Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Onkoloji’de Faz 1 Klinik Çalışmalar
Dr. Mehmet Artaç
Faz 1
• Genellikle sağlıklı gönüllülerde, 20-80 kişide, güvenlik ve toksisite yönünden uygun doz aralığının saptanması amaçlanır.
• Yaklaşık 9-18 ay süreyle özel hastane birimlerinde gerçekleştirilir.
• Faz 1 çalışmalar bazı durumlarda hasta gönüllüler üzerinde de yapılabilir.
• Bu duruma örnek toksisitesi yüksek olan kanser ilaçlarıyla yapılan çalışmalardır.
Faz 1 – Ana Amaç
• İlacın tek dozu ile insanda ortaya çıkan etkileri belirlenir
• İlaç dozunun aşamalı olarak artırılması sırasında farklı dozlarda toksisitenin izlenmesi söz konusudur (kademeli doz artışı).
• Bu fazın ana amacı “güvenilirlik” araştırmasıdır.
Faz 1 – Diğer Amaçlar
• Doz kısıtlayıcı toksisitenin belirlenmesi (doselimiting toxicity, (DLT))
• Tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi (maximum tolerated dose, (MTD))
• İnsanlarda etki mekanizmasının, yapı aktivite ilişkisinin incelenmesi
• İlacın insandaki farmakokinetik profilinin gösterilmesi:– Emilim, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde
inceleme– Biyoyararlanım çalışmaları
Faz 1 – Diğer Amaçlar
• Faz 2 çalışmalar için hastalara verilecekfarmasötik şeklin ve güvenli doz (en iyi doz)aralığının tanımlanmasıdır.
Faz 1 Çalışmanın Parçaları
• Başlangıç dozu
• Doz artış metodu
• Her doz düzeyinde bulunacak hasta sayısı
• Doz kısıtlayıcı toksisite (DLT)
• Hedef toksisite düzeyi
• Maksimum tolere edilebilen doz (MTD)
• Faz 2 için önerilen doz
European Medicines Agency (EMEA)Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri
Çalışma Tanım Öneri
In vitro İlaç aktivitesi: Uygun secilmiş hücre panellerinde ilaç için spesifik aktivite profilini gösteren IC50
hesaplanması
Hücre serisi panellerinin iyi karekterize edilmiş olması,US National CancerInstitute paneli kullanılabilir.
İlacın spesifik bir hedefi varsa, hücre kültüründe aktivitesi gösterilmiş olmalı
Muhtemel direnç mekanizmaları çalışılmalı
P-glikoprotein, Multidrugresistance protein ekspresyonu
Hücre siklusu bağımlılığı ortaya konmalı
Hastalık spesifik aktivite Hücre serilerinde değerlendirilmeli
European Medicines Agency (EMEA)Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri
Çalışma Tanım Öneri
In vivo Hayvan çalışmaları Xenograft veya allograftmodeller olabilir.
İlaçın veriliş yolu ve doz insanlar için uygulanabilir olmalı
Etkinlik kriterleri değerlendirilmeli
Tümör büyüklüğü, sağkalımsüreleri, remisyon ve kür oranları belirtilmelidir.
Anti-kanser ajanlar için Faz 1 çalışma öncesi gerekli olan toksikolojik testler (International Conference of
Harmonization (ICH) Kriterleri)Toksikoloji Tipi Gerekenler Yorumlar
Tek doz çalışmalar İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıKlinik formülasyonuFarklı dozlarda çalışılmalı
Eğer bir monoklonal antikor kullanılacaksakemirgen olmayan ve aynı hedefi taşıyan bir hayvan olabilir. MTD (LD10) belirlenmeli
Tekrar doz çalışmaları İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıKlinik çalışma için formülasyon, doz, şema belirlenmiş olmalı
MTD kemirgenlerde mg/kg olarak belirlenir.Farmakokinetik parametreler ve toksik etkiler arasındaki ilişki incelenir.
Kronik toksisite ( >6 ay ) İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıTedavi ile ilişkili kronik ve geç etkilerin neler olduğu belirlenmeli
Kronik toksisitelerin ağırlığı ve reversibilitesideğerlendirilir.
Başlangıç Dozu Belirleme
• Benzer formülasyon, uygulama şekli ve tedavi aralığı olan toksikolojik sonuçlara bakılmalıdır.
• Genellikle faredeki LD10 dozunun 1/10 eşdeğeri insanlarda başlangıç dozu olarak belirlenir.
• Bu dozun kemirgen olmayan türlerde ciddi toksisiteye neden olmamış olması gereklidir. Bu gibi durumlarda toksik dozun 1/3 – 1/6’sı başlangıç dozu olarak alınır.
Hayvanlarda kullanılan ilaç dozlarının insan dozlarına çevrimi
Türler Hayvan dozu
(mg/kg)
İnsan dozu (mg/m2)
Fare mg/kg
20 mg/kg
x3
60 mg/m2
Köpek mg/kg
3 mg/kg
x20
60 mg/m2
Rat mg/kg
10 mg/kg
x6
60 mg/m2
Maymun mg/kg
5 mg/kg
x12
60 mg/m2
Tavşan mg/kg
5 mg/kg
x12
60 mg/m2
Klasik Faz 1 Çalışma Şeması
12Dose
% T
oxic
ity
0
33
100
d1 d2 . . . mtd
Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
ba
bili
ty o
f O
utc
om
e
dose
Efficacy
Toxicity
Terapötik İndeks
Terapötik İndeks – Faz 0 Çalışmalar• Geniş Terapötik İndeks = Hedefe yönelik ajanlar
– Faz 0 Çalışma: İlacın hedef ile ilişkisi, sonlanım noktası toksisite değildir.
– Örnek; 2 aday molekülden hangisi ile devam edilecek
• Farmakodinamik –sonlanım noktası
• Farmakokinetik- sonlanım noktası
• Hedefle ilgili biomarkır validasyonu
• Doz artımına izin verilir, ancak MTD değerlendirilmez.
• Dar Terapötik İndeks = Sitotoksik ajanlar
– Klasik Faz 1 çalışma ile değerlendirilebilir.
Gefitinib (ZD1839)
• İnsan üzerindeki ilk denemesi sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılmıştır.
• İlacın farmakokinetik özellikleri ve yiyecekle absorbsiyonu değerlendirilmiştir.
• İlacın günde tek doz uygulanmasının yeterli olduğu bulunmuştur.
• Daha sonra kanserli hasta popülasyonundaki calışmaları devam etmiştir.
Faz 1 Çalışmalarda Doz Artış Metodları
• Kural bağımlı dizaynlar
– Klasik 3+3 dizayn
• Model bağımlı dizaynlar
– Komputerize ve istatistiki değerlendirme
• “Hastaların terapötik olmayan düşük dozlaramaruziyetini azaltmak, mümkün olduğunca hastalarıterapötik doz aralığında tedavi etmek”
Standart Faz 1 Doz Artış Şeması(3+3)
Faz 1 Doz Artış ŞemalarıFibonacci şemasına göre;
başlangıçta %100 doz
artımı, sonraki dozlarda
sırasıyla %67, %50, %40,
ve diğer dozlar için %30-
35 doz artımı yapılır.
(1,1,2,3,5,8,13,21,……,
aslında doz artım oranı
sabittir. Buna Golden
Number ~ 1.618034)
Akselere titrasyon
şemasına göre; orta
derecede toksisite
görülene kadar %100
doz artımı yapılır.
Aynı hasta üzerinde doz
artımı yapılabilir..
Basit Aşağı ve Yukarı Dizayn
Hastaların gereksiz toksisiteye maruz kalması riski yüksektir.
3+3 Dizayn
Accelerated Titration Design
Farmakolojik Kılavuz Desteği ile Doz Artımı
Faz 1 çalışma sonlanım noktaları
Sonlanım noktaları Değerlendirme
Toksik etkiler Standart toksisite criterleri (CTCAE v 3.0)
PK Cmax yarılanma ömrü, AUC
Fonksiyonel görüntüleme sonuçları Tümör glukoz uptake değişimi
Moleküler etkiler Tümördeki hedefin inhibisyonu
Anti tümör etkiler RECIST kriterleri
Doz Kısıtlayıcı Toksisite (DLT)
Tipi Doz kısıtlayıcı toksisite
Nötrofil sayısı Grade 4 (<500) > 5 gün
Trombosit sayısı Grade 4 (<25 bin)
Myelosupresyon komplikasyonları Febril nötropeni, trombositopenikkanama
Hepatik AST ve ALT grade 3
Diğer major organ toksisiteleri Grade 3
Maksimum Tolere Edilebilen Doz (MTD)
• Avrupa ve Amerika’da farklı tanımlamalar söz konusudur.
• Amerika’da hastaların ≤%33’den azında DLT görüldüğü dozun bir alt doz basamağı olarak kabul edilir. Önerilen faz 2 dozu MTD’ dir.
• Avrupa ve Japonya’da ise hastaların≥%33’ünden fazlasında DLT görüldüğü en düşük dozdur. Önerilen
faz 2 dozu MTD’nin bir doz aşağısıdır.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat
• Klinik araştırmalardaki dört temel unsurun(araştırmacı, gönüllü/denek, destekleyici,denetleyici) yetki ve yasal sorumlulukları “İlaçAraştırmaları Hakkında Yönetmelik” te ve “İyiKlinik Uygulamalar Kılavuzu”nda açıkçabelirlenmiştir.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat
• Dünya Sağlık Örgütü tarafından da kabul edilmiş olan“Helsinki Deklarasyonu” uluslararası standartlararehber olabilecek niteliktedir.
• Araştırmaların;– Bağımsız bir etik kurul tarafından incelenmesi– Yapıldığı ülkenin yasalarına uygun olması– Bilimsel ilkelere uygunluğu ve işinin ehli kişiler tarafından
yapılması– Katılan kişilerin izni ve rızasının yazılı olarak bir tanık
huzurunda alınması– İnsanların yaşamını, sağlığını, onurunu ve özel yaşamın
gizliliğinin korunması
Hasta Populasyonu-Protokolü Nasıl Yazalım?
• Bu bölümde hangi hastaların çalışmaya alınacağı açıkcabelirtilmelidir.
• Hasta alım ve dışlama kriterlerinin liste halinde verilmesiuygundur.
• Örneğin yeni bir aromataz inhibitörünü (anti-östrojen) memekanserli hastalarda kullanmak istiyoruz. Böyle bir ajanı memekanserli hastalarda kullanmadan önce sağlıklı kadıngönüllülerde doz araştırması yapmak istiyoruz. Bu tip ilaçlardadoz belirleme için toksisite değil, plazma östrojen düzeyinibaskılama özelliği önemlidir. Bu ajanlar ile yapılan çalışmalarhamile olmayan kadın gönüllüler için güvenlidir. Bu nedenle,alım kriteri olarak belirli bir yaş grubu ve menapoz durumuönemli olacaktır.
Tedavi – Protokolü Nasıl Yazalım?
• Protokolün bu bölümünde her doz basamağı için verilecek ilaç dozu ve uygulama şeması verilmelidir.
• İlaçla ilgili premedikasyon, postmedikasyon ve doz ayarlamalarının nasıl yapılacağı belirtilmelidir. DLT'nin ne olduğu ve doz azaltımının nasıl yapılacağı açıklanmalıdır.
• Tedavi süresi ve siklus sayısı belirtilmelidir.
Toksik Etkiler
• İlaç ile ilişkili olabilecek tüm advers etkilerkayıt edilmelidir. Amerikan Ulusal KanserEnsitüsünün geliştirmiş olduğu genel toksisitekriterleri kullanılmalıdır (version 3.0 of theCommon Terminology Criteria for AdversEvents veya CTCAE).
Cevap Kriterleri
• Faz 1 klinik çalışmalarda tümör cevabı primer amaçdeğilse bile genellikle sekonder amaçtır.
• Ölçülebilen lezyonların tedavi sürecinde objektifdeğişimini ifade eder.
• Uluslararası çalışma grubunun hazırlamış olduğutedavi cevap kriterleri (RECIST 1.1) 2009 yılındagüncellenmiştir.
• Lösemiler gibi RECIST kriterlerine uymayan özel hastagruplarında farklı cevap kriterleri kullanılmalıdır.
Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu
• Bu formun imzalanması hastanın kendisineuygulanacak tanı ve tedavi yöntemlerinin kapsamını,yararlarını, olası istenmeyen sonuçlarını (risklerini),söz konusu yönteme seçenek oluşturabilecek ötekiyöntemleri ve onların yapısal, sonuçsal özelliklerinibilerek tamamen serbest irade ile, özgür biçimde buuygulamaları kabul etmesidir.
Advers Olay Bildirimleri
• Bir ürün ile ilgili klinik araştırmaya iştirak eden gönüllüde görülen ve uygulanan tedavi ile sebepsel ilişkisi olan veya olmayan tüm istenmeyen tıbbi olayları ifade eder.
• Klinik araştırmalardan gelen advers etkiler Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, Klinik Araştırmalar Şube Müdürlüğü’ne bildirilmelidir.
• Teşekkürler