Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii I Farmakologii KlinicznejUniwersytet Medyczny w ŁodziDr n. med. Agnieszka Śliwińska

Plan wykładu

Źródła wiedzy o leku Działania niepożądane leków Badania przedkliniczne i kliniczne EBM

Doświadczenie zawodowe Uczestnictwo w kursach

specjalistycznych Literatura fachowa:

Charakterystyka produktu leczniczego Czasopisma fachowe Internet

Źródła wiedzy o leku

Internetowe źródła wiedzy o leku (1) www.lekseek.home.pl www.leki.med.pl www.mp.pl www.esculap.pl/pharmindex www.lekrama.karnet.waw.pl www.rxlist.com

Internetowe źródła wiedzy o leku (2) DENTonet PubMed Portal esculap MPOnline Bazy danych dostępne poprzez

biblioteki akademikie

Professional journals (Impact Factor) The Journal of Dental Research The Journal of Oral and Maxillofacial Surgery The Journal of Orofacial Pain The Journal of Periodontology The Journal of Clinical Pediatric Dentistry The International Journal of Prodthodontics The Journal of Oral Impantology American Journal of Orthodontocs and

Orthopedics American Journal of Dentistry European Journal of Prosthodontics and

Restorative Dentistry

Polskie czasopisma (punkty KBN) Czasopismo Stomatologiczne Dental and Medical Problems Stomatologia Współczesna Implantoprotetyka Poradnik Stomatologiczny Magazyn Stomatologiczny Dental Forum

Charakterystyka produktu leczniczego - ChPL• EUROPEAN COMMISSION ENTERPRISE AND

INDUSTRY DIRECTORATE-GENERAL; www.ec.europa.eu/

• Zawiera podstawowe informacje dla lekarza/dentysty jak używać produktu leczniczego bezpiecznie i efektywnie (ulotka informacyjna znajdująca się wewnątrz opakowania produktu leczniczego musi zawierać informacje zgodne z ChPL)

• Informacje zawarte w ChPL są zgodne z danymi powstałymi w czasie oceny produktu leczniczego i nie mogą być zmienione bez zgody Komisji Europejskiej

ChPL

4. Szczegółowe dane kliniczne

6. Dane farmaceutyczne

Działania niepożądane leku• Definicja - każde niezamierzone i niekorzystne

działanie produktu leczniczego, które pojawia się podczas stosowania dawek zalecanych w leczeniu chorób, w celach, diagnostycznych, profilaktycznych lub w celu modyfikacji czynności fizjologicznych organizmu

• Niepożądane reakcje wynoszą od 3–25% przypadków zastosowania leku, z czego 0,01–0,1% (według danych amerykańskich nawet 0,32%) reakcje te mogą doprowadzić do zgonu

• Są one przyczyną 5% wszystkich hospitalizacji i występują u 10-20% hospitalizowanych

• W 1996 były czwartą co do częstości przyczyną zgonów w USA (ponad 100000 zgonów)

Zgłaszanie działań niepożądanych leków• Osoby wykonujące zawody medyczne (lekarz

medycyny, dentysta, lekarz weterynarii, farmaceuci, pielęgniarki i położne) zobowiązane są do zgłaszania niepożądanych działań leków

• Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, www.urpl.gov.pl, www.gcppl.org.pl

• Polskie akty prawne zobowiązujące do zgłaszania działań niepożądanych:– Ustawa prawo farmaceutyczne, – Ustawa o zawodzie lekarza,– Rozporządzenia ministra zdrowia w sprawie

monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych

Yellow Card Scheme

Formularz CIOMS

Najczęstsze przyczyny występowania działań niepożądanych leków Związane z mechanizmem działania leku Zastosowanie dawki większej niż dopuszczalne dawki

terapeutyczne Nadwrażliwość osobnicza Interakcje międzylekowe, np. rywalizacja o układy enzymatyczne

biorące udział w metabolizmie leku (inhibicja izoenzymów P450) Błędy lekarskie wynikające z braku wiedzy o:

przeciwwskazania bezwzględne – dyskwalifikują grupy leków w terapii określonych chorób lub wprowadzają zakaz łączenia leków

przeciwwskazania względne – wprowadzają ograniczenia i przestrzegają przed wzrostem ryzyka pojawienia się działań toksycznych lub niepożądanych

Właściwości fizykochemiczne leku – uszkodzenie komórek lub ich nekroza, np. tworzenie wolnych rodników, peroksydacja lipidów błon komórkowych, modyfikacje grup sulfhydrylowych enzymów

Klasyfikacja działań niepożądanych wg Rawlinsa

Działanie niepożądane leków typu A Działania uboczne, które można przewidzieć – wynikają

z mechanizmu działania farmakologicznego, ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku

Zalicza się także działania wynikające z interakcji leków, które da się przewidzieć, np. efekty uboczne spowodowane zwiększeniem się stężenia jakiegoś leku w surowicy, na skutek jego wypierania z połączeń z białkami przez zastosowany jednocześnie kwas acetylosalicylowy

Działania tego typu stanowią ok. 70-80% wszystkich obserwowanych działań ubocznych leków

Przykłady: Kaszel po lekach hipotensyjnych z grupy I-ACE krwawienia po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych

Działanie niepożądane leków typu B• Działania uboczne nieprzewidywalne, niezależne od

podanej dawki leku, działania te nie wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego, często są wynikiem reakcji immunologicznej (uczulenia) na lek

• Stanowią ok. 20% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych leków i często są przyczyną wycofania leku z obrotu, lub ograniczeń w jego stosowaniu

• Należą do nich reakcje alergiczne, które mogą być:– ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs

anafilaktyczny, reakcje skórne)– wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń

rumieniowaty)– reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM

(do tej grupy należy choroba posurowicza)• wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy

glukozo-6 fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów

• Przykłady:– Reakcja alergiczna na barwniki cieniujące stosowane w CT

Działanie niepożądane leków typu C Działania uboczne występujące po długotrwałym

stosowaniu leku (najczęściej w terapii chorób przewlekłych), mechanizm ich powstawania najczęściej jest znany i wynika z właściwości farmakologicznych leku

Przykłady: uszkodzenie wątroby po przewlekłym stosowaniu paracetamolu choroba wrzodowa po przewlekłym stosowaniu NLPZ-tów

Działanie niepożądane leków typu D Działania uboczne pojawiające się po długim czasie od

zastosowania leku, niezależnie od tego jak długo stosowany był sam lek

Przykłady: nowotwory narządów rodnych u kobiet, których matki w czasie

ciąży leczone były stilbestrolem choroba Creutzfelda-Jacoba u pacjentów leczonych hormonem

wzrostu pochodzenia naturalnego działanie teratogenne np. izotretinoiny, talidomidu, leflunomidu rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii

Działanie niepożądane leków typu E Działanie niepożądane występujące po nagłym

odstawieniu leku, zwykle jest to po prostu zaostrzenie choroby, następujące po zaniechaniu terapii

Leki wykazujące działania niepożądane typu E powodują zwiększenie (zaostrzenie) objawów choroby po odstawieniu leku ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano

Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu kwasu

solnego w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku (leków hamujących wydzielanie kwasu solnego)

Łatwo zapobiec tego typu działaniom – wystarczy odstawiać leki powoli, stopniowo zmniejszając dawkę

Evidence Based Medicine

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość,

bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny”

Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując standardy bezpieczeństwa i efektywności leku

Regulacja badań nad lekiem

Evidence Based MedicineBadania przedkliniczne

Badania przedkliniczne

• Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro

• obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne

• są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw., których budowa chem. pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej)

• przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się bad. przesiewowym

Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i

narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu

wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED50)

badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia

badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg.

badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m-cy

Badania kliniczne

Evidence Based Medicine

Badania kliniczne (Clinical Trial) metodyczne badanie produktów medycznych

na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów

Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego1. założenia badania powinny przewidywać wyższość

ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu

2. powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy

3. prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych

4. wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie

5. obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem

6. przeprowadza się po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej

Komisja Bioetyczna

Powoływana jest w Okręgowych Izbach Lekarskich, wyższych uczelniach i medycznych jednostkach badawczo-rozwojowych

w skład komisji wchodzą: lekarze, farmaceuci, prawnicy, socjolodzy, duchowni, etycy

odpow. jest za bezpieczeństwo i prawa osób na których prowadzone są badania

obiektywnie, bezstronnie i niezależnie od instytucji badawczej oraz sponsorującej ocenia dobór naukowców i sprzętu, protokołów badań, osób na których prowadzone jest badanie oraz środków

Komisja Bioetyczna (2)

rozpatrują i kwalifikują wnioski o dokonywanie badań na ludziach pod kątem ich dopuszczalności i zgodności z zasadami naukowo-etycznymi, aprobują lub odrzucają zgłaszane wnioski, opiniują od strony finansowej badania, oceniają stopień realizacji wdrażanych programów

Akty prawne: Ustawa o zawodzie lekarza (Dz. U. 2002 Nr. 21 poz. 204, Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001

Etapy badań klinicznych

Badania kliniczne I fazy

ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania

prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100)

leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe

dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt

Badania kliniczne I fazy (2)

oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw., przy których nastąpiło działanie toksyczne

wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu

Badanie kliniczne II fazy

wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny)

opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku

uzasadnienie dalszego prowadzenia badań prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3

ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów)

Ocena częstości występowania działań niepożądanych

Badania kliniczne III fazy

weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300-3000)

prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych

ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)

Badania fazy IV

Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku

ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży

przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne

trwają > 2 lata Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i

podsumowuje wyniki obserwacji

Trzy podstawowe zasady EBM

Składowe pytania klinicznego PICOPOPULATION (Populacja, pacjent)

INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej)

COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby zastapić)

OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)

Pacjenci (populacja)Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego

pacjenta?

Zwróć uwagę na:

Wiek, płeć, rasę

Liczbę pacjentów

Choroby współistniejące

Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)

Czas obserwacji

Kryteria włączenia i wykluczenia

Punkty końcowe1. Obiektywne i subiektywne

2. Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes)

3. Złożone

4. Jakość życia

5. Koszty opieki zdrowotnej

Punkty końcowe (endpoints, outcomes)Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić

w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej

Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi

Punkty końcowe

OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie)

Zgon Nasilenie depresji

Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy

Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny

Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej zależny) od interpretacji osób oceniających

Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniować punkty końcowe) i zależny od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup

Punkty końcowe

Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów

Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi

Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości

Interwencja1. Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej;

postać leku, dawka, częstość i droga podawania Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy

doraźnie, itp.)2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z

tej samej grupy, placebo)Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego

leczenia zamiast placebo?UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje

się w dawce mniejszej niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy łatwiej wykazać, iż oceniany lek jest skuteczniejszy

3. Efekt grupowy lekówCzy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają

podobne działanie i można je stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości

1. Rodzaje i metodologia badań klinicznych2. Miary efektu:

Pojęcia Ryzyko Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI) NNT NNH Ryzyko względne, korzyść względna Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI) Hazard względny (HR) Iloraz szans (OR)

3. Interpretacja wyników: Poziom istotności statystycznej (p) Przedział ufności (CI) Istotność statystyczna a istotność kliniczna Analiza w podgrupach Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad

konkretnym pacjentem?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości - pojęcia

1. Czynniki zakłócające (cofounding factors)

2. Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników zakłócających

3. Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie odbiegające wyniki w różnych powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników zakłócających

4. Rodzaje badań klinicznych

5. Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w zależności od metodologii

Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych1. Błąd systematyczny doboru próby (selection bias)2. Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem

pacjentów (performance bias)3. Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania

(withdraw bias); systematyczna różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli badania

4. Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ; systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych

5. Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci (recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik

6. Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias) ; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)

BADANIE KLINICZNE

Ekspozycja zależy od badaczy

EKSPERYMENTALNE OBSERWACYJNE

randomizacja grupa kontrolna

BADANIE z randomizacją

BADANIE z grupą kontrolną bez randomizacji

BADANIE ANALITYCZNE

BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub

serii przypadków

Kierunek obserwacji

Ekspozycja stan kliniczny Stan kliniczny ekspozycja Ekspozycja stan kliniczny

BADANIE KOHORTOWE

BADANIE KLINICZNO-

KONTROLNE

BADANIE PRZEKROJOWE

TAK

NIETAK TAK

NIE

NIE

Ocena wiarygodności badania z randomizacjąCzy nie popełniono błędu systematycznego?:

1. Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup?

2. Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów , którzy rozpoczęli badanie?

3. Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania? (ITT)

4. Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu?

5. Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?

Ocena wiarygodności analitycznych badań obserwacyjnychCzy nie popełniono błędu systematycznego?:

1. Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich znanych czynników determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika?

2. Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych czynników zakłócających?

3. Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w obu grupach?

4. Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których obserwację rozpoczęto?

5. Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?

Miary efektuRodzaje zmiennych:

Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającego jakość życia

Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu pokarmowego

Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!

Podstawowe pojęcia – miary efektu1. Ryzyko

Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego

Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R wynosi n/n+m

Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania na 100 osób z gr kontrolej umarło 20, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15.

Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe

Rk = 20% lub 20/100 = 0,2

Ryzyko w gr eksperymentalnej

Re = 15% lub 15/100 = 0,15

Podstawowe pojęcia – miary efektu2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między ryzykiem w

gr kontrolnej a ryzykiem w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka

RD = Rk-Re

Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego

Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego

Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego

RD = 20% -15% = 5%

Podstawowe pojęcia – miary efektu3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą

trzeba poddać danej interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy

Jest odwrotnością ARR albo ABI

Zawsze należy podać czas obserwacji

4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego

Jest odwrotnością ARI

Podstawowe pojęcia – miary efektu5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa

jaka część ryzyka podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji

RR = Re/Rk

RR = 15/20 = 0,75 (75%)

Korzyść względna RB

RB = Be/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi część

prawdopodobieństwa (ryzyka ) wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji

RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1)

RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR) ryzyka podstawowego

W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI)

RRI = ARI/Rk

W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI)

RBI = ABI/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu7. Hazard względny (hazard ratio, HR)

Pojęcie analogiczne do ryzyka względnego RR

Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji

Pochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera lub tabeli przeżywalności

Bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale również moment jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze jest taka sama

Podstawowe pojęcia – miary efektu8. Iloraz szans (odds ratio, OR)Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RROkreśla część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencjiRóżnica między RR a OR Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi

20/100 czyli 0,2 (20%), natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25%

Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym

Interpretacja wynikówMiarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami

pacjentów. Różnica zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej

Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane jest jako poziom istotności p

Testowanie hipotez

Przykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek B

Założenie

W rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A = B

Jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu lub większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma?

Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A B

Z jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B są dziełem przypadku czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05

Interpretacja wynikówBłąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest

prawdziwa, kiedy w rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak różnic)

Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa, podczas gdy ona naprawdę istnieje

Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%

Interpretacja wynikówPrzedział ufności – określa precyzję wyników badania i

informuje nie tylko o istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu

Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?

1. Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne)

2. Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki podobne

3. Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta

4. Skutki korzystne > skutki niekorzystne

Przegląd systematyczny i metaanalizaPrzegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w

którym dokonano analizy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych

Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach systematycznych

Termin angielski

Termin polski Objaśnienie

Publication bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne

Wynika z większej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi

Duplicate (multiple) publication bias

Błąd systematyczny związany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania

Wynika z większej szansy na wielokrotną publikację wyników badań, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi.Może spowodować włączenie do mataanalizy tych samych wyników więcej niż raz

Citation bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym cytowaniem badań

Wynika z większej szansy na cytowanie niektórych badań (np. opublikowanych przez znanego autora albo w łatwo dostępnym czasopiśmie

Language bias Błąd systematyczny związany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych językach

Wynika z włączenia do przeglądu systematycznego badań opublikowanych najczęściej po angielsku. Może spowodować pominięcie badań, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt był mały

Wiarygodność przeglądu systematycznego1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie

kliniczne

Jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji?

2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria

Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badań niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych efektów lub duża częstość działań niepożądanych)

Wiarygodność przeglądu systematycznego3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w

jakim stopniu spełniało kryteria wiarygodności takie jak: Sposób przydziału uczestników badania do określonych

grup Utajenia randomizacji Ślepej próby Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów

końcowych Wybiórczego prezentowania wyników Możliwości popełnienia błędów systematycznych

związanych z innymi czynnikami4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był

powtarzalny

Wytyczne praktyki klinicznejTo zbiór zaleceń sformułowanych w sposób

usystematyzowany, które mają pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w określonych okolicznościach.

Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym indywidualnym przypadku

Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej

Etapy tworzenia wytycznych1. Ocena jakości danych

2. Formułowanie zaleceń

3. Określenie siły zaleceń

Ocena jakości danych wg systemu GRADE1. Kryterium podstawowe:

Badanie z randomizacją = wysoka jakość Badanie obserwacyjne = niska jakość

2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych: Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign) Niezgodność wyników badań (inconsistency) Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do

sytuacji, której dotyczy zalecenie (indirectness) Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision) Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie

została opublikowana3. Czynniki mogące podnieść jakość danych:

Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect)

Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response) Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną

wielkość efektu

Etapy tworzenia zaleceń

Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg systemu GRADE

Jakość danych

Implikacje

wysoka Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania o trafności oszacowania efektu interwencji

średnia Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to oszacowanie

niska Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to oszacowanie

Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne

Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z

metaanaliz

B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z dużych badań bez randomizacji

C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów

Określenie siły zaleceń – klasy zaleceńKlasa zalecenia

Definicja Sugerowane słowa do użycia

I Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura są korzystne, użyteczne i skuteczne

Jest zalecane/ wskazane

II Istnieją sprzeczne dowody i/ lub rozbieżności w opinii co do użyteczności/ skuteczności zastosowanego leczenia lub procedury

IIa Przewaga dowodów/ opinii o użyteczności/ skuteczności

Powinno być rozważone

IIb Użyteczność/ skuteczność jest słaba na podstawie istniejących dowodów/ opinii

Może być rozważone

III Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych przypadkach może być szkodliwa

Nie jest zalecane

Problemy w korzystaniu z wytycznychWłaściwe interpretowanie i stosowanie zalecenia

Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych interwencji

Wykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do których nie zostały stworzone

Piśmiennictwo

1. Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J. Podstawy EBM. Wydanie I, 2008, Medycyna Praktyczna

2. Grabowski M, Filipiak KJ. Evidence Based Medicine na przykładzie badań z lekami hipolipemizującymi 33 pytania i odpowiedzi. Wydanie I, 2007 eMKa Media Group

3. Polski Instytut EBM; www.ebm.org.pl