skala kullanılarak derecelendirildi ve ilaç alınımından 15, 30, 45, 60, 90 ve 120 dakika sonra değerlendirmeler yapıldı. Çalışmaya 18-25 yaş arası 150 hasta dahil edildi.Analjezik etkinliğin değerlendirilmesinde hem ağrının gücü hem de ağrının dindirilmesi ayrı ayrı sorgulandı.İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı (plaseboya göre p<0.05) ve diğer tüm değerlendirme noktalarında da belirgin analjezik etki gösterdiği (plaseboya göre p<0.05). Çalışmada sonuç olarak aşağıdaki metin bildirildi:“Bu sonuçlar 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin kısa sürede başladığını göstermektedir. “

Örneğin– Kas kontraksiyonuna bağlı baş ağrısının tedavisinde ibuprofenin

etkinliğinin araştırılması amacıyla,– Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir.– Schachtel ve arkadaşlarının– 1988 yılında– Headache dergisinde yayınlanan– Tek doz 400mg ibuprofen veya plasebo kullanan – 150 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada;– İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı ve 2 saat sonra

halen bu etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.– Çalışmada 15.dakikadan itibaren yapılan tüm değerlendirmelerde p

değeri 0.05’den küçüktür. Buradan da anlaşılabileceği gibi tek doz ibuprofen kas kasılmasına bağlı baş ağrısının tedavisinde etkindir.

– Sonuç olarak Schachtel ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışma tek doz 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin kısa sürede başladığını ve 2 saat etkisini koruduğunu göstermektedir

Cevap

Documents

Klinik Çalışmalar