Kokristalizacija donepezila i njegove kloridne soli s

Kokristalizacija donepezila i njegove kloridne soli sperflouriranim donorima halogenske veze

Vitasović, Toni

Master's thesis / Diplomski rad

2019

Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Zagreb, Faculty of Science / Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet

Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:703406

Rights / Prava: In copyright

Download date / Datum preuzimanja: 2021-10-03

Repository / Repozitorij:

Repository of Faculty of Science - University of Zagreb

https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:703406

http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/

https://repozitorij.pmf.unizg.hr

https://repozitorij.pmf.unizg.hr

https://zir.nsk.hr/islandora/object/pmf:6856

https://repozitorij.unizg.hr/islandora/object/pmf:6856

https://dabar.srce.hr/islandora/object/pmf:6856

PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET

Kemijski odsjek

Toni Vitasović

KOKRISTALIZACIJA DONEPEZILA I

NJEGOVE KLORIDNE SOLI S

PERFLUORIRANIM DONORIMA

HALOGENSKE VEZE

Diplomski rad

predložen Kemijskom odsjeku

Prirodoslovno-matematičkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

radi stjecanja akademskog zvanja

magistra kemije

Zagreb, 2019.

Ovaj diplomski rad izrađen je u Zavodu za opću i anorgansku kemiju Kemijskog odsjeka

Prirodoslovno-matematičkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu pod mentorstvom

izv. prof. dr.sc. Dominika Cinčića i neposrednim voditeljstvom dr. sc. Vinka Nemeca.

Diplomski rad izrađen je u okviru projekta Hrvatske zaklade za znanost pod nazivom

Kristalno inženjerstvo višekomponentnih metaloorganskih materijala povezanih halogenskom

vezom: ususret supramolekulskom ugađanju strukture i svojstava (IP-2014-09-7367).

Zahvale

Hvala mentoru, izv. prof. dr. sc. Dominiku Cinčiću, na pomoći prilikom izrade diplomskog

rada. Zahvalan sam na svom strpljenju, entuzijazmu, motivaciji i brojnim lekcijama koje su mi

pomogle tijekom mog visokog obrazovanja. Od Vas sam puno naučio. Također, hvala na

ukazanoj prilici i povjerenju za sudjelovanje u Vašoj istraživačkoj grupi.

Hvala gospodinu dr. sc. Želimiru Jelčiću i tvrtki PLIVA Hrvatska Ltd./TEVA Ltd. što su mi

omogućili korištenje pretražnog elektronskog mikroskopa prilikom izrade mog diplomskog

rada i dodatnom iskustvu koje sam stekao u tom okruženju.

Iskreno hvala neposrednom voditelju, dr. sc. Vinku Nemecu, na pomoći prilikom izrade

diplomskog rada i tijekom mog rada unutar istraživačke grupe. Hvala na velikom strpljenju i

danim savjetima.

Iskreno hvala tati i iskreno hvala mami, na podršci i na svemu što su mi omogućili tijekom svih

ovih godina. Također, veliko hvala mojoj sestri, mom didi, babi i noni koji su me uvijek slušali

i podupirali.

Volim vas.

Iskreno i veliko hvala mojoj curi te mojim dragim prijateljima na podršci i ohrabrenjima, na

druženjima, razgovorima, malim lijepim trenucima i smijehu. Sve znate.

Hvala kolegama iz labosa 108 na ugodnoj radnoj atmosferi i druženjima.

Hvala svim ostalim ljudima s kojima sam imao prilike surađivati i nešto novo naučiti.

Toni

“Education is what remains after one has forgotten what one has learned in school.”

-Albert Einstein-

§ Sadržaj vii

Toni Vitasović Diplomski rad

Sadržaj

SAŽETAK ......................................................................................................................... IX

ABSTRACT ....................................................................................................................... XI

§ 1. UVOD .......................................................................................................................... 1

§ 2. LITERATURNI PREGLED ....................................................................................... 3

2.1. Molekulski kristali i međumolekulsko povezivanje ................................................................... 3

2.2. Halogenska veza ....................................................................................................................... 5

2.3. Kokristali farmaceutski aktivnih tvari ........................................................................................ 8

2.3.1. Farmaceutski aktivne tvari ........................................................................................................ 8

2.3.2. Definicija i klasifikacija kokristala farmaceutski aktivnih tvari .................................................. 9

2.3.3. Metode sinteze kokristala ........................................................................................................ 11

2.4. Donepezil ............................................................................................................................... 12

2.4.1. Pretraga baze patenata i citatnih baza .................................................................................... 14

2.5. Pretraga baze strukturnih podataka Cambridge Structural Database ........................................ 14

2.5.1. Pretraga prema motivu donepezila .......................................................................................... 15

2.5.2. Pretraga prema motivu odabranih jod-supstituiranih donora halogenske veze ........................ 17

§ 3. EKSPERIMENTALNI DIO...................................................................................... 23

3.1. Opis polaznog materijala ......................................................................................................... 23

3.2. Postupak priprave spojeva ....................................................................................................... 24

3.2.2. Mehanokemijska sinteza .......................................................................................................... 24

3.2.3. Sinteza kristalizacijom iz otopine............................................................................................. 26

3.3. Instrumentne metode ............................................................................................................... 27

3.3.1. Difrakcija rentgenskog zračenja u polikristalnom uzorku ........................................................ 28

3.3.2. Difrakcija rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu ............................................................ 28

3.3.3. Metode termičke analize .......................................................................................................... 29

3.3.4. Pretražna elektronska mikroskopija ........................................................................................ 30

§ 4. REZULTATI I RASPRAVA..................................................................................... 31

4.1. Rezultati mehanokemijske sinteze i sinteze iz otopine ............................................................. 31

4.2. Rezultati difrakcijskih pokusa na jediničnim kristalima ........................................................... 34

4.2.1. Kokristal (dpz)(13tfib) ............................................................................................................ 35

4.2.2. Kokristal (dpz)(14tfib)2 ........................................................................................................... 36

4.2.3. Kokristal (dpz)(135tfib)........................................................................................................... 39

4.2.4. Acetonitrilni solvat kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 .................................................. 41

§ Sadržaj viii


4.2.5. Usporedba kristalnih struktura priređenih kokristala .............................................................. 45

4.3. Rezultati termičke analize ....................................................................................................... 48

4.4. Rezultati pretražne elektronske mikroskopije........................................................................... 51

§ 5. ZAKLJUČAK ............................................................................................................ 53

§ 6. POPIS OZNAKA, KRATICA I SIMBOLA ............................................................. 55

§ 7. LITERATURNI IZVORI.......................................................................................... 57

§ 8. DODATAK .............................................................................................................. XV

8.1. Difraktogrami polikristalnih uzoraka ...................................................................................... xix

8.2. Opći i kristalografski podaci jediničnih kristala ................................................................... xxvii

8.3. Rezultati termičke analize .................................................................................................. xxxiii

8.3.1. Diferencijalna pretražna kalorimetrija ............................................................................... xxxiii

8.3.2. Termogravimetrijska analiza ............................................................................................... xxxvi

8.3.3. Hot-stage mikroskopija ....................................................................................................... xxxvi

8.4. Rezultati pretražne elektronske mikroskopije...................................................................... xxxix

§ 9. ŽIVOTOPIS ........................................................................................................... XLI

§ Sažetak ix


Sveučilište u Zagrebu

Prirodoslovno-matematički fakultet

Kemijski odsjek

Diplomski rad

SAŽETAK

KOKRISTALIZACIJA DONEPEZILA I NJEGOVE KLORIDNE SOLI S

PERFLUORIRANIM DONORIMA HALOGENSKE VEZE

Toni Vitasović

U sklopu ovog diplomskog rada izučavana je mogućnost priprave kokristala farmaceutski

aktivne tvari, donepezila i njegove kloridne soli, s odabranim perfluoriranim donorima

halogenske veze različite topičnosti i geometrije: jodpentafluorbenzenom, dijod-1,2-tetraflu-

orbenzenom, dijod-1,3-tetrafluorbenzenom, dijod-1,4-tetraflurobenzenom i trijod-1,3,5-

triflurobenzenom. Sa stajališta kristalnog inženjerstva, navedene molekule zanimljive su zbog

prisutnosti funkcijskih skupina koje su potencijalni akceptori i donori halogenskih ili vodikovih

veza. Mehanokemijskom sintezom i konvencionalnim sintezama iz otopine pripravljena su tri

nova kokristala i jedan solvat kokristala soli. Dobiveni produkti okarakterizirani su difrakcijom

rentgenskog zračenja u polikristalnom uzorku i jediničnom kristalu, metodama termičke analize

te pretražne elektronske mikroskopije. Prema rezultatima strukturne analize utvrđeno je da su

dominantne međumolekulske interakcije u priređenim kokristalima halogenske veze I∙∙∙N i

I∙∙∙O, gdje su akceptorski atomi halogenskih veza piperidilni dušikov i karbonilni kisikov atom.

(62 stranice, 24 slike, 18 tablica, 108 literaturnih navoda, jezik izvornika: hrvatski)

Rad je pohranjen u Središnjoj kemijskoj knjižnici Prirodoslovno-matematičkog fakulteta

Sveučilišta u Zagrebu, Horvatovac 102a, Zagreb i Repozitoriju Prirodoslovno-matematičkog

fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

Ključne riječi: donepezil, halogenska veza, kokristal, kristalizacija, mehanokemijska sinteza

Mentor: izv. prof. dr.sc. Dominik Cinčić

Ocjenitelji:

1. izv. prof. dr.sc. Dominik Cinčić

2. doc. dr. sc. Ivana Biljan

3. doc. dr. sc. Josip Požar

Zamjena: doc. dr. sc. Vladimir Stilinović

Datum diplomskog ispita: 24. rujna 2019.

§ Abstract xi


University of Zagreb

Faculty of Science

Department of Chemistry

Diploma Thesis

ABSTRACT

COCRYSTALLIZATION OF DONEPEZIL AND ITS CHLORIDE SALT WITH

PERFLUORATED HALOGEN BOND DONORS

Toni Vitasović

Within this diploma thesis, an active pharmaceutical ingredient, donepezil, and its chloride salt

have been studied in cocrystallization experiments with selected perfluorinated halogen bond

donors of different topicity and geometry: iodopentafluorobenzene, 1,2-

diiodotetrafluorobenzene, 1,3-diiodotetrafluorobenzene, 1,4-diiodotetrafluorobenzene and

1,3,5-triiodotrifluorobenzene. From a crystal engineering standpoint, the compounds are

interesting due to the presence of various potential halogen and hydrogen bond donor and

acceptor species. Mechanochemical synthesis and conventional solution-based crystallization

experiments resulted in three new cocrystals and one cocrystal salt solvate. The obtained

products were characterized by powder X-ray diffraction and single crystal X-ray diffraction,

by thermal methods and scanning electron microscopy. The structural analysis of the cocrystals

reveals that the dominant supramolecular interactions are halogen bonds I∙∙∙N and I∙∙∙O, where

acceptor atoms of halogen bonds are piperidinyl nitrogen and carbonyl oxygen atoms.

(62 pages, 24 figures, 18 tables, 108 references, original in Croatian)

Thesis deposited in Central Chemical Library, Faculty of Science, University of Zagreb,

Horvatovac 102a, Zagreb, Croatia and in Repository of the Faculty of Science, University of

Zagreb

Keywords: cocrystal, crystallization, donepezil, halogen bond, mechanochemical synthesis

Mentor: Dr. Dominik Cinčić., Associate Professor

Reviewers:

1. Dr. Dominik Cinčić, Associate Professor

2. Dr. Ivana Biljan, Assistant Professor

3. Dr. Josip Požar, Assistant Professor

Substitute: Dr. Vladimir Stilinović, Assistant Professor

Date of exam: 24th September 2019

§ 1. Uvod 1


§ 1. UVOD

Posljednjih desetak godina jedan od vrlo važnih smjerova u kristalnom inženjerstvu jest

istraživanje višekomponentnih molekulskih kristala, kokristala, ponajviše radi priprave novih

kristalnih oblika farmaceutski aktivnih tvari i izučavanja novih materijala ugodivih svojstava.1

U sintezi kokristala važno je poznavanje međumolekulskih interakcija koje imaju izravan

utjecaj na način povezivanja molekula u kristalu tj. proces kristalizacije, a najveći utjecaj na

proces kristalizacije i njegov ishod imaju najjače među njima.2,3 Iz tog razloga, od

višekomponentnih sustava najviše su istraženi oni u kojima su molekule povezane vodikovim

vezama, no zadnjih dvadesetak godina sve se više istražuju i sustavi s halogenskim vezama

(slika 1). S obzirom na to da se halogenska veza, kao i vodikova, odlikuje usmjerenošću i

definiranom geometrijom moguće je predvidjeti takve interakcije između molekula u kristalu.4,5

Po predvidivosti supramolekulskih sintona, halogenska veza je pouzdanija za kristalno

inženjerstvo od vodikovih veza, budući da se na molekuli donora halogenske veze manjak

elektronske gustoće nalazi u relativno uskom području na kovalentno vezanom atomu halogena

(σ-šupljina).6 Posljedično, jedan od glavnih zadataka kristalnog inženjerstva supramolekulskih

sustava s halogenskom vezom jest proučavanje kompeticije različitih donora i akceptora, čije

je razumijevanje presudno za ciljanu sintezu novih materijala s halogenskom vezom.

Slika 1. Dijagram ovisnosti broja publikacija, čiji je glavni cilj istraživanja priprava kokristala s halogenskom

vezom, o godini izdanja. Pretraga je izvršena korištenjem citatne baze podataka Web of Science v.5.327 (uvjeti

pretrage: sve godine, sve baze podataka; ključne riječi: „halogenska veza“ i „kokristal“)

§ 1. Uvod 2


Primarni cilj ovog diplomskog rada jest mehanokemijskom sintezom i sintezom iz

otopine izučiti mogućnost nastanka kokristala farmaceutski aktivne tvari, donepezila i njegove

kloridne soli, s odabranim jod-supstituiranim perfluoriranim donorima halogenske veze:

tetrafluor-1,2-dijodbenzenom, tetrafluor-1,3-dijodbenzenom, tetrafluor-1,4-dijodbenzenom,

trifluor-1,3,5-trijodbenzenom i jodpentafluorbenzenom.8 Sa stajališta kristalnog inženjerstva,

donepezil i njegova kloridna sol zanimljivi su zbog prisutnosti funkcijskih skupina koje su

potencijalni akceptori vodikove ili halogenske veze: kisikovih atoma metoksilne i karbonilne

skupine, dušikovog atoma piperidilnog prstena te u slučaju soli, kloridnog aniona.9 Navedenih

pet donora izabrano je zbog njihovog različitog potencijala kao donora halogenske veze, a

razlikuju se po broju atoma joda koji mogu ostvarivati halogenske veze, odnosno topičnosti, i

geometriji. To može dovesti do razlika u načinu vezanja molekula donora na odgovarajuće

mjesto akceptora i posljedično tome do različitog pakiranja molekula u kokristalu što direktno

može utjecati na fizikalna svojstva kokristala kao npr. na termičku stabilnost.5 Pretpostavljeno

je da će se akceptorskim mjestima pokazati prethodno navedene funkcijske skupine donepezila

ostvarujući C–I∙∙∙A* halogenske veze s molekulama donora. Zbog toga, poseban naglasak u

ovom radu stavljen je na proučavanje kompeticije atoma Npiperidil, Okarbonil, Ometoksi i aniona Cl−

kao akceptora halogenske veze te na koegzistenciju opaženih halogenskih veza u kokristalima.

Kako bi se utvrdila navedena pretpostavka, kokristalima kojima su uspješno priređeni jedinični

kristali određene su kristalne i molekulske strukture difrakcijom rentgenskih zraka u jediničnom

kristalu.

* A = atom akceptor.

§ 2. Literaturni pregled 3


§ 2. LITERATURNI PREGLED

2.1. Molekulski kristali i međumolekulsko povezivanje

Molekulski kristali prema Kitajgorodskom su tvari u čvrstom agregatnom stanju čija uređenost

kristalne strukture i svojstva ovise o nekovalentnim interakcijama između molekula koje ulaze

u njihov sastav. Kako kristal nastaje uslijed supramolekulskog povezivanja molekula,

molekulski kristali, i kristali općenito, mogu se opisati kao zasebne „suprastrukture“. Detaljniji

opis u dostupnoj literaturi povlači poveznicu između odnosa kovalentne veze i međumolekulske

interakcije, te molekule i „supramolekule“. Polazište za takvo stajalište jest činjenica da

molekule nastaju povezivanjem atoma kovalentnim vezama dok „supramolekula“ nastaje

povezivanjem molekulskih jedinki u prostoru pomoću međumolekulskih interakcija.10,12,14

Slika 2. Podjela molekulskih kristala prema molekulskom sastavu (slika izrađena prema ref. 13)

Najčešća podjela molekulskih kristala jest podjela prema molekulskom sastavu i prema

načinu povezivanja molekula u kristalu.11 Prema sastavu, molekulski kristali se dijele na

jednokomponentne i višekomponentne kristalne sustave (slika 2). Višekomponentni kristalni

sustavi dalje se dijele po vrsti molekula od kojih se sastoje. Tako se razlikuju kristalni oblici

kao što su soli, solvati, kokristali i njihovi derivati. Iako je sol najzastupljeniji višekomponentni

kristalni oblik u farmaceutskoj industriji, velika pozornost u zadnjih dvadesetak godina

usmjerena je prema sintezi kokristala zbog potrebe razvoja novog pristupa kojim bi se moglo



utjecati na svojstva farmaceutski aktivnih tvari u čvrstom stanju te djelomično zbog razloga u

svezi intelektualnog vlasništva.14,15 Osim navedenih kristalnih oblika, i kod jednokomponentnih

i kod višekomponentnih kristalnih sustava postoji mogućnost pojave polimorfije. Polimorfizam

(grč. polys višestruko, morfé oblik) označava pojam kristalizacije čvrste tvari u više

kristalnih formi, odnosno polimorfa. Postoji nekoliko vrsta polimorfije, a kod farmaceutski

aktivnih tvari najčešće se javljaju tautomerna polimorfija, konformacijska polimorfija i

polimorfija pakiranja. Jedan od bitnih zadataka znanstvenika jest upravo istraživanje

polimorfnih formi kristalnih materijala jer različiti polimorfi mogu posjedovati različita

fizikalna i kemijska svojstava.10,16,17

Nadalje, prema načinu međumolekulskog povezivanja molekulski kristali se dijele na 5

razreda18:

♦ neutralne i nepolarne molekule

♦ polarne molekule ili molekule sa stalnim dipolnim momentom

♦ molekule s kiselo-baznim funkcijskim skupinama

♦ molekule s elektron donorskim i elektron akceptorskim skupinama

♦ hidrofobne molekule u vodi

U svakom razredu, između molekula dominiraju različite međumolekulske interakcije

uglavnom privlačne prirode. One imaju važnu ulogu prilikom slaganja molekula u kristalu, a

njihov energetski doprinos kristalnoj strukturi usko je povezan s fizikalnim svojstvima poput

tališta, vrelišta, topljivosti, tlaka para, hlapljivosti, viskoznosti i napetosti površine. U tablici 1

navedena je energetska podjela nekovalentnih, odnosno međumolekulskih interakcija.19

Tablica 1. Podjela međumolekulskih interakcija (tablica izrađena prema ref. 19)

Vrsta interakcije Opis interakcije E / kJ mol−1

iondipol ionski nabojdipolni naboj 40600

vodikova veza polarna veza s vodikomdipolni naboj 5200

halogenska veza polarna veza s halogenomdipolni naboj 5150

dipoldipol dipolni naboji 525

ioninducirani dipol ionski nabojpolarizabilni elektronski oblak 315

dipolinducirani dipol dipolni nabojpolarizabilni elektronski oblak 210

Londonove (disperzne) sile polarizabilni elektronski oblaci 0,0540



Neutralne i nepolarne molekule povezuju se van der Waalsovim silama, čiji su sastavni

dio i Londonove (disperzne) sile, te se u kristalu slažu na najgušći mogući način s obzirom na

to da su navedene sile kratkog dosega. S druge strane, polarne molekule ili molekule sa stalnim

dipolnim momentom povezuju se, osim van der Waalsovim silama, i različitim elektrostatskim

interakcijama koje imaju veći doseg: ionion, iondipol i dipoldipol. Hidrofobne (nepolarne)

molekule u polarnom otapalu, kao npr. u vodi, povezuju se u nakupine okružene molekulama

otapala djelovanjem hidrofobnih sila, koje se karakteriziraju kao nespecifične interakcije jer ne

ovise o intrinzičnim svojstvima otopljenih tvari, već o otapalu. Nasuprot neusmjerenim

interakcijama, usmjerene interakcije su vodikova i halogenska veza. Molekule s kiselo-baznim

funkcijskim skupinama, odnosno Brønstedove kiseline i baze, povezuju se dijeljenjem protona

tj. vodikovim vezama, dok se molekule s elektron donorskim i akceptorskim skupinama,

odnosno Lewisove kiseline i baze, povezuju dijeljenjem elektronskog para ili prijenosom

naboja.19,20 Sljedeće poglavlje posvećeno je detaljnom opisu halogenske veze koja spada u

skupinu interakcija između molekula s elektron donorskim i akceptorskim skupinama.

2.2. Halogenska veza

Vodikova i halogenska veza zauzimaju mjesto među najjačim međumolekulskim

interakcijama. U kontekstu kristalnog inženjerstva, vodikova veza proučava se već skoro cijelo

stoljeće,2,3 no u zadnjih nekoliko desetljeća intenzivno se proučava i halogenska veza.

Znanstvenim radovima Legona,21,22 Metrangola i Resnatija2325 90-tih godina prošlog stoljeća

privukla se pozornost na kristalno inženjerstvo supramolekulskih sustava s halogenskim

vezama. U njihovim radovima dan je širok pregled interakcija između različitih Lewisovih

baza, odnosno akceptora halogenske veze i halogen-supstituiranih perfluoriranih donora,

posebice jod-supstituiranih, koji danas spadaju u skupinu klasičnih donora halogenske veze.

Tako danas halogenska veza svoju primjenu nalazi u dizajnu tekućih kristala, organskih

poluvodiča, gelova i paramagnetskih materijala,26 ali i u biokemiji i medicini (slika 3).27



Slika 3. Prepoznavanje 3,5,3`-trijodtiroksina (T3) od strane receptora ljudskog tiroidnog hormona. Ostvaruju se

dvije halogenske veze: I∙∙∙O i I∙∙∙, gdje su akceptori karbonilni kisikov atom glicina i -sustav fenilalanina (slika preuzeta iz ref. 28)

Halogenska veza definira se kao privlačna interakcija koja ima elektrostatski karakter.

Ostvaruje se između elektrofilnog dijela atoma halogena u molekuli donora i nukleofilnog

područja druge ili iste molekule akceptora.29 Odlikuje se usmjerenošću (linearnošću) i

definiranom geometrijom što proizlazi iz specifične elektronske raspodjele oko atoma donora i

akceptora (slika 4). Atomi donora su polarizabilni halogeni (I, Br, Cl) koji su kovalentno vezani

na molekule s elektron-odvlačećim skupinama čime dolazi do preraspodijele elektronske

gustoće na atomu halogena i nastanka tzv."σ-šupljine".3032 S druge strane, akceptori

halogenske veze su Lewisove baze, tj. atomi ili područja molekula bogati elektronima kao npr.

drugi halogeni atomi ili ioni, atomi kisika, sumpora, selenija, dušika, fosfora, antimona, arsena

i -sustavi.33,34 Iako je to rjeđi slučaj, halogenske veze također mogu nastati između atoma

halogena. Interakcije koje uključuju samo halogene atome dijele se na dva tipa (tip I i tip II) od

kojih se jedino tip II smatra halogenskom vezom (slika 5).35

Slika 4. Shematski prikaz halogenske veze na kojoj su prikazani geometrijski parametri i pojednostavljeni prikaz

anizotropne raspodjele elektronske gustoće halogenog atoma (R = ostatak molekule donora, X = atom halogena,

A = atom akceptor)



Slika 5. Prikaz interhalogenih interakcija: a) tipa I (1 ≈ 2) i b) tipa II (1 ≈ 180°, 2 ≈ 90°). Interakcije tipa I su rezultat umanjivanja učinka odbijanja naboja prilikom gustog slaganja molekula, a interakcije tipa II smatraju se

halogenskim vezama (supramolekulski kontakti prikazani su ∙∙∙, R = ostatak molekule donora, X = atom halogena)

Vrijednosti energija halogenske veze kreću se u rasponu 5150 kJ mol–1, od slabih do

vrlo jakih.34 Na primjeru kokristalizacije dijod-1,4-tetrafluorbenzena i dibrom-1,4-

dibromfluorbenzena s istim molekulama akceptora halogenske veze, pokazan je utjecaj izmjene

atom halogena tj. promjene jakosti halogenske veze na svojstvo termičke stabilnosti

izostrukturnih kokristala.36,37 Posljedično tome postavljen je jasan poredak među ekvivalentnim

halogenskim vezama. Najjače su one u kojima je donor atom joda, a zatim slijede one u kojima

je donor atom broma i, na kraju, klora.4 To se očituje usporedbom geometrijskih parametara,

prema kojoj vrijedi da su jače halogenske veze kraće i linearnije (kut R–X∙∙∙A teži 180°). Osim

o vrsti i polarizabilnosti halogenog atoma, jakost halogenske veze ovisi i o Lewisovoj bazičnosti

atoma akceptora, na koju bitno utječe njegova okolina.34 Zbog toga je uveden dodatni parametar

koji omogućuje vjerodostojnije uspoređivanje jakosti veze, relativno skraćenje (R.S.), čija

formula glasi:

R.S.(X∙∙∙A) = [𝑟vdW(X)+𝑟vdW(A)]−𝑑(X⋯A)

𝑟vdW(X)+𝑟vdW(A)

gdje A akceptorski atom, X predstavlja atom halogena, rvdW su njihovi van der Waalsovi

radijusi,38 dok vrijednost d predstavlja eksperimentalno određenu udaljenost atoma donora i

akceptora u kristalnoj strukturi. Uz to, na navedene parametre halogenske veze utječe i

geometrija donora i akceptora te ostale interakcije u kojima oni sudjeluju u sustavu.

Zahvaljujući svemu tome moguće je predvidjeti položaje takvih interakcija unutar

kristala,39 no u obzir je potrebno uzeti i ostale interakcije koje mogu ostvariti molekule

akceptora i donora halogenske veze.



2.3. Kokristali farmaceutski aktivnih tvari

Do danas su literaturno poznata dva istraživanja u kojima se prikazala mogućnost priprave

kokristala farmaceutski aktivnih tvari u kojima je dominantna međumolekulska interakcija

halogenska veza. U prvom istraživanju prikazala se mogućnost kokristalizacije fungicida i

algicida, 3-jod-2-propinil-N-butilkarbamata (IPBC), s farmaceutski prihvatljivim koformerima.

Kao krajnji rezultat dobivena su četiri nova kokristalna produkta.40 Drugo istraživanje

usredotočilo se na ispitivanje mogućnosti priprave kokristala triju modelnih farmaceutski

aktivnih tvari (pirazinamid, lidokain i pentoksifilin) s linearnim ditopičnim donorima

halogenske veze: dijod-1,4-tetrafluorbenzenom i dibrom-1,4-tetrafluorbenzenom.

Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine priređeno je šest novih izostrukturnih

kokristalnih produkta.41 Rezultati navedenih i novijih istraživanja42,43 ukazuju na obećavajuće

mogućnosti sinteze novih oblika farmaceutski aktivnih tvari s funkcijskim skupinama koje su

potencijalni donori ili akceptori halogenske veze.

2.3.1. Farmaceutski aktivne tvari

Farmaceutski aktivne tvari ili tzv. djelatne tvari, API (eng. Active Pharmaceutical Ingredients),

čine komponentu svakog lijeka koja ciljano djeluje na određeno mjesto u organizmu. Većinom

su to male organske molekule koje sadrže specifične funkcijske skupine pomoću kojih ostvaruju

interakcije s malim molekulama ili većim markosustavima imunološkog, probavnog, živčanog,

limfnog ili dišnog sustava, krvotoka ili neke vrsta tkiva (mišići, kosti, koža). Reakcije i rezultati

djelovanja različitih djelatnih tvari razlikuju se ovisno o sastavu i dozi lijeka, te o aktivnom

mjestu djelovanja djelatne tvari.16,44

Prema informacijama u bazi podataka o lijekovima DrugBank v5.1.4†45 registrirano je

11 926 lijekova, a 86 % djelatnih tvari čine male organske molekule. Na američkom i

europskom tržištu odobreno je 3 732 lijekova, a njih 2 538 kao djelatnu tvar sadrže malu

organsku molekulu (primjer na slici 6). Ostatak čine genetski modificirani lijekovi i

nutraceutici.45 U literaturi postoji puno različitih načina klasifikacije lijekova, a u informativne

svrhe odabrana je klasifikacija lijekova prema ref. 46. Prema izvoru, lijekovi se dijele u razrede

prema: kemijskoj strukturi (6), mehanizmu djelovanja (14), utjecaju na funkciju i anatomiju

† Opsežna bioinformatička i kemijska online baza podataka o lijekovima (farmaceutski aktivnim tvarima) i

ciljanim mjestima djelovanja (aktivnim mjestima); besplatna za upotrebu.



organizma (5), terapeutskoj namjeni (10) te prema pravnoj osnovi (3). Najčešća podjela

lijekova, koja se koristi prilikom njihovog opisa, je ona prema terapeutskoj namjeni pa tako

postoje: analgetici, antibiotici, antikoagulanti, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici,

antipsihotici, antivirusni, citostatici (antitumorski) te sedativi.46

Slika 6. Molekulska struktura farmaceutski aktivne tvari acipimox (slika prema ref. 47). Spada u skupinu

nikotinske kiseline i njezinih derivata, a koristi se u tretmanu hiperlipidemije (prevelike razine lipida i/ili lipoproteina u krvi)

Iako djelatne tvari mogu postojati u obliku krutine, tekućine ili aerosola, u

farmaceutskoj industriji od posebnog interesa su krute djelatne tvari pri normalnim uvjetima,

posebice one koje kristaliziraju. Jedan od najčešćih razloga tomu je populacijska prihvatljivost

uzimanja lijeka u obliku tableta ili kapsula. Drugi je razlog uglavnom stabilnost djelatne tvari

u čvrstom stanju.15,48 Iz tog razloga, jedan od glavnih ciljeva farmaceutske industrije je razvoj

novih metoda kojima bi se moglo utjecati na svojstva djelatnih tvari u čvrstom stanju. To se

može postići modificiranjem prostornog rasporeda i povezanosti molekula u kristalu, odnosno

pripravom novih amorfnih materijala, soli, solvata, kokristala te njihovih derivata i

polimorfa.14,15

2.3.2. Definicija i klasifikacija kokristala farmaceutski aktivnih tvari

U današnje vrijeme većina farmaceutskih tvrtki aktivno se bavi istraživanjem dobivanja

kokristala farmaceutski aktivnih tvari te ispitivanjem njihovih fizikalnih svojstava. To se može

primijetiti porastom broja patenata u zadnjih nekoliko godina koji zaštićuju upotrebu kokristala

kao optimalnog kristalnog oblika lijeka.49,50 Iako je to slučaj, na svjetskoj razini još uvijek nije

dogovorena jednoznačna definicija kokristala. U dostupnoj literaturi postoji nekoliko definicija

kokristala (tablica 2),15,49 no usprkos navedenim definicijama, postoje i primjeri u kojima

kokristal grade komponentne koje su tekućine pri sobnim uvjetima kao npr. salicilaldehid ili

jodpentafluorbenzen.51



Tablica 2. Pregled definicija kokristala (tablica izrađena prema ref. 15)

Autor Definicija kokristala Broj reference

G. P. Stahly

„molekulski kompleks koji sadrži dvije ili

više različitih molekula u istoj kristalnoj

rešetci“

52

A. Nagia

„višekomponentni sustav dviju ili više

komponenata u čvrstom stanju koje se

međusobno povezuju bilo kojom vrstom

međumolekulskih interakcija“

53

D. L. Childs

„kristalni materijal koji je građen od dvije ili

više komponenata u određenom

stehiometrijskom omjeru, gdje komponente

mogu biti atomi, ioni ili molekule“

54

C. B. Aakeröy

„kristalne tvari definirane stehiometrije

sastavljene od dviju ili više neutralnih

molekula koje su u čvrstom agregacijskom

stanju pri sobnim uvjetima“

55

A. Bond „sinonim za višekomponentni molekulski

kristal“ 56

W. Jones

„kristalni kompleks od dvije ili više

neutralnih molekula međusobno povezanih

nekovalentnim interakcijama, najčešće

vodikovim vezama, u kristalnoj strukturi“

57

M. J. Zaworotko

„formiraju ga neutralna ili nabijena

farmaceutski aktivna tvar s koformerom koji

je pri sobnim uvjetima krutina“

58

U prosincu 2011. godine agencija za hranu i lijekove, FDA (eng. Food and Drug

Administration), objavila je prijedlog definicije i klasifikacije kokristala farmaceutski aktivnih

tvari.49 Prema FDA, kokristali se definiraju kao višekomponentni supramolekulski sustavi u

kojima su molekule povezane nekovalentnim interakcijama, najčešće vodikovim ili

halogenskim vezama. Važno je da njihove nenabijene komponente zasebno kristaliziraju, što

obilježava kokristal kao vrstu kristalnog oblika. Specifično, kokristali farmaceutski aktivnih

tvari su kristalni kompleksi građeni od molekula farmaceutski aktivne tvari s drugom

farmaceutski prihvatljivom (GRAS, eng. Generally Regarded As Safe) molekulom. U skupinu

dobrih i prihvatljivih kokristalnih sučinitelja ili koformera (CCF, eng. co-crystal formers)

pripadaju prehrambeni dodaci, konzervansi, vitamini, minerali, aminokiseline, biomolekule ili

neke druge farmaceutski aktivne molekule.15,50 Nadalje, zbog prirode višekomponentnih

molekulskih kristala, postoji značajno preklapanje definicija kokristala, soli i jednostavnih

hidrata što uzrokuje probleme u njihovoj podjeli. Polazeći od te činjenice, neki autori smatraju



da prema definiciji kokristali trebaju biti povezani sa solima zbog sličnosti u definiranju

područja prijenosa protona, određene stehiometrije te nekih mjerljivih fizikalnih svojstava u

otopini kao što su konstanta topljivosti (Ks) i raspon pH vrijednosti pri kojima je kokristal

stabilan.49,50 Zbog lakše klasifikacije, FDA je stvorila kriterije koji se moraju poštovati kako bi

se novi kristalni oblik lijeka definirao kao kokristal farmaceutski aktivne tvari:

♦ Kokristal farmaceutski aktivne tvari predstavlja kemijski analog fizičke smjese

farmaceutski aktivne tvari i koformera

♦ Kokristal se ne smatra novom farmaceutski aktivnom tvari

♦ Kokristali moraju disocirati in vivo prije dolaska farmaceutski aktivne tvari u aktivno

mjesto

♦ Kako bi se razlikovale kokristali i soli, novi kristalni oblici lijeka moraju imati

definirano područje prijenosa protona

2.3.3. Metode sinteze kokristala

Literaturno je poznato osam različitih metoda sinteze kokristala: kristalizacija iz otopine,

mljevenje reaktanata u čvrstom stanju, ubrzano starenje, kristalizacija iz taljevine, kristalizacija

potpomognuta parama otapala, sublimacija te kristalizacija iz suspenzije.59 Najkorištenije

metode priprave kokristala su metoda kristalizacije iz otopine i mehanokemijska sinteza.60,61

U zadnjih dvadesetak godina primijećen je značajan porast mehanokemijske sinteze u

svrhu dobivanja kokristala farmaceutski aktivnih tvari.60,62 Razlog korištenja metoda

mehanokemijske sinteze, kao što su mljevenje uz dodatak male količine tekućine (LAG) i suho

mljevenje (NG) jest taj što su pokazale obećavajuće rezultate prilikom istraživanja novih

polimorfa, soli i kokristala djelatnih tvari, ali i zbog jednostavnosti skaliranja metode

kontinuiranim procesiranjem ili procesiranjem u serijama (eng. continuous or batch

processing). LAG je obično bolja metoda sinteze u usporedbi sa suhim mljevenjem jer su

sintetizirani produkti veće kristalnosti.61 Prednost ovih načina dobivanja kristalnih materijala

nije jedino zbog mogućnosti sinteze reaktivnih materijala ili materijala koje je teško ili gotovo

nemoguće dobiti iz otopine, nego zbog toga što oni odgovaraju na zahtjev farmaceutske

industrije za čišću i efikasniju sintezu. To podrazumijeva smanjenje kemijskog otpada i

uklanjanje nekoliko postupaka pročišćavanja. Sljedeća prednost proizlazi iz mogućnosti

kontrole ishoda mljevenja što je vrlo korisno u istraživanju polimorfa. To se može postići

mijenjanjem pojedinih parametara mljevenja, kao npr. vrijeme mljevenja, množinski omjer



reaktanata, veličina kuglica korištenih za vrijeme mljevenja, količine dodanog otapala, uvjeta

relativne vlažnosti itd.60

Najkorištenija metoda za dobivanje jediničnih kristala kokristala je metoda kristalizacije

iz otopine. Nastajanje jediničnih kristala pomoću ove metode ovisi o odabiru otapala, odnosno

bolje rečeno o topljivosti reaktanata. Velik izazov u sintezi kokristalnih produkata navedenom

metodom predstavlja značajna razlika u topljivosti reaktanata. Često je slučaj da u otopini dolazi

do izdvajanja samih reaktanata ili neželjenih produkata. Također, postoje i slučajevi kada se iz

otapala izdvaja kristalni prah, a ne željeni jedinični kristali. Najčešći razlog tomu jest taj što

otapalo hlapi velikom brzinom, kao npr. kloroform, pa prebrzo dolazi do postizanja

prezasićenja otopine. U takvim je slučajevima na ishod sinteze moguće utjecati promjenom

uvjeta kao npr. dodatkom klice (polikristalni uzorak produkta) ili drugih aditiva u otopinu,

promjenom temperature otopine, promjenom oblika i veličine kristalizacijske posude,

korištenjem smjesa otapala ili provođenjem difuzije otopina pojedinih reaktanata.63,64

2.4. Donepezil

Farmaceutski aktivna tvar, sustavnog imena (R,S)-2-[(1-benzil-4-piperidin)metil]-5,6-

dimetoksi-2,3-dihidroindan-1-on, poznata je pod imenom donepezil. Riječ je o reverzibilnom

piperidilnom inhibitoru acetilkolinesteraze koji utječe na središnji živčani sustav gdje

selektivno inhibira enzim koji hidrolitički razlaže i deaktivira acetilkolin (slika 7).65 To za

posljedicu ima poboljšani prijenos acetilkolina u središnjem živčanom sustavu. Na taj način

poboljšavaju se kognitivni i bihevioralni simptomi Alzheimerove bolesti koje uključuju gubitak

pamćenja, apatiju, agresiju, zbunjenost i psihozu.66,67 Također, postoje istraživanja koja tvrde

da donepezil utječe i na sedam drugih proteina. Tako na primjer, donepezil djeluje kao regulator

amiloidnih proteina i NMDR (N-metil-D-aspartat) receptora čime se gasi signalni prijenos

izazvan glutamatom.68,69

Na svjetskom tržištu poznat je pod imenom Aricept® i prisutan je u obliku kloridne soli

kao racemična smjesa dvaju enantiomera koji posjeduju gotovo identična farmakodinamička

svojstva (slika 8).70 Lijek se kompletno, ali sporo apsorbira u gastrointestinalnom traktu nakon

oralne upotrebe. Stoga je gotovo 100%-tna bioraspoloživost donepezila uzetog oralno u obliku

tablete. Prema FDA regulativi, biološko vrijeme poluraspada lijeka je 70 sati te se uzima

jednom dnevno.67,70 U organizmu se 95% donepezila veže za proteine krvne plazme, a od toga



~75% za albumin.67,71 Maksimalna koncentracija donepezila u krvi postiže se u roku od 34

sata, a iz organizma se izlučuje urinom.67,70

Slika 7. Hidrolitičko razlaganje acetilkolina (ACh) uzrokovano djelovanjem acetilkolinesteraza (AChE)

Slika 8. a) Molekulska struktura donepezilovog klorida, b) Izgled tablete Aricept® od 23 mg (slika preuzeta iz

ref. 70)

Godine 2016. objavljen je podatak o broju ljudi oboljelih od nekog oblika demencije

koji je iznosio 43,8 milijuna što predstavlja značajan skok od brojke objavljene 1990. godine

od 20,2 milijuna.70,72 Kao jedan od četiri moguća inhibitora acetilkolinesteraze jedino je

donepezil odobren od strane FDA. Prvi puta je odobren 1996. godine i od tada se koristi za

ublažavanje simptoma najtežeg oblika demencije, Alzheimerove bolesti, te u nekim

slučajevima za ublažavanje simptoma ostalih demencija.70 Osamnaest godina kasnije odobren

je i nadograđeni oblik donepezila u kombinaciji s memantinom za ublažavanje simptoma

umjerene i uznapredovale Alzheimerove bolesti.73 Rezultati istraživanja upućuju kako je bolest

povezana sa stvaranjem nakupina peptida (plaka) u mozgu te da je bolest uzrokovana

smanjenom sintezom acetilkolina. Zbog toga, bolest se uglavnom dijagnosticira snimanjem

mozga pacijenta pomoću metoda magnetne rezonance, pozitronske emisijske tomografije

(PET), računalne tomografije (CT) te raznim jednostavnim testovima pamćenja.74



2.4.1. Pretraga baze patenata i citatnih baza

Najkorištenije baze patenata su USPTO (eng. The United States Patent and Trademark

Office)75, EPO (eng. European Patent Office)76 i JPO (eng. Japan Patent Office).77 Pretragom

prema ključnoj riječi „donepezil“ u tražilici patentne baze USPTO dobiven je rezultat od 4 478

registriranih patenata, dok su pretrage u patentnim bazama EPO i JPO rezultirale s 947, odnosno

12 registriranih patenata. Većina patenata odnosi se na ispitivanje svojstava donepezilovog

klorida ili nastanka novih soli donepezila s organskim kiselinama.78 Zanimljivo, pretragom

prema ključnim riječima „kokristal donepezila“ u tražilicama svih patentnih baza nije pronađen

niti jedan rezultat.

Za pretragu broja publikacija korištene su citatne baze podataka Science Direct79 i Web

of Science v.5.32.7 Pretraživanje prema pojmu „donepezil“ u bazi Science Direct rezultiralo je

s 8 921 publikacija u svim mogućim područjima, a isti način pretraživanja u bazi Web of Science

rezultirao je sa 5 595 publikacija. Kao i u patentima, u publikacijama se najviše usmjerila pažnja

na istraživanje kloridne soli donepezila i njegovih polimorfa, ispitivanje njihovih farmakoloških

svojstva, na klinička ispitivanja i pripravu novih oblika soli s organskim kiselinama.81,82

Dodatna pretraga navedenih baza prema pojmu „kokristal donepezila“ rezultirala je sa po

jednim rezultatom u svakoj bazi. U bazi Web of Science v.5.32. pronađen je nedavno objavljen

rad koji se usredotočio na ispitivanje mogućnosti kokristalizacije kloridne soli donepezila, i

solvata donepezila, s p-aminobenzojevom i salicilnom kiselinom.83 Dok je u bazi Science Direct

pronađen također nedavno objavljen rad koji je ispitao mogućnost kokristalizacije donepezila i

njegove kloridne soli s L-glutaminskom kiselinom, dopamin hidrokloridom,

γ-aminomaslačnom kiselinom i derivatima kumarina u stehiometrijskom omjeru 1:1.84

2.5. Pretraga baze strukturnih podataka Cambridge Structural Database

Baza strukturnih podataka CSD, Cambridge Structural Database85 (verzija 5.40 s nadopunom

iz studenog 2018.), 3. srpnja 2019. godine sadržavala je 994 439 skupova podataka o kristalnim

i molekulskim strukturama organskih te metaloorganskih spojeva. Podatci o kristalnim i

molekulskim strukturama prikupljeni su difrakcijom rentgenskog i neutronskog zračenja na

jediničnim kristalima uzoraka, te difrakcijom na praškastim uzorcima. Baza podataka CSD

pretraživana je programom ConQuest v2.0.286 u svrhu dobivanja informacije o učestalosti

motiva halogenske veze u višekomponentnim sustavima koji se potencijalno mogu ostvariti

između molekula odabranih perfluoriranih donora halogenske veze i funkcijskih skupina

donepezila.



2.5.1. Pretraga prema motivu donepezila

Pretraživanjem baze podataka CSD upisom riječi „donepezil“, bez filtera, dobiveno je sedam

rezultata čiji refkodovi glase: EKOKEW, SUBTIS01, SUBTIS02, SUBTIS03, SUBTIS04,

SUBTIS i XETKEN. Prvih šest rezultata odnosi se na šest različitih polimorfa neutralne

molekule donepezila, dok se XETKEN odnosi na trihidrat oksalne soli donepezila. Podaci o

molekulskoj i kristalnoj strukturi dostupni su za sve spojeve, osim za neutralnu molekulu

donepezila SUBTIS, za koju su pohranjeni jedino podaci o parametrima jedinične ćelije bez

podataka o koordinatama atoma. Prema podacima u tablici 3, vidljivo je da se polimorfi

međusobno razlikuju prema parametrima jedinične ćelije i kristalnom sustavu u kojem

kristaliziraju (tablica 3). Iako se ti podaci najmanje razlikuju za spojeve EKOKEW i

SUBTIS01, analiza njihovih kristalnih struktura ukazuje na razliku načina slaganja molekula u

kristalu.87,88

Tablica 3. Osnovni kristalografski podaci u bazi podataka CSD (verzija 5.40, studeni 2018) o različitim

polimorfima donepezila (tablica izrađena prema podacima iz ref. 87 i 88)

EKOKEW SUBTIS01 SUBTIS02 SUBTIS03 SUBTIS04

Molekulska formula C24H29NO3 C24H29NO3 C24H29NO3 C24H29NO3 C24H29NO3

Relativna molekulska

masa, Mr 379,49 379,49 379,49 379,49 379,49

Kristalni sustav triklinski triklinski triklinski ortorompski monoklinski

Prostorna grupa P 1̅ P 1̅ P 1̅ P bca P 21/c

a / Å 5,7888(3) 5,9523(8) 10,365(6) 10.408(2) 16,610(14)

b / Å 12,9301(8) 11,8173(18) 14,306(8) 11,342(2) 9,549(8)

c / Å 14,5967(9) 15,072(2) 16,199(9) 35,927(7) 14,357(12)

α / ° 111,899(5) 79,253(3) 67,375(10) 90 90

β / ° 95,370(2) 84,287(2) 79,079(7 90 112,545(12)

γ / ° 90,725(1) 75,924(2) 71,988(7) 90 90

V / Å3 1007,94 1008,66 2101,69 4241,09 2103,13

Broj formulskih jedinki

u jediničnoj ćeliji, Z 2 2 4 8 4

Faktor nepouzdanosti,

R(F02)

4,77 4,39 4,57 4,00 6,55

U ovom radu korišten je uzorak donepezila za koji je utvrđeno da odgovara polimorfu

SUBTIS04 (slika D6, u dodatku). Stoga, u nastavku slijedi detaljniji opis njegove kristalne



strukture. Molekule donepezila, u kristalnoj strukturi SUBTIS04, povezuju se slabim

vodikovim vezama CphH∙∙∙Ometkosi u zig-zag lance, u kojima je kisikov atom metoksilne

skupine akceptor vodikove veze. Zatim se lanci međusobno povezuju u tri dimenzije pomoću

karbonilnih kisikovih atoma koji djeluju kao bifurkirani akceptori vodikovih veza

CmetilH∙∙∙Okarbonil i CphH∙∙∙Okarbonil. Prikaz povezivanja molekula donepezila i opisane

trodimenzionalne strukture nalazi se na slici 9, a u tablici 4 navedeni su geometrijski parametri

prisutnih vodikovih veza.

Slika 9. Opis kristalne strukture donepezila SUBTIS04: a) Prikaz dijela strukture zig-zag lanca nastalog

povezivanjem molekula vodikovim vezama CphH∙∙∙Ometkosi, b) Povezivanje molekula vodikovim vezama

CmetilH∙∙∙Okarbonil i CphH∙∙∙Okarbonil, c) Prikaz dijela trodimenzionalne strukture nastale povezivanjem susjednih

lanaca pomoću vodikovih veza CmetilH∙∙∙Okarbonil i CphH∙∙∙Okarbonil (vodikove veze prikazane su plavom isprekidanom linijom; slika izrađena prema ref. 88)



Tablica 4. Geometrija intermolekulskih vodikovih veza u kristalu donepezila SUBTIS04; D = atom donor,

A = atom akceptor (tablica izrađena prema ref. 88)

D−H∙∙∙A d(D∙∙∙A) / Å φ(D−H∙∙∙A) / °

CphH∙∙∙Ometkosi 3,514 155,25

CmetilH∙∙∙Okarbonil 3,509 160,28

CphH∙∙∙Okarbonil 3,286 147,05

2.5.2. Pretraga prema motivu odabranih jod-supstituiranih donora halogenske veze

U sklopu ovog diplomskog rada korišteni su sljedeći jod-supstituirani donori halogenske veze:

jodpentafluorbenzen (ipfb), dijod-1,2-tetrafluorbenzen (12tfib), dijod-1,3-tetrafluorbenzen

(13tfib), dijod-1,4-tetraflurobenzen (14tfib) i trijod-1,3,5-triflurobenzen (135tfib). Njihove

molekulske strukture prikazane su na slici 10. U sljedećim slučajevima, baza podataka CSD

pretražena je samo za organske molekule.

Slika 10. Molekulske strukture jod-supstituiranih donora halogenske veze (crvenom bojom označen je broj

strukturnih podataka dobiven pretragom baze podataka CSD prema motivu molekule)

Pretraživanjem baze, najveći broj strukturnih podataka dobiven je za motiv molekule

14tfib, a najmanji za motiv molekule 13tfib. Između se nalaze rezultati za motiv molekule

135tfib, nakon čega slijede rezultati pretrage za motiv molekule 12tfib i ipfb (slika 10).

Nadalje, u tablici 5 prikazani su brojevi pronađenih skupova podataka za motive halogenske

veze između molekula jod-supstituiranih donora halogenske veze i potencijalnih atoma

akceptora donepezila i njegove kloridne soli, te njihova učestalost. Utvrđeno je kako su



najzastupljeniji motivi halogenske veze s dušikovim atomima. Zatim slijede motivi s kisikovim

atomima i na kraju s kloridnim ionima. Učestalost motiva halogenske veze pritom je definirana

kao omjer broja pronađenih skupova podataka za određeni motiv kako je prikazano u tablici (s

naznačenim geometrijskim parametrima međumolekulskih interakcija) i broja svih struktura

koje sadrže motiv molekule donora halogenske veze. Zanimljivo, utvrđeno je kako se najveći

broj struktura koje sadrže halogensku vezu I∙∙∙Cl− odnosi na rezultate pretrage s motivom

linearnog ditopičnog donora halogenske veze 14tfib (primjeri na slici 11).

Tablica 5. Rezultati pretrage baze podataka CSD (verzija 5.40, studeni 2018) za supramolekulske motive

halogenske veze s različitim akceptorskim skupinama. Tijekom pretrage udaljenost I∙∙∙A definirana je kao manja

ili jednaka zbroju van der Waalsovih radijusa atoma I i A (tri točkice predstavljaju intermolekulski kontakt;

A = atom akceptor)

Motiv broj podataka gdje je

A = O i učestalost

broj podataka gdje je

A = N i učestalost


A = Cl− i učestalost

1 (2,4 %) 26 (63,4 %) 0 (0 %)

16 (26,7 %) 33 (55,0 %) 4 (6,7 %)

6 (20,7 %) 23 (79,3 %) 1 (3,4 %)

71 (20,9 %) 193 (56,9 %) 7 (2,1 %)

10 (10,5 %) 50 (52,6 %) 4 (4,2 %)



Slika 11. Prikaz povezivanja molekula 14tfib i formulskih jedinki kvaterne amonijeve ili fosfonijeve kloridne soli

halogenskom vezom I∙∙∙Cl−: a) OHOVUD i b) PESRUC (halogenske veze prikazane su zelenom isprekidanom

linijom; slika izrađena prema podacima iz ref. 89 i 90)

Sužavanjem motiva pretrage na motiv halogenske veze između molekula donora i točno

određenih funkcijskih skupina koje sadrži molekula donepezila i njegova kloridna sol,

rezultirajući broj podataka znatno se smanjio (tablica 6). Suprotno rezultatima prethodne

pretrage, najmanji broj podataka (1) pronađen je za motiv halogenske veze s piperidinskim

dušikovim atomom i to jedino s molekulom 14tfib (slika 12). Zatim slijede skupovi podataka

za motiv metoksilne skupine, a najveći broj strukturnih podataka pronađen je za motiv

halogenske veze s karbonilnim kisikovim atomom, i to za sve molekule perfluoriranih donora

halogenske veze. Samo u tri slučaja pronađeno je da kisikov atom djeluje kao bifurkirani

akceptor halogenske veze: VETXOK, FEQVON (strukture s molekulom 14tfib) i XIJYEX

(struktura s molekulom 135tfib) (slika 12). Zanimljivo, u rezultatima pretrage za motiv

halogenske veze između molekula donora i metoksilne skupine utvrđeno je da ne postoji ni

jedna struktura u kojoj atom joda djeluje kao bifurkirani donor s metoksilnim skupinama u

ortho- položaju. U svim slučajevima u kojima se ostvaruje halogenska veza I∙∙∙(O)2,

akceptorska molekula sadrži metoksilnu i alkoholnu skupinu u ortho- položaju. Nadalje, jasno

se ističe broj struktura koji sadrži motiv halogenske veze između molekule 14tfib i navedenih

akceptorskih skupina, a posebice karbonilnog kisikovog atoma koji je za red veličine veći od



ostalih rezultata. Najmanji broj struktura utvrđen je za motiv halogenske veze između

monotopičnog donora ipfb te tritopičnog donora 135tfib, i akceptorskih skupina. U većini

slučajeva, molekule politopičnih donora ostvaruju maksimalan broj halogenskih veza s

navedenim akceptorskim skupinama, no postoje i primjeri gdje to nije slučaj (tablica 7). U

slučajevima u kojima donori ostvaruju maksimalan broj halogenskih veza, najčešće vrste atoma

akceptora s kojima ostvaruju veze su kombinacije s kisicima i dušik-kisik kombinacije.

Tablica 6. Rezultati pretrage baze podataka CSD (verzija 5.40, studeni 2018) za supramolekulske motive

halogenske veze s različitim akceptorskim skupinama koje sadrži molekula donepezila. Tijekom pretrage

udaljenost I∙∙∙A definirana je kao manja ili jednaka zbroju van der Waalsovih radijusa atoma I i A (tri točkice predstavljaju intermolekulski kontakt; A = akceptorska skupina)

Motiv broj podataka gdje je

A = Okarbonil fragment


A = Ometoksi fragment*


A = Npiperidil fragment

1 0 0

7 3 0

2 2 0

24 8 1

1 1 0

*(CO∙∙∙I) = 75180°



Tablica 7. Rezultati pretrage baze podataka CSD (verzija 5.40, studeni 2018) za strukture u kojima barem jedna

molekula donora halogenske veze ne ostvaruje maksimalni broj halogenskih veza s različitim akceptorskim

skupinama koje sadrži molekula donepezila

Donor Broj struktura Ref kod

12tfib 5 CEQKOB, CEQLIV, HISZEQ,

UCASOJ, WOHMIR

13tfib 1 WOHLUC

14tfib 1 XIJYEX

135tfib 1 VETXOK

Slika 12. Prikaz povezivanja molekula odabranih perfluoriranih donora i molekula s akceptorskim skupinama

halogenskim vezama I∙∙∙Npip u strukturi a) AHEVOZ te (I)2∙∙Okarbonil u slučajevima b) XIJYEX i c)VETXOK

(halogenske veze prikazane su zelenom isprekidanom linijom; slika izrađena prema podacima iz ref. 9193)



§ 3. Eksperimentalni dio 23


§ 3. EKSPERIMENTALNI DIO

3.1. Opis polaznog materijala

Svi polazni spojevi i otapala za sintezu korišteni su bez prethodnog pročišćavanja. Popis

korištenih reagensa, otapala i njihovih proizvođača naveden je u dodatku (tablica D1), a

molekulske strukture reaktanata prikazane su na slici 13. Nadalje, popis korištenih kratica i

akronima nalazi se u poglavlju 6.

Slika 13. Molekulske strukture: a) akceptora i b) donora halogenske veze (objašnjenje kratica nalazi se u

poglavlju 6)



3.2. Postupak priprave spojeva

Kokristalizacijski pokusi donepezila i njegove kloridne soli s perfluoriranih donorima

halogenske veze prvotno su provedeni mehanokemijskom putem. U slučaju nastajanja novih

mehanokemijskih produkata naknadno su provedeni kristalizacijski pokusi iz otopine s ciljem

sinteze jediničnih kristala povoljnih za eksperimente difrakcije rentgenskog zračenja.

3.2.1. Priprava donepezila

Kao polazni materijal za pripravu kristala neutralne molekulske jedinke dpz korištena je

njegova kloridna sol. U Erlenmeyerovoj tikvici od 50 mL otopljeno je 1,0 g dpzHCl u 20 mL

etanola (96%). Nastala bijela suspenzija zagrijavana je do nastanka bistre otopine, a zatim je u

otopinu dodano 10 mL amonijaka (konc.). Dobivena gumasta smjesa isprala se destiliranom

vodom te je naknadno otopljena u 10 mL etanola (96%). Takva otopina ostavljena je na sobnoj

temperaturi preko noći u tikvici obloženom parafilmom. Zaostali bijeli igličasti kristali

profiltrirani su pod sniženim tlakom te ostavljeni na sobnoj temperaturi da se suše.

3.2.2. Mehanokemijska sinteza

Mehanokemijska sinteza provedena je mljevenjem dpz ili dpzHCl s odabranim donorima

halogenske veze (12tfib, 13tfib, 14tfib, ipfb i 135tfib) u različitim stehiometrijskim omjerima

uz dodatak male količine tekućine. U tablici 8 dan je pregled eksperimentalnih podataka svih

provedenih mehanokemijskih pokusa. Mehanokemijski pokusi provedeni su u kugličnom mlinu

Retsch MM 200 pri frekvenciji 25 Hz, uz vrijeme mljevenja 2060 min i u normalnim

laboratorijskim uvjetima (⁓25 °C, 4060 % relativne vlažnosti). Korištene su čelične posudice

zapremnine 10 mL te dvije čelične kuglice promjera 7 mm.

Tablica 8. Uvjeti mljevenja donepezila i njegove kloridne soli (x) s odabranim donorima halogenske veze (y)

Reaktanti n(x) : n(y) m(x) / mg m(y) ili V(y) Tekućina V / L t / min

(dpz) : (12tfib) 1 : 1 29,1 30,9 mg ACN 15,0 25

1 : 2 19,2 40,8 mg ACN 15,0 25



Tablica 8. (Nastavak)

Reaktanti n(x) : n(y) m(x) / mg m(y) ili V(y) Tekućina V / L t / min

(dpz) : (13tfib) 1 : 1 29,1 11,6 L ACN 15,0 20

1 : 2 19,2 15,3 L ACN 15,0 20

(dpz) : (14tfib)

1 : 1 38,9 41,1 mg ACN 25,0 20

1 : 2 29,1 30,9 mg ace 20,0 60

3 : 2 31,3 37,1 mg ACN 25,0 20

(dpz) : (135tfib) 1 : 1 25,6 34,4 mg ACN 15,0 20

2 : 1 35,9 24,1 mg ACN 15,0 20

(dpz) : (ipfb)

1 : 1 45,1 15,9 L ACN 15,0 20

1 : 2 31,4 22,1 L ACN 25,0 20

1 : 3 18,1 19,0 L 20

(dpzHCl) : (12tfib)

1 : 1 30,5 29,5 mg ACN 15,0 20

1 : 2 20,5 39,5 mg ACN 15,0 25

1 : 3 15,4 44,6 mg ACN 15,0 20

(dpzHCl) : (13tfib) 1 : 1 30,5 11,1 L ACN 15,0 20

1 : 2 20,5 14,8 L ACN 15,0 20

(dpzHCl) : (14tfib)

1 : 1 40,7 39,3 mg ACN 25,0 20

1 : 1 40,7 39,3 mg ace 25,0 60

1 : 2 20,5 39,5 mg ACN 15,0 25

2 : 1 53,9 26,1 mg ACN 25,0 20

2 : 5 17,6 42,4 mg ACN 15,0 20

(dpzHCl) : (135tfib) 1 : 1 27,0 33,0 mg ACN 15,0 20

2 : 1 37,2 22,8 mg ACN 15,0 20

(dpzHCl) : (ipfb)

1 : 1 46,9 15,1 L ace 20,0 20

1 : 2 22,2 17,2 L ace 15,0 20

1 : 3 19,2 18,6 L 20



3.2.3. Sinteza kristalizacijom iz otopine

Sinteza kristalizacijom iz otopine provedena je na dva načina: metodom isparavanja otapala na

sobnoj temperaturi te metodom isparavanja otapala na sobnoj temperaturi uz dodatak male

količine kristala dobivenih mljevenjem – klice.

Gotovo svi kristalizacijski pokusi izvršeni metodom isparavanja otapala na sobnoj

temperaturi provedeni su prema istom općem postupku. U epruvete za kristalizaciju s okruglim

dnom zapremnine 10 mL dodana je ukupna količina reakcijske smjese od 30 mg. Određene

količine dpz (ili dpzHCl) i perfluoriranih donora halogenske veze prethodno su zasebno

otopljene u odabranim otapalima ili smjesi otapala, a zatim su dodane u epruvetu za

kristalizaciju. U slučaju potrebe, smjesa u epruvetama dodatno je promiješana u vrtložnoj

miješalici, zagrijavana i/ili je uronjena u ultrazvučnu kupelj. Na kraju je bistra otopina u

epruveti za kristalizaciju, pokrivena parafilmom s probušenim rupicama , ostavljena na sobnoj

temperaturi do kristalizacije produkta. Dodatno, u svrhu priprave kokristala dpz i dpzHCl s

14tfib provedeni su pokusi kristalizacije tako da je 20 mg produkta dobivenog

mehanokemijskom sintezom dodano u epruvetu za kristalizaciju te naknadno otopljeno u

određenom volumenu otapala (12 mL).

Kristalizacijski pokusi izvršeni putem metode isparavanja otapala na sobnoj temperaturi

uz dodatak klice provedeni su prema sljedećem postupku. U epruvete za kristalizaciju s

okruglim dnom zapremnine 10 mL dodana je ukupna količina od 30 mg reakcijske smjese

reaktanata prema postupku opisanom u prethodnom odlomku. U trenutku kada su se otopine

reaktanata pomiješale počelo se mjeriti vrijeme. U različite epruvete za kristalizaciju koje su

sadržavale reakcijsku otopinu, u različitim vremenskim razmacima (podaci u tablici D3, u

dodatku) dodane su odgovarajuće klice. Kao klice poslužili su okarakterizirani polikristalni

uzorci priređeni mehanokemijskom sintezom. Zatim su otopine s klicom u epruvetama za

kristalizaciju, pokrivene parafilmom s probušenim rupicama, ostavljene na sobnoj temperaturi

do kristalizacije produkta.

Budući da su 13tfib i ipfb tekućine pri sobnoj temperaturi, sinteza kokristala iz otopine

provedena je na način da se određeni volumen tekućeg reaktanta dodao u epruvetu za

kristalizaciju bez prethodnog otapanja u odgovarajućem otapalu ili smjesi otapala. Popis

eksperimenata koji su rezultirali jediničnim kristalima nalazi se u produžetku, a popis svih

izvršenih eksperimenata priložen je u dodatku (tablice D2 i D3).



♦ (dpz)(13tfib)

9,6 mg dpz otopljeno je u 1,0 mL acetonitrila, a zatim je dodano 7,7 L 13tfib. Nakon 2 minute

u otopinu je dodana odgovarajuća klica te je rezultirajuća otopina ostavljena na sobnoj

temperaturi.

♦ (dpz)(14tfib)2

20,0 mg produkta dobivenog mehanokemijskom sintezom dpz i 14tfib u stehiometrijskom

omjeru 1:2 otopljeno je u 2,0 mL acetona te je rezultirajuća otopina ostavljena na sobnoj

temperaturi.

♦ (dpz)(135tfib)

18,0 mg dpz otopljeno je u 0,5 mL acetonitrila. 12,0 mg 135tfib također je otopljeno u 0,5 mL

acetonitrila, a zatim su navedene otopine pomiješane. Nakon 6 minuta u otopinu je dodana

odgovarajuća klica te je rezultirajuća otopina ostavljena na sobnoj temperaturi.

♦ (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

10,2 mg dpzHCl otopljeno je u 0,5 mL acetonitrila i 0,5 mL etanola uz zagrijavanje i dodatno

miješanje u vrtložnoj miješalici. 19,8 mg 14tfib također je otopljeno u 0,5 mL acetonitrila

(ACN) i 0,5 mL etanola. Navedene otopine su pomiješane te je rezultirajuća otopina ostavljena

na sobnoj temperaturi.

3.3. Instrumentne metode

Polazni materijali i dobiveni mehanokemijski produkti okarakterizirani su difrakcijom

rentgenskog zračenja u polikristalnom uzorku. Molekulske i kristalne strukture uzoraka za koje

su pripravljeni jedinični kristali određene su obradom strukturnih podataka dobivenih metodom

difrakcije rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu. Zatim su međusobno uspoređeni

difraktogrami reaktanata, produkata mehanokemijske sinteze te difraktogrami izračunati iz

podataka o kristalnoj i molekulskoj strukturi, kako bi se utvrdilo dolazi li do nastajanja nove

faze.93 Ako je usporedbom difraktograma potvrđeno nastajanje nove faze, dobiveni materijal

dodatno je okarakteriziran metodama razlikovne pretražne kalorimetrije (DSC),

hot-stage mikroskopije (HS) i pretražne elektronske mikroskopije (SEM). Uzorci donepezila i

njegove kloridne soli također su okarakterizirani navedenim metodama u svrhu procjene

kvalitete materijala te zbog usporedbe s konačnim produktima.



3.3.1. Difrakcija rentgenskog zračenja u polikristalnom uzorku

Difraktogrami svih praškastih uzoraka snimljeni su na rentgenskom difraktometru PHILIPS

PW 1840. Za upravljanje difraktometrom i prikupljanje podataka korišten je programski paket

Philips X'Pert Data Collector© 1.3e.94

Kruti produkti mehanokemijske sinteze naneseni su na stakleni nosač i poravnati

predmetnim stakalcem kako bi se dobila što ravnija površina. Kao izvor zračenja korištena je

rentgenska cijev s bakrenom anodom i valnim duljinama izlaznog snopa rentgenskog zračenja

λ(Kα1) = 1,54056 Å i λ(Kα2) = 1,54439 Å. Omjer intenziteta Kα1/Kα2 iznosio je 0,5. Radni napon

cijevi iznosio je 40 kV, a struja je bila jakosti 40 mA. Difrakcijski maksimumi bilježeni su u

području 2 od 5° do 45°. Korak pomicanja brojača iznosio je 0,02° uz vrijeme zadržavanja i

zapisivanja intenziteta na pojedinom koraku u trajanju 0,15 s. Po završetku snimanja iz

difraktograma je uklonjena Kα2 komponenta izlaznog snopa zračenja te su pretraženi položaji

difrakcijskih maksimuma, odnosno pripisane su im vrijednosti položajnih kutova i pripadajući

intenziteti. Za kraj, postupci obrade i usporedbe dobivenih difraktograma provedeni su

uporabom programa Philips X'Pert HighScore Plus.95

3.3.2. Difrakcija rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu

Molekulske i kristalne strukture produkata određene su iz podataka prikupljenih u

eksperimentima difrakcije rentgentskog zračenja u jediničnom kristalu pri sobnoj temperaturi.

Svi uspješno pripravljeni jedinični kristali snimljeni su pomoću četverokružnog rentgenskog

difraktometra Xcalibur 3 Kappa CCD, tvrtke Oxford Diffraction.96,97

Odabrao se prikladan jedinični kristal (veličine 0,51,0 mm) koji se pričvrstio na

staklenu nit nosača za uzorke bezbojnim lakom. Zatim se nosač zajedno s uzorkom instalirao

na goniometarsku glavu difraktometra tako da je uzorak bio centriran s obzirom na upadni snop

zračenja. Kao izvor zračenja korištena je rentgenska cijev s molibdenskom anodom, valne

duljine izlaznog snopa rentgenskog zračenja λ (Kα1) = 0,71073 nm filtrirane pomoću grafitnog

monokromatora, radnog napona od 50 kV i jakosti struje 40 mA. Difraktirano zračenje

detektirano je Sapphire3 CCD detektorom. Programski paket CrysAlis CCD 171.3498 poslužio

je za upravljanje radom uređaja, a pomoću programskog paketa CrysAlis RED 171.3499

određivani su preliminarni parametri jedinične ćelije na temelju 15 difrakcijskih slika. Također,

pomoću istog programskog paketa optimiziran je postupak prikupljanja podataka s obzirom na

izračunate parametre jedinične ćelije te su tako prikupljeni podaci automatski obrađeni.



Kristalne strukture rješavane su direktnim metodama uporabom kristalografskog

programa SHELXS i SHELXT, a njihovi osnovni strukturni modeli utočnjavani su metodom

najmanjih kvadrata pomoću kristalografskog programa SHELXL2018.98,99 Dobiveni podatci

obrađeni su programskim paketima WinGX 1.80.05100 i CrystalExplorer17,101 a za prikaz

molekulskih i kristalnih struktura korišteni je program Mercury v3.10.1.102 Iz dobivenih

kristalnih struktura generirani su izračunati difraktogrami korišteni za usporedbu s

eksperimentalnim difraktogramima polikristalnih uzoraka u svrhu potvrde uspješnosti

mehanokemijske sinteze.

3.3.3. Metode termičke analize

Ispitivanja termičke stabilnosti provedena su na polikristalnim uzorcima produkata, prethodno

okarakteriziranim difrakcijom rentgenskih zraka. Termički eksperimenti provedeni su

uporabom razlikovnog pretražnog kalorimetra Mettler-Toledo DSC823e,103 uređaja za

termogravimetrijsku analizu Mettler Toledo TGA/SDTA 851e te uporabom sustava termalne

ili hot-stage mikroskopije Mettler Toledo HS82 s HS1 sustavom za kontrolu temperature.104

Svi eksperimenti na DSC uređaju provedeni su na identičan način. Polikristalni uzorak

mase 4−12 mg, prethodno dobiven mehanokemijskom sintezom, unio se u aluminijsku

posudicu volumena 40 μL. Zatim je posudica hermetički zatvorena poklopcem u kojem su

neposredno prije početka eksperimenta probušene tri rupice na poklopcu. Sva su istraživanja

provedena u temperaturnom rasponu od 25 do 500 °C, brzinom zagrijavanja uzorka od 10 °C

min–1 te u atmosferi dušika uz protok 200 cm3 min–1. Za prikupljanje i obradu podataka korišten

je program STARe Software v15.00.103

Uzorci kojima je uspješno priređen jedinični kristal, uz DSC eksperimente, podvrgnuti

su i termičkom eksperimentu uz vizualno praćenje kamerom pomoću sustava HS mikroskopije.

Kristalni materijal dobiven u epruvetama za kristalizaciju nanio se na predmetno stakalce,

poklopio pokrovnim stakalcem te unio unutar sustava kojem se kontrolira temperatura. Taj se

sustav s uzorkom postavio na stolić svjetlosnog mikroskopa. Svi eksperimenti provedeni su u

temperaturnom rasponu od 30 do 300 °C, brzinom zagrijavanja uzorka od 10 °C min–1. Za

prikupljanje i obradu podataka korišten je program TCapture.104

Dodatno, TG analiza provedena je na uzorku kristala iz otopine koja je sadržavala

dpzHCl i 14tifb, te za koje je potvrđeno difrakcijom rentgenskog zračenja u polikristalnom

uzorku da su identični mehanokemijskom produktu. Uzorak mase 8,830 mg zagrijavan je u



aluminijskoj posudici zapremnine 40 L. Eksperiment se provodio u temperaturnom rasponu

od 25 do 100 °C uz izotermalni korak na temperaturi od 100 °C u trajanju od 15 min te u

atmosferi dušika uz protok 200 cm3 min–1. Brzina zagrijavanja uzorka iznosila je 10 °C min–1.

Za prikupljanje i obradu podataka korišten je program STARe Default DB v.14.00.105

3.3.4. Pretražna elektronska mikroskopija

Svi pripravljeni jedinični kristali, uzorci donepezila i njegove kloridne soli analizirani su

pomoću pretražnog elektronskog mikroskopa Jeol JSM-5800.106 Odabrani uzorci bili su

podvrgnuti postupku naparivanja zlatom pri visokom vakuumu. U tu svrhu koristio se

automatski uređaj za naparivanje zlatom JEC S150.107 Postupak naparivanja uzoraka proveo se

u uvjetima za stvaranje plazme; pod tlakom od 10−1 Torr, u atmosferi argona i uz jakost struje

od 0,4 mA, u vremenu od 15 minuta tako da se postigne sloj zlata debljine 2 nm. Nakon

uspješne pripreme uzoraka, uzorci su se prenijeli u komoru elektronskog mikroskopa na

posebnom nosaču koji se pričvrstio na za to predviđeno mjesto unutar instrumenta.

Prije postupka razvijanja slika, kroz cijelu izvedbu mikroskopa postigao se uvjet vrlo

visokog vakuuma. Radna udaljenost između elektronskog topa i uzorka iznosila je 20 mm, a

radni napon zagrijavanja volframske niti elektronskog topa iznosio je 10 kV. Uz to,

instrumentacija je cijelo vrijeme hlađena pomoću hladne vode zbog generiranja velike topline

prilikom rada. Elektronske slike generirane su pomoću kontrolnog računala nakon postizanja

svih uvjeta za uspješno snimanje uzorka, a za obradu podataka i uređivanje slika koristio se

programski paket Aztec.108

§ 4. Rezultati i rasprava 31


§ 4. REZULTATI I RASPRAVA

4.1. Rezultati mehanokemijske sinteze i sinteze iz otopine

U ovom radu ispitivana je mogućnost priprave kokristala donepezila i njegove kloridne soli s

odabranim perfluoriranim donorima halogenske veze (12tfib, 13tfib, 14tfib, 135tfib i ipfb). U

tu svrhu prvotno su provedeni mehanokemijski pokusi uz dodatak male količine tekućine, a

zatim i kristalizacijski pokusi iz otopine na način opisan u poglavlju 3. Stehiometrijski omjeri

u pokusima mehanokemijske sinteze odabrani su ovisno o topičnosti donora halogenske veze

jer se navedeni donori razlikuju po geometriji, vrsti i broju atoma halogena.

Tablica 9. Rezultati sinteze kokristala donepezila i njegove kloridne soli s odabranim donorima halogenske veze.

Znakom "✔" označeni su pokusi u kojima je u mehanokemijskim eksperimentima došlo do nastajanja nove faze,

znakom "*" pokusi u kojima je određena kristalna i molekulska struktura metodom difrakcije rentgenskog zračenja

u jediničnom kristalu, a znakom "✘" pokusi u kojima nije došlo do nastajanja novog kristalnog produkta

A K C E P T O R I

dpz dpzHCl

D O

N O

R I

12tfib ✘ ✘

13tfib ✔* ✔

14tfib ✔* ✔*

135tfib ✔* ✔

ipfb ✔ ✔

Najčešća upotreba tehnike difrakcije rentgenskog zračenja u polikristalnim uzorcima

jest njihova identifikacija i karakterizacija zbog jedinstvenosti difrakcijskog obrasca svakog

polikristalnog uzorka.61 Naime, položaji i relativni intenziteti difrakcijskih maksimuma u

difraktogramu određeni su kristalnom strukturom. Upravo iz tog razloga ishod mehanokemijske

sinteze pratio se usporedbom difraktograma polikristalnih uzoraka reaktanata i produkata.

Dodatno, produkti su utvrđeni usporedbom difraktograma polikristalnih uzoraka dobivenih

mehanokemijskom sintezom i izračunatih difraktograma na temelju strukturnih podataka

dobivenih metodom difrakcije rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu. Za kokristale

neutralne molekule donepezila utvrđene su molekulske formule (dpz)(13tfib), (dpz)(14tfib)2 i



(dpz)(135tfib), dok je za produkt kokristalizacije kloridne soli i 14tfib utvrđeno da je

acetonitrilni solvat, molekulske formule (dpzHCl)2(13tfib)5(ACN)2. Broj molekula

acetonitrila po formulskoj jedinki spoja određen je analizom volumena šupljine i slobodne

elektronske gustoće po jediničnoj ćeliji. Svi pojedinačni difraktogrami polaznih polikristalnih

uzoraka te usporedbe difraktograma reaktanata i krutih produkata nalaze se u dodatku (slika

D115). U tablici 9 dan je sažeti prikaz rezultata svih pokusa sinteze kokristala, a detaljniji opis

mehanokemijske sinteze i njeni rezultati dani su u tablici 10.

Tablica 10. Pregled rezultata mehanokemijskih pokusa sinteze kokristala donepezila i njegove kloridne soli (x) s

odabranim donorima halogenske veze (y)

Reaktanti n(x) : n(y) Tekućina Ishod

(dpz) : (12tfib) 1 : 1 ACN smola

1 : 2 ACN smola

(dpz) : (13tfib) 1 : 1 ACN kokristal (dpz)(13tfib)

1 : 2 ACN kokristal (dpz)(13tfib)

(dpz) : (14tfib)

1 : 1 ACN kokristal (dpz)(14tfib)2 + dpz

1 : 2 ace kokristal (dpz)(14tfib)2

3 : 2 ACN kokristal (dpz)(14tfib)2 + dpz

(dpz) : (135tfib) 1 : 1 ACN novi kristalni produkt

2 : 1 ACN novi kristalni produkt + smjesa reaktanata

(dpz) : (ipfb)

1 : 1 ACN amorfni produkt

1 : 2 ACN novi kristalni produkt

1 : 3 smola

(dpzHCl) : (12tfib)



1 : 3 ACN smola

(dpzHCl) : (13tfib) 1 : 1 ACN novi kristalni produkt + dpzHCl

1 : 2 ACN novi kristalni produkt + dpzHCl

(dpzHCl) : (14tfib)

1 : 1 ACN produkt (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 + smjesa reaktanata

1 : 1 ace novi kristalni produkt + smjesa reaktanata



2 : 5 ACN produkt (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2




Reaktanti n(x) : n(y) Tekućina Ishod

(dpzHCl) : (135tfib) 1 : 1 ACN novi kristalni produkt + smjesa reaktanata

2 : 1 ACN novi kristalni produkt + smjesa reaktanata

(dpzHCl) : (ipfb)

1 : 1 ace amorfni produkt + dpzHCl

1 : 2 ace novi kristalni produkt + dpzHCl

1 : 3 smola

Usporedbom difraktograma priređenog uzorka dpz te difraktograma dpz izračunatih

prema podacima o molekulskoj i kristalnoj strukturi dostupnim u CSD bazi podataka, utvrđeno

je da priređeni uzorak dpz odgovara jednom od polimorfa (refkod SUBTIS04, opisan u

poglavlju 2). Prikaz usporedbe difraktograma nalazi se u dodatku (slika D6). Svi

mehanokemijski pokusi kokristalizacije izvedeni su prema gotovo istom općem postupku

sinteze (mljevenje reaktanata i male količine tekućine). Navedeni postupak pokazao se vrlo

učinkovitim za ispitivanje mogućnosti priprave kokristala te za određivanje stehiometrijskog

omjera reaktanata koji rezultiraju željenim produktom. Prema usporedbi difraktograma

kokristalnih produkata mehanokemijske sinteze s izračunatim difraktogramima na temelju

određenih kristalnih struktura kokristala uočljivo je većinom izvrsno slaganje (slika 14), osim

u slučaju kokristalizacije dpz i 135tfib gdje je mehanokemijskom sintezom nastao kristalni

produkt drugačiji od produkta dobivenog kristalizacijom iz otopine. Sve reakcije koje su

rezultirale nastankom nove faze prilikom procesa mljevenja, provedene su i kristalizacijom iz

otopine.

Tijekom brojnih pokušaja dobivanja jediničnih kristala metodom kristalizacije iz

otopine isprobana su različita otapala ili smjese otapala, te dvije kristalizacijske metode

(dodatak, tablice D2 i D3). Krajnji rezultat tih pokusa su četiri nova kristalna produkta. Izazov

odabira otapala pojavio se tijekom pokusa kristalizacije dpzHCl s 14tfib. Korišteno je 12

različitih otapala i 14 smjesa otapala, a većina pokusa kristalizacije rezultirala je izdvajanjem

dpzHCl. Glavnu poteškoću predstavljala je slaba topljivost dpzHCl u većini korištenih

organskih otapala. Stoga se proces otapanja dpzHCl dodatno potaknuo miješanjem u vrtložnoj

miješalici, zagrijavanjem te korištenjem ultrazvučne kupelji. Za razliku od dpzHCl, 14tfib je

vrlo dobro topljiv u većini korištenih otapala, kao i ostali perfluorirani donori halogenske veze

te dpz. Upravo iz tog razloga, u pokusima kristalizacije u kojima su korištene količine otapala



1 mL uglavnom je dolazilo do nastajanja kristalnog praha. Kako bi se taj ishod promijenio,

isprobani su pokusi kristalizacije metodom isparavanja otapala na sobnoj temperaturi uz

dodatak klice u prezasićenu otopinu reaktanata koji su rezultirali dobivanjem jediničnih kristala

kokristala (dpz)(13tfib) i (dpz)(135tfib). Detaljniji opis eksperimenata koji su rezultirali

jediničnim kristalima nalazi se u poglavlju 3.

Slika 14. Usporedba difraktograma produkata mehanokemijske sinteze kokristala donepezila i njegove kloridne

soli (prema tablici 10) s odabranim donorima, te difraktograma izračunatih iz podataka o kristalnoj i molekulskoj

strukturi dobivenih difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu

4.2. Rezultati difrakcijskih pokusa na jediničnim kristalima

Prilikom sinteze kokristala iz otopine uspješno su priređena četiri različita jedinična kristala

odgovarajuće kvalitete. Kristalne i molekulske strukture kokristala određene su difrakcijom

rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu pri sobnoj temperaturi. Tijekom rješavanja

kristalnih struktura vodikovi atomi fiksirani su na svoje geometrijski izračunate položaje.

Osnovni kristalografski podaci za priređene kokristale nalaze se u dodatku (tablice D4D7),

kao i ORTEP prikazi struktura (slike D16D19). Nadalje, u svrhu potvrde stehiometrijskog

omjera akceptora (dpz ili dpzHCl) i perfluoriranih donora halogenske veze uspoređeni su

izračunati difraktogrami prema podacima dobivenih difrakcijom rentgenskog zračenja u

jediničnim kristalima te difraktogrami polikristalnih uzoraka pripravljenih mehanokemijskom



sintezom. U sljedećim poglavljima kristalne strukture priređenih kokristala detaljnije su

opisane.

4.2.1. Kokristal (dpz)(13tfib)

U kristalnoj strukturi kokristala (dpz)(13tfib) molekule se povezuju halogenskim vezama

I∙∙∙Npiperidil i I∙∙∙Okarbonil u diskretni molekulski kompleks u kojem molekula 13tfib djeluje kao

bifurkirani donor halogenske veze. Nadalje, takvi supramolekulski kompleksi nastavljaju se

povezivati u ravnini pomoću C−H∙∙∙F kontakata tvoreći sloj (slika 15). Konačnu

trodimenzionalnu strukturu tvore slojevi povezani C−H∙∙∙F kontaktima kojoj dodatno doprinose

interakcije između aromatskih molekula (slika 16).

Slika 15. a) Povezivanje molekula halogenskim vezama (zelena isprekidana linija) u kristalnoj strukturi kokristala

(dpz)(13tfib), b) Prikaz dijela sloja nastalog povezivanjem supramolekulskih kompleksa pomoću C−H∙∙∙F

kontakata u kokristalu (dpz)(13tfib) (plavom bojom su označene molekule dpz, a crvenom molekule donora)



Slika 16. a) i b) Prikaz dijelova slojevite trodimenzionalne strukture u kokristalu (dpz)(13tfib) iz dvije različite perspektive. Molekule u susjednim slojevima povezane su C−H∙∙∙F kontaktima (plavom bojom su označene

molekule dpz, a crvenom molekule 13tfib)

Vrijednosti duljina i kuteva prisutnih halogenskih veza, te relativnog skraćenja u odnosu

na zbroj van der Waalsovih radijusa donorskog i akceptorskog atoma prikazane su u tablici 11.

Halogenska veza najvećeg relativnog skraćenja u kokristalu (dpz)(13tfib) očekivano se

ostvaruje između atoma joda i atoma dušika, koji je bolji akceptor halogenske veze od atoma

kisika. Vrijednost relativnog skraćenja za I∙∙∙Npiperidil halogensku vezu je za 5,2 % veća nego li

za halogensku vezu I∙∙∙Okarbonil, te uz to, vrijednosti duljina i kuteva halogenske veze I∙∙∙Npiperidil

ukazuju na njenu izraženiju usmjerenost u usporedbi s halogenskom vezom I∙∙∙Okarbonil.

Tablica 11. Geometrija intermolekulskih halogenskih veza u kokristalu (dpz)(13tfib); A = atom akceptor

I∙∙∙A d(I∙∙∙A) / Å φ(C−I∙∙∙A) / ° R.S.(I∙∙∙A)

I1∙∙∙O1 2,990 173,51 14,6 %

I2∙∙∙N1 2,830 177,71 19,8 %

4.2.2. Kokristal (dpz)(14tfib)2

U kristalnoj strukturi kokristala (dpz)(14fib)2 molekule su povezane halogenskim i vodikovim

vezama u složenu trodimenzionalnu strukturu. Molekule dpz međusobno su povezane

C−H∙∙∙(Ometoksi)2 vodikovim vezama čime stvaraju R24(12) dimere. Dimeri su nadalje povezani

u sloj I∙∙∙Okarbonil halogenskim vezama koje se ostvaruju između premošćujuće molekule 14tfib

i karbonilnih kisikovih atoma molekula dpz. Tako stvoreni slojevi povezani su u stepenastu

trodimenzionalnu strukturu pomoću molekula 14tfib koje premošćuju dva piperidilna dušikova

atoma. Osim toga, karbonilni kisikov atom povezan je halogenskom vezom s dodatnom



molekulom 14tfib koja ne premošćuje molekule dpz već popunjavanja prazan prostor

uzrokovan konformacijskim promjenama dpz (slika 17). Takve trodimenzionalne strukture

međusobno se povezane C−H∙∙∙F kontaktima uz dodatan doprinos interakcija između

aromatskih molekula (slika 18). Valja napomenuti kako su slojevi unutar susjednih stepenastih

trodimenzionalnih struktura suprotnih orijentacija, čime je omogućeno gušće pakiranje.

Vrijednosti duljina i kuteva prisutnih halogenskih i vodikovih veza, te relativnog

skraćenja u odnosu na zbroj van der Waalsovih radijusa donorskog i akceptorskog atoma

halogenskih veza prikazane su u tablici 12. Halogenska veza najvećeg relativnog skraćenja u

kokristalu (dpz)(14tfib)2 ostvaruje se između atoma joda i piperidilnog dušika, kao što je i

očekivano. Relativno skraćenje I∙∙∙Okarbonil u slučaju premošćujuće molekule 14tfib dvostruko

je manje od relativnog skraćenja I∙∙∙Okarbonil u slučaju nepremošćujuće molekule 14tfib. To se

može pripisati zbroju utjecaja bifurkiranog karaktera akcpetorskog atoma kisika te

premošćujuće uloge molekule donora. Uz to, najveća vrijednost kuta halogenske veze ostvaruje

se između karbonilnog kisikovog atoma i nepremošćujuće molekule donora.

Tablica 12. Geometrija intermolekulskih halogenskih i vodikovih veza u kokristalu (dpz)(14tfib)2; D = atom

donor, A = atom akceptor

I∙∙∙A d(I∙∙∙A) / Å φ(C−I∙∙∙A) / ° R.S.(I∙∙∙A)

I1∙∙∙O1 3,243 174,72 7,3 %

I2∙∙∙O1 2,994 178,35 14,5 %

I4∙∙∙N1 2,908 174,51 17,6 %

D−H∙∙∙A d(D∙∙∙A) / Å φ(D−H∙∙∙A) / °

C35−H ∙∙∙O2 3,320 126,75

C35−H ∙∙∙O3 3,518 154,42



Slika 17. a) Povezivanje molekula halogenskim (zelena isprekidana linija) i vodikovim (plava isprekidana linija)

vezama u kristalnoj strukturi kokristala (dpz)(14tfib)2, b) Prikaz dijela sloja nastalog povezivanjem dimera dpz,

povezanih CH∙∙∙O vodikovim vezama, s premošćujućim2D te nepremošćujućim 14tfib putem I∙∙∙Okarbonil halogenskih veza u kokristalu (dpz)(14tfib)2, c) Prikaz dijela stepenaste trodimenzionalne strukture nastale

povezivanjem slojeva s premošćujućim3D 14tfib putem I∙∙∙N halogenskih veza u kokristalu (dpz)(14tfib)2 (plavom

bojom su označene molekule dpz, rozom molekule 14tfib u slojevima, a zelenom premošćujući3D 14tfib)



Slika 18. a) Prikaz stepenaste trodimenzionalne strukture u kokristalu (dpz)(14tfib)2. Molekule u susjednim

slojevima povezane su C−H∙∙∙F kontaktima, b) Prikaz orijentacije susjednih slojeva u kokristalu (dpz)(14tfib)2

(plavom bojom su označene molekule dpz, rozom molekule 14tfib u slojevima, a zelenom premošćujući3D 14tfib;

strelice označuju orijentaciju susjednih slojeva)

4.2.3. Kokristal (dpz)(135tfib)

U kristalnoj strukturi kokristala (dpz)(135tfib) molekule su povezane halogenskim vezama

I∙∙∙N i I∙∙∙O u sloj u kojem jedna molekula 135tfib ostvaruje tri različite halogenske veze s

atomima akceptora: karbonilnim kisikom, dva kisika metoksilne skupine i piperidilnim

dušikom. Na slici 19 prikazan je motiv povezivanja jedne molekule 135tfib s tri molekule dpz

koji se ponavlja u dvije dimenzije. Atom joda koji je povezan s atomima kisika metoksilne

skupine molekule akceptora djeluje kao bifurkirani donor halogenske veze, dok su preostala

dva atoma joda povezana s po jednim atomom molekule akceptora. Konačnu trodimenzionalnu

strukturu tvore slojevi povezani C−H∙∙∙F kontaktima kojoj dodatno doprinose interakcije

između aromatskih molekula (slika 20).



Slika 19. a) Povezivanje molekula halogenskim vezama (zelena isprekidana linija) u kristalnoj strukturi kokristala

(dpz)(135tfib), b) Prikaz dijela sloja nastalog povezivanjem molekula halogenskim vezama u kokristalu

(dpz)(13tfib) (plavom bojom su označene molekule dpz, a zelenom molekule donora)

Slika 20. a) i b) Prikaz dijelova slojevite trodimenzionalne strukture u kokristalu (dpz)(135tfib) iz dvije različite

perspektive. Molekule u susjednim slojevima povezane su C−H∙∙∙F kontaktima (plavom bojom su označene

molekule dpz, a zelenom molekule donora halogenske veze)



Vrijednosti duljina i kuteva prisutnih halogenskih veza, te relativnog skraćenja u odnosu

na zbroj van der Waalsovih radijusa donorskog i akceptorskog atoma prikazane su u tablici 13.

Prema podacima u tablici, halogenska veza s najvećom vrijednosti relativnog skraćenja u

kokristalu (dpz)(135tfib) ostvaruje se između piperidilnog atoma dušika i atoma joda, dok se s

najmanjom ostvaruje između atoma kisika metoksilne skupine i atoma joda. Također,

halogenska veza I∙∙∙Npiperidil najkraća je u nizu. Halogenska veza I∙∙∙Okarbonil je očekivano puno

kraća i usmjerenija od halogenske veze I∙∙∙Ometoksi jer je karbonilni kisikov atom puno bolji

akceptor halogenske veze od metoksilnog kiskovog atoma.

Tablica 13. Geometrija intermolekulskih halogenskih veza u kokristalu (dpz)(135tfib); A = atom akceptor

I∙∙∙A d(I∙∙∙A) / Å φ (C−I∙∙∙A) / ° R.S.(I∙∙∙A)

I1∙∙∙N1 2,869 177,61 18,7 %

I2∙∙∙O1 2,960 178,89 15,4 %

I3∙∙∙O2 3,183 151,92 9,1 %

I3∙∙∙O3 3,204 160,92 8,5 %

4.2.4. Acetonitrilni solvat kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

Dominantne interakcije između formulskih jedinki dpzHCl i molekula 14tifb u kristalnoj

strukturi acetonitrilnog solvata kokristala soli, (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2, su halogenske veze

I∙∙∙Cl− te I∙∙∙Okarbonil kojima su molekule povezane u zig-zag lance (slika 21). Kloridni ioni i

karbonilni kiskovi atomi djeuluju kao bifrukirani akceptori halogenskih veza. Ponovljivi motiv

unutar lanaca grade tri molekule 14tfib u različitim konformacijskim stanjima te jedna

formulska jedinka dpzHCl. Nadalje, dvije formulske jedinke dpzHCl iz susjednih lanaca

povezane su vodikovim vezama N+−H∙∙∙Cl− i C−H∙∙∙Ometoksi tvoreći dimere koji su dodatno

stabilizirani kontaktima C−H∙∙∙Cl− i interakcijama. Nadalje, takvi lanci povezani su u tri

dimenzije čineći poroznu strukturu gdje su šupljine pogodne za smještaj malih molekula otapala

acetonitrila (d = 11,491 Å) i nevezanih molekula 14tfib. Konačnoj trodimenzionalnoj strukturi

doprinose C−H∙∙∙F kontakti i interakcije između aromatskih molekula (slika 22).

Vrijednosti duljina i kuteva prisutnih halogenskih i vodikovih veza, te relativnog

skraćenja u odnosu na zbroj van der Waalsovih radijusa donorskog i akceptorskog atoma

halogenskih veza prikazane su u tablici 14. Prema podacima u tablici, halogenska veza s

najvećom vrijednosti relativnog skraćenja u spoju (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 ostvaruje se



između kloridnog aniona i atoma joda. Vrijednosti geometrijskih parametara halogenskih veza

I∙∙∙Okarbonil su vrlo bliske čime ukazuju na simetričnost susjednih veza koje ostvaruje bifurkirani

atom akceptora, što nije slučaj za halogenske veze I∙∙∙Cl−. Uz to, usporedba geometrijskih

parametara halogenskih i vodikovih veza ukazuje kako su halogenske veze usmjerenije i kraće

međumolekulske interakcije, no u slučaju N+−H∙∙∙Cl− vodikove veze ta razlika je manja jer je

potpomognuta nabojem.

Tablica 14. Geometrija intermolekulskih halogenskih i vodikovih veza u acetonitrilnom solvatu kokristala soli

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2; D = atom donor, A = atom akceptor

I∙∙∙A d(I∙∙∙A) / Å φ(C−I∙∙∙A) / ° R.S.(I∙∙∙A)

I1∙∙∙O1 3,076 174,44 12,1 %

I2∙∙∙O1 3,053 173,37 12,8 %

I3∙∙∙Cl1 3,087 173,39 17,2 %

I4∙∙∙Cl1 3,211 168,10 13,9 %

D−H∙∙∙A d(D∙∙∙A) / Å φ(D−H∙∙∙A) / °

C28−H∙∙∙O2 3,407 168,03

N1−H∙∙∙Cl1 3,248 174,56



Slika 21. a) Povezivanje molekula halogenskim vezama (zelena isprekidana linija) u kristalnoj strukturi

acetonitrilnog solvata kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2, b) Prikaz dijela strukture zig-zag lanca nastalog

povezivanjem molekula halogenskim vezama u acetonitrilnom solvatu kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

(plavom bojom su označeni dpzH+ ioni, sivom molekule donora, a zelenom kloridni ioni)



Slika 22. a) Povezivanje formulskih jedinki dpzHCl vodikovim vezama (plava isprekidana linija) u kristalnoj

strukturi acetonitrilnog solvata kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2, b) Prikaz dijela trodimenzionalne

strukture nastale povezivanjem susjednih lanaca preko formulskih jedinki dpzHCl u acetonitrilnom solvatu

kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2; pogled duž kristalografske osi b, c) Prikaz dijela trodimenzionalne

strukture nastale povezivanjem susjednih lanaca preko formulskih jedinki dpzHCl u acetonitrilnom solvatu

kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2; pogled duž kristalografske osi a, (plavom bojom su označeni dpzH+

ioni, sivom molekule donora halogenske veze, zelenom kloridni ioni, a crvenom molekule 14tfib koje popunjavaju

manje šupljine trodimenzionalne strukture; d promjer šupljine)



4.2.5. Usporedba kristalnih struktura priređenih kokristala

Analizom kristalnih struktura pripravljenih kokristala utvrđeno je kako su dominantne

međumolekulske interakcije u svim kokristalima halogenske veze I∙∙∙Okarbonil i I∙∙∙Npiperidil.

Halogenska veza I∙∙∙Okarbonil prisutna je u svim kokristalima, dok halogenska veza I∙∙∙Npiperidil

nije prisutna jedino u acetonitrilnom solvatu kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2.

Usporedi li se navedeno s podacima iz baze podataka CSD, prisutnost halogenske veze

I∙∙∙Okarbonil u svim kokristalima je u skladu s literaturnim podacima gdje se karbonilni kisikov

atom pokazao pouzdanim akceptorom halogenske veze. U dva od četiri kokristala, karbonilni

kisikov atom djeluje kao bifurkirani akceptor halogenske veze. S druge strane, neočekivana je

prisutnost halogenske veze I∙∙∙Npiperidil u kokristalima dpz jer je zastupljenost tog motiva u bazi

podataka CSD s odabranim donorima halogenske veze vrlo mala (1 struktura). U skladu s

dosadašnjim opažanjima kloridni ion pokazao se dobrim akceptorom halogenske veze I∙∙∙Cl−.

Iznenađujuće je nastajanje bifurkirane halogenske veze s metoksilnim skupinama u ortho-

položaju, u kokristalu (dpz)(135tfib), jer ne postoji ni jedan zapis u bazi podataka CSD koji

sadrži navedeni motiv s odabranim donorima. Nadalje, svi atomi joda donorskih molekula

ostvaruju halogenske veze, osim u kokristalu (dpz)(14tfib)2 u kojem nepremošćujuće molekule

14tfib ostvaruju samo jednu halogensku vezu s karbonilnim kisikovim atomom, te u kokristalu

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 koji sadrži nevezane molekule 14tfib. Potrebno je posebno

naglasiti nastanak triju različitih halogenskih veza koja ostvaruje jedna molekula donora u

kokristalu (dpz)(135tfib) I∙∙∙Okarbonil, I∙∙∙Npiperidil i I∙∙∙(Ometoksi)2, jer dosad takva kombinacija

halogenskih veza nije zabilježena u bazi podataka CSD.

Usporedbom parametara halogenskih veza ostvarenih u priređenim kokristalima

vidljivo je da su one izrazito linearne, s kutevima 152179°. Najveća relativna skraćenja

opažena su u slučajevima kada je akceptor piperidilni dušikov atom, a zatim kad je akceptor

karbonilni kisikov atom. Najmanje relativno skraćenje veze opaženo u slučaju kada je atom

akceptor metoksilni kiskov atom u kokristalu (dpz)(135tfib). Relativno skraćenje I∙∙∙Okarbonil

najveće je za kokristal (dpz)(135tfib) u danom nizu kokristala (tablica 15). U slučaju

pojavljivanja bifurkiranog motiva I∙∙∙Okarbonil halogenske veze, u kokristalima

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 i (dpz)(14tfib)2, dolazi do manjih iznosa relativnih skraćenja u

odnosu na slučajeve kada karbonilni kisik ostvaruje halogensku vezu samo s jednom

molekulom perfluoriranog donora. Nadalje, u tablici se može primijetiti kako su vrijednosti



svih geometrijskih parametara bifurkiranog motiva I∙∙∙Okarbonil halogenske veze u kokristalu

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 bliske, što nije slučaj u kokristalu (dpz)(14tfib)2.

Tablica 15. Usporedba geometrijskih parametra I∙∙∙Okarbonil halogenske veze u pripravljenim kokristalima

Kokristal d(I∙∙∙Okarbonil) / Å φ(C−I∙∙∙Okarbonil) / ° R.S.(I∙∙∙Okarbonil)

(dpz)(13tfib) 2,990 173,5 14,6 %

(dpz)(14tfib)2

2,994 178,4 14,5 %

3,243 174,7 7,3 %

(dpz)(135tfib) 2,960 178,9 15,4 %

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

3,053 173,4 12,8 %

3,076 174,4 12,1 %

Izradom dijagrama ovisnosti de (udaljenosti od točke na Hirshfeldovoj plohi do

najbližeg atoma izvan volumena omeđenog njome) o di (udaljenosti od točke na Hirshfeldovoj

plohi do najbližeg atoma unutar volumena omeđenog njome) zasnovanog na Hirshfeldovoj

plohi za akceptorsku molekulu u kokristalima vidljivo je da se interakcije među identičnim

donorskim i akceptorskim vrstama nalaze na sličnim vrijednostima (slika 23). Vrijednosti de i

di za halogensku vezu I∙∙∙N s piperidilnim dušikovim atomom iznose 1,6 Å i 1,2 Å, dok za

halogensku vezu I∙∙∙O s karbonilnim kisikovim atomom iznose 1,8 Å i 1,3 Å. Time je još

jednom potvrđena činjenica da je halogenska veza I∙∙∙Npiperidil kraća i usmjerenija od halogenska

veze I∙∙∙Okarbonil. Dodatno, u slučaju kokristala (dpz)(135tfib), vrijednosti de i di za halogensku

vezu I∙∙∙O s metoksilnim kisikovim atomima su očekivano malo veće i iznose 2,0 Å i 1,5 Å.

Iz tablice 16 vidljivo je kako se udio kontakata atoma akceptora halogenske veze s atomom

joda u površini Hirshfeldove plohe nalazi u rasponu od 0,7–4,2 %, odnosno da je taj udio malen

u usporedbi sa svim ostalim interakcijama. Stoga, to ukazuje kako, osim prirode donora i

akceptorske funkcijske skupine, na ostvarivanje halogenskih veza s pojedinim akceptorskim

atomima mogu utjecati i ostali parametri povezani sa slaganjem molekula u kristalu, kao što su

ostvarivost povoljnih jakih i slabih vodikovih veza, doprinos ostalih slabijih međumolekulskih

interakcija te geometrija donora i akceptora.



Slika 23. Dijagrami ovisnosti de o di prema Hirshfeldovim plohama kokristala: a) (dpz)(13tfib), b) (dpz)(14tfib)2,

c) (dpz)(135tfib), d) (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2



Tablica 16. Udio kontakata s atomom joda u površini Hirshfeldove plohe akceptorskih molekula kokristala

Kokristal Kontakti

Udio kontakata u

površini Hirshfeldove

plohe

(dpz)(13tfib) I∙∙∙O 0,9 %

I∙∙∙N 0,8 %

(dpz)(14tfib)2 I∙∙∙O 1,8 %

I∙∙∙N 0,7 %

(dpz)(135tfib) I∙∙∙O 4,2 %

I∙∙∙N 0,7 %

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 I∙∙∙O 3,1 %

4.3. Rezultati termičke analize

Ispitivanja termičke stabilnosti provedena su na uzorcima kokristala kojima je određena

kristalna struktura, te na uzorcima donepezila i njegove kloridne soli. Uzorci kokristala

odabrani su prema rezultatima difrakcijskih pokusa koji su ukazali na produkte najbolje fazne

čistoće. Metoda HS mikroskopije poslužila je kao dopuna DSC metodi u svrhu pouzdanije

interpretacije rezultata termičke analize te za vizualizaciju događaja tijekom kontinuiranog

zagrijavanja uzoraka. U tablici 17 prikazani su sažeti rezultati dobiveni metodama DSC i HS

mikroskopije, dok se zasebne DSC krivulje i detaljniji razvoj događaja tijekom pokusa HS

mikroskopije nalaze u dodatku (slike D20D30).

Prema izgledu termograma dobivenih metodom DSC zaključuje se kako su svi uzorci

fazno čisti (slika 24). Signal tališta određen je iz pripadajućih krivulja kao prvi signal

endotermne promjene. U svim slučajevima, osim u slučaju krivulje uzorka (dpz)(135tfib),

signal taljenja je oštar i intenzivan. Iako signal endotermne promjene koji predstavlja proces

taljenja kokristala (dpz)(135tifb) na DSC krivulji nije intenzivan, taj proces je jasno vidljiv

analizom filma snimljenog metodom HS mikroskopije. Na slici 24 također je vidljivo kako

signal taljenja za kokristale (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 i (dpz)(14tfib)2 nije jasno definiran.

Dodatna analiza uzorka (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 metodom HS mikroskopije pokazala je da

prije procesa taljenja, u temperaturnom rasponu 120155 °C, dolazi do promjene boje kristala.



Tablica 17. Rezultati termičke analize odabranih uzoraka pomoću metoda DSC i HS mikroskopije

Spoj Te / °C a ΔfusH / kJ mol–1 a Te / °C b

dpz 90,60 18,42

dpzHCl 226,39 62,48

(dpz)(13tfib) 112,71 33,88 114

(dpz)(14tfib)2 111,09 45,06 108

(dpz)(135tfib) 103,26 1,15 104

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 162,40 45,08 160

13tfib c 23

14tfib d 4950

135tfib e 151159

a rezultat dobiven obradom DSC krivulje

b procjena rezultata putem analize filma HS mikroskopije

c,d,e podaci iz tablice D1

Slika 24. Usporedba DSC krivulja polaznih spojeva te kokristala donepezila, i njegove kloridne soli



Pregledom podataka u tablici 17 utvrđeno je kako su vrijednosti tališta određene

metodama DSC i HS mikroskopije gotovo identične, te kako su izmjerena tališta uzoraka dpz

i dpzHCl u skladu su s literaturnim podacima. Usporedbom vrijednosti tališta svih kokristala

dpz i molekule akceptora, utvrđeno je da su izmjerena tališta produkata viša od tališta dpz. Dok

je, nasuprot tome, talište acetonitrilnog solvata kokristala soli niže od tališta dpzHCl. Nadalje,

izmjerena tališta svih produkata su viša od tališta donora, osim u slučaju kokristala

(dpz)(135tfib).

Poredak izmjerenih tališta glasi: Tt (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 > Tt (dpz)(13tfib) ≈

Tt (dpz)(14tfib)2 > Tt (dpz)(135tfib). Najviše talište izmjereno je za acetonitrilni solvat

kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2, a najniže za kokristal (dpz)(135tfib). Međusobna

usporedba tališta kokristala s 14tfib ukazuje kako je talište kokristala

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 znatno više od tališta kokristala (dpz)(14tfib)2. Pretpostavka je da

na takav odnos tališta utječe priroda komponenata koje grade kristal (neutralna molekula u

kokristalu dpz i kloridna sol u kokristalu dpzHCl) te različit doprinos halogenskih, i vodikovih

veza, energiji kristalne rešetke (u kokristalu dpzHCl taj doprinos je veći). Nadalje, razlika

vrijednosti tališta između kokristala (dpz)(13tfib) i kokristala (dpz)(14tfib)2 je mala i iznosi

1,6 °C u korist (dpz)(13tfib). To je pomalo neočekivano zbog manjeg broja halogenskih veza

koje se ostvaruju u kokristalu 13tfib i prisutnosti vodikovih veza između molekula dpz u

kokristalu (dpz)(14tfib)2. Prema opaženom, može se naslutiti da prisutnost usmjerenijih i

kraćih halogenskih veza ima veći doprinos termičkoj stabilnosti kokristala.

U svrhu dobivanja dodatne informacije o kristalnoj strukturi acetonitrilnog solvata

kokristala (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 provedena je i TG analiza uzorka dobivenog

kristalizacijom dpzHCl i 14tfib. Analizom termograma primjećeno je da ne dolazi do gubitka

mase, odnosno otapala, prilikom zagrijavanja uzorka što je također potvrđeno metodom DSC.

Stoga, prema opaženom, može se zaključiti kako uzorak acetonitrilnog solvata lako gubi

molekule otapala iz kristalne strukture na sobnoj temperaturi.



4.4. Rezultati pretražne elektronske mikroskopije

Kako bi se utvrdio utjecaj uvjeta kristalizacije na morfologiju kokristala, provedena je analiza

uzoraka‡ kokristala dobivenih kristalizacijom iz otopine metodom SEM. Jedan od zadataka

takve analize je upravo prikazati njihovu morfologiju i ukazati na veličinu čestica putem

elektronskih slika.

U tablici 18 prikazani su sažeti rezultati dobiveni analizom odabranih uzoraka metodom

SEM, a detaljniji rezultati nalaze se u dodatku (slike D31D36). Pregledom rezultata dobivenih

navedenom metodom utvrđeno je da se morfologija odabranih uzoraka očito razlikuje, što se

može povezati s različitim uvjetima kristalizacije. Također, tijekom snimanja elektronskih slika

primijećeno je da se uzorci (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 i (dpz)(13tfib) sastoje od većeg broja

agregata, odnosno nakupina čestica. A uz to, ustanovljeno je da se uzorci (dpz)(14tfib)2 i

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 sastoje od dva morfološki različita oblika.

Tablica 18. Rezultati analize odabranih uzoraka metodom SEM

Spoj Morfologija kristala SEM slika uzorka

dpz listići

dpzHCl listići

‡ Uzorci iz epruveta za kristalizaciju koji su prethodno okarakterizirani difrakcijom rentgenskog zračenja u

jediničnom kristalu.




(dpz)(13tfib) pločice

(dpz)(14tfib)2 pločice i blokovi

(dpz)(135tfib) blokovi

(dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2. iglice i listići

§ 5. Zaključak 53


§ 5. ZAKLJUČAK

U sklopu ovog diplomskog rada ispitana je mogućnost nastajanja kokristala donepezila i

njegove kloridne soli s pet odabranih perfluoriranih donora halogenske veze pomoću dvije

sintetske metode: mehanokemijske sinteze i kristalizacije iz otopine. U skladu s literaturnim

podacima, mehanokemijska sinteza očekivano ostvaruje prednost nad kristalizacijom iz otopine

u postupku dobivanja novih spojeva. Rezultati pokusa mljevenja reaktanata uz dodatak male

količine tekućine ukazuju kako je pripravljeno osam novih spojeva, od mogućih deset, dok su

metodama kristalizacije iz otopine pripravljena tri jedinična kristala kokristala u kojima je dpz

akceptor halogenskih veza, te jedan jedinični kristal acetonitrilnog solvata kokristala soli u

kojem je dpzHCl akceptor halogenskih veza. Od svih mogućih kombinacija dobivanja novih

spojeva, jedino pokusi s 12tfib nisu rezultirali novim kristalnim produktima.

Analizom kristalnih i molekulskih struktura dobivenih kokristala utvrđeno je kako su

dominantne međumolekulske interakcije u kristalima halogenske veze, a uz to potvrđena je

predvidivost nastalih motiva halogenske veze. Očekivano, najzastupljeniji motiv halogenske

veze je I∙∙∙Okarbonil koji je prisutan u svim kokristalima. Statistički neočekivano, u kokristalima

dpz pojavljuje se motiv halogenske veze I∙∙∙N gdje je piperidilni dušik akceptor halogenske

veze, dok se u kokristalu dpzHCl pojavljuje motiv halogenske veze I∙∙∙Cl−. Nadalje, pokazano

je kako je metoksilna funkcijska skupina slab akceptor halogenske veze jer se takav motiv

halogenske veze pojavljuje jedino u kokristalu (dpz)(135tfib). No, zato taj fragment sudjeluje

u stvaranju vodikovih veza između molekula dpz u kokristalu (dpz)(14tfib)2 te između dpzH+

iona u acetonitrilnom solvatu kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2.

Usporedbom geometrijskih parametara halogenskih veza u priređenim kokristalima

pokazano je da vrijednosti najvećih relativnih skraćenja veze i linearnosti odgovaraju

halogenskoj vezi I∙∙∙Npiperidil (17,6–19,8 %; 174,5–177,7°). Zatim slijedi motiv halogenske veze

I∙∙∙Cl−, u kojem kloridni ion djeluje kao bifurkirani akceptor, s vrijednostima relativnog

skraćenja veze od 13,9 % i 17,2%, te kuteva od 168,1° i 173,4°. Motiv halogenske veze

I∙∙∙Okarbonil pokazuje veći raspon relativnog skraćenja (7,3–15,4 %) , ali i izraženu linearnost

(173,4–178,9°). Očekivano, najmanje vrijednosti relativnog skraćenja i kuteva utvrđene su za

motiv halogenske veze I∙∙∙Ometoksi (8,5 i 9,1 %; 151,9° i 160,9°) što se može pripisati geometriji

motiva bifurkiranog atoma joda kao donora i Lewisovoj bazičnosti metoksilnog kisikovog

§ 5. Zaključak 54


atoma. Izračunavanjem udjela kontakata atoma akceptora halogenske veze s atomom joda u

površini Hirshfeldove plohe akceptorskih molekula u kokristalima dobivene su vrijednosti u

rasponu od 0,7–4,2 %, pri čemu je taj udio najveći za atome kisika. Taj udio je vrlo malen u

usporedbi sa svim ostalim interakcijama. Stoga, prilikom procesa kokristalizacije i predviđanja

ostvarivosti željenih motiva halogenske veze, potrebno je u obzir uzeti i ostale moguće

ostvarive međumolekulske interakcije, ponajprije vodikove veze, te mogućnost nastajanja

povoljnog slaganja molekula u kristalnoj strukturi.

Analizom kristalnih struktura dobivenih kokristala mogu se primijetiti četiri različita

strukturna motiva nastala povezivanjem simetrično neekvivalentnih molekula donora i

akceptora halogenske veze: supramolekulski komples u kokristalu (dpz)(13tfib), sloj u

kokristalu (dpz)(135tfib), trodimenzionalna stepenasta struktura u kokristalu (dpz)(14tfib)2 te

motiv zig-zag lanca u acetonitrilnom solvatu kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2. U

slučaju kokristala (dpz)(14tfib)2 i solvata kokristala soli (dpzHCl)2(14tfib)5, tijekom

formiranja navedenih glavnih strukturnih motiva doprinose i prisutne CH∙∙∙Ometoksi i

N+H∙∙∙Cl− vodikove veze. Također, važno je istaknuti kako u kristalnoj strukturi produkata

postoji bar jedna molekula donora (ditopična ili tritopična) u kojoj svi atomi joda sudjeluju u

stvaranju halogenskih veza.

Termička stabilnost ispitivana metodom DSC povezana je ponajprije s prirodom

komponenata koje grade kokristal, a zatim s parametrima ostvarenih halogenskih i vodikovih

veza. Utvrđeno je da značajan utjecaj na talište ima prisutnost usmjerenijih halogenskih veza s

većim relativnim skraćenjima:

Tt (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 > Tt (dpz)(13tfib) ≈ Tt (dpz)(14tfib)2 > Tt (dpz)(135tfib).

Najviše talište u danom nizu ima aetonitrilni solvat soli (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 što zbog

nabijenih komponenata koje grade kristal, što zbog prisutnosti usmjerenih halogenskih i

vodikovih veza. Dodatno, pomoću SEM mikroskopije utvrđeno je da se dobiveni kokristali

morfološki razlikuju što se može povezati s različitim uvjetima kristalizacije, odnosno

korištenjem različitih otapala i metoda prilikom sinteze kristalizacijom iz otopine.

§ 6. Popis oznaka, kratica i simbola 55


§ 6. POPIS OZNAKA, KRATICA I SIMBOLA

Kako bi tekst bio što čitljiviji i pregledniji korištene su skraćenice (pronađene u Hrvatskoj

nomenklaturi anorganske kemije, Nomenklaturi organskih spojeva i u ostalim izvorima) za

označavanje reaktanata, produkata, otapala, raznih metoda sinteze i mjernih metoda.

No

12tfib tetrafluor-1,2-dijodbenzen



135tfib trifluor-1,3,5-trijodbenzen

2-ButOH 2-butanol

2-Cl-EtOH 2-kloretanol

2-ProOH 2-propanol

A

ace aceton

ACN acetonitril

API farmaceutski aktivne tvari (eng. Active Pharmaceutical Ingredients)

C

CCl4 tetraklormetan

CCD vrsta detektora eng. Charge-coupled device

CHCl3 kloroform

CH2Cl2 diklormetan

CSD baza podataka Cambridge Structural Database

D

DSC razlikovna pretražna kalorimetrija (eng. differential scanning calorimetry)

E

EtOH etanol

F

FDA agencija za hranu i lijekove (eng. Food and Drug Administration)

§ 6. Popis oznaka, kratica i simbola 56


H

ΔfusH entalpija taljenja

H2O voda

HS hot-stage ili termalna mikroskopija

I

ipfb jodpentafluorbenzen

L

LAG mljevenje uz dodatak male količine tekućine (eng. liquid assisted grinding)

M

MeOH metanol

P

ph benzen

py piridin

R

rvdW – van der Waalsov radijus

S

SEM pretražna (skenirajuća) elektronska mikroskopija

T

Te ekstrapolirana temperatura početka signala na termogramu

TG termogravimetrija

THF tetrahidrofuran

§ 7. Literaturni izvori 57


§ 7. LITERATURNI IZVORI

1. C. B. Aakeröy, D. J. Salmon, CrystEngComm. 7 (2005) 439–448.

2. G. R. Desiraju, Cryst. Growth Des. 11 (2011) 896–898.

3. C. B. Aakeroy, K. R. Seddon, Chem. Soc. Rev. 22 (1993) 397–407.

4. V. Stilinović, G. Horvat, T. Hrenar, V. Nemec, D. Cinčić, Chem. – Eur. J. 23 (2017)

5244–5257.

5. G. R. Desiraju, Angew. Chem. Int. Ed. 46 (2007) 8342–8356.

6. T. Clark, M. Hennemann, J. S. Murray, P. Politzer, J. Mol. Model. 13 (2007) 291–296.

7. http://apps.webofknowledge.com (datum pristupa 8. rujna 2019.)

8. G. Cavallo, P. Metrangolo, R. Milani, T. Pilati, A. Priimagi, G. Resnati and G. Terraneo,

Chem. Rev., 116 (2016) 2478.

9. V. Nemec, D. Cinčić, CrystEngComm, 18 (2016) 7425.

10. D. Braga, F. Grepioni, L. Maini, Chem. Commun. 46 (2010) 6232–6242.

11. J. D. Wright, Molecular Crystals, 2. izdanje, Cambridge University Press, Cambridge,

1995.

12. G. R. Desiraju, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34 (1995) 2311–2327.

13. G. Bolla, A. Nangia, Chem. Comm. 52 (2016) 8342–8360.

14. a) J. K. Guillory, J. Med. Chem. 46 (2003) 1277.

b) L. D. Bighley, S. M. Berge, D. C. Monkhouse, Salt forms of drugs and absorption. In

Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York, Inc., 1996, str. 453–499.

15. N. Schultheiss, A. Newman, Cryst. Growth Des. 9 (2009) 2950–2967.

16. D. Tan, L. Loots, T. Friščić, Chem. Commun. 52 (2016) 7760–7781.

17. S. Aitipamula, R. Banerjee, A. K. Bansal, K. Biradha, M. L. Cheney, A. R. Choudhury, G.

R. Desiraju, A. G. Dikundwar, R. Dubey, N. Duggirala, P. P. Ghogale, S. Ghosh, P. K.

Goswami, N. R. Goud, R. R. K. R. Jetti, P. Karpinski, P. Kaushik, D. Kumar, V. Kumar,

B. Moulton, A. Mukherjee, G. Mukherjee, A. S. Myerson, V. Puri, A. Ramanan, T.

Rajamannar, C. M. Reddy, N. Rodriguez-Hornedo, R. D. Rogers, T. N. G. Row, P.

Sanphui, N. Shan, G. Shete, A. Singh, C. C. Sun, J. A. Swift, R. Thaimattam, T. S. Thakur,

R. K. Thaper, S. P. Thomas, S. Tothadi, V. R. Vangala, N. Variankaval, P. Vishweshwar,

D. R. Weyna, M. J. Zaworotko, Cryst. Growth Des. 12 (2012) 2147−2152.



18. G. Gilli, P. Gilli, Supramolecular Chemistry: From Molecules to Nanomaterials, John

Wiley & Sons, Chichester, 6 (2012) 2829–2868.

19. M. S. Silberberg, Chemistry: The Molecular Nature of Matter and Change, 5th ed.

McGraw-Hill Companies, Inc., New York, 2009.

20. V. Stilinović, Utjecaj međudjelovanja molekulskih dipolnih momenata na kristalne

strukture triacilmetana, Doktorska disertacija, Zagreb, 2010.

21. A. C. Legon, Chem. Eur. J. 4 (1998) 1890–1897.

22. A. C. Legon, Angew. Chem. Int. Ed. 38 (1999) 2686–2714.

23. E. Corradi, S. V. Meille, M. T. Messina, P. Metrangolo, G. Resnati, Tetrahedron Lett. 40

(1999) 7519–7523.

24. V. Amico, S. V. Meille, E. Corradi, M. T. Messina, G. Resnati, J. Am. Chem. Soc. 120

(1998) 8261–8262.

25. P. Metrangolo, G. Resnati, Chem. Eur. J. 7 (2001) 2511–2519.

26. P. Metrangolo, F. Meyer, T. Pilati, G. Resnati, G. Terraneo, Angew. Chem. Int. Ed. 47

(2008) 6114–6127.

27. M. R. Scholfield, C. M. V. Zanden, M. Carter, P. S. Ho, Protein Science 22 (2013)

139–152.

28. V. Vulić, Mehanokemijska kokritslizacija imina s donorom halogenske veze: ugađanje

boje schiffove baze u čvrstom stanju , Diplomski rad, Prirodoslovno-matematički fakultet,

Sveučilište u Zagrebu, 2015, str. 5.

29. G. R. Desiraju, P. S. Ho, L. Kloo, A. C. Legon, R. Marquardt, P. Metrangolo, P. Politzer,

G. Resnati, K. Rissanen, Pure Appl. Chem. 85 (2013) 1711–1713.

30. A. C. Legon, Phys. Chem. Chem. Phys. 12 (2010) 7736–7747.

31. P. Politzer, J. S. Murray, T. Clark, Phys. Chem. Chem. Phys. 12 (2010) 7748–7757.

32. T. Clark, M. Hennemann, J. S. Murray, P. Politzer, J. Mol. Model. 13 (2007) 291–296.

33. G. Cavallo, P. Metrangolo, R. Milani, T. Pilati, A. Priimagi, G. Resnati, G. Terraneo,

Chem. Rev.116 (2016) 2478–2601.

34. K. Lisac, F. Topić, M. Arhangelskis, S. Cepić, P. A. Julien, C. W. Nickels, A. J. Morris,

T. Friščić, D. Cinčić, Nat. Commun. 10 (2019), članak 61.

35. L. Brammer, G. M. Espallargas, S. Libri, CrystEngComm 10 (2008) 1712–1727.

36. D. Cinčić, T. Friščić, W. Jones, Chem. Eur. J. 14 (2008) 747–753.

37. D. Cinčić, T. Friščić, W. Jones, Chem. Mater. 20 (2008) 6623–6626.



38. http://periodictable.com/Properties/A/VanDerWaalsRadius.v.html (datum pristupa 27.

srpnja 2019.)

39. T. Steiner, Angew. Chem. Int. Ed. 41 (2002) 41–76.

40. D. Choquesillo-Lazarte, V. Nemec, D. Cinčić, CrystEngComm. 19 (2017) 5293–5299.

41. M. Baldrighi, G. Cavallo, M. R. Chierotti, R. Gobetto, P. Metrangolo, T. Pilati, G. Resnati,

G. Terraneo, Mol. Pharm. 10 (2013) 1760–1772.

42. R. Wilcken, M. O. Zimmermann, A. Lange, A. C. Joerger, F. M. Boeckler, J. Med.. Chem.

56 (2013) 1363–1388.

43. J. Heidrich, L. E. Sperl, F. M. Boeckler, Front. Chem. 7 (2019) 805–820.

44. https://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140605093305.htm (datum pristupa 22.

sprnja 2019.)

45. https://www.drugbank.ca/ (datum pristupa 3. rujna 2019.)

46. https://en.wikipedia.org/wiki/Drug_class (datum pristupa 9. rujna 2019.)

47. https://www.drugbank.ca/drugs/DB09055 (datum pristupa 14. rujna 2019.)

48. D. Braga, F. Grepioni, L. Maini, Chem. Commun. (2005) 3635–3645.

49. S. Aitipamula, R. Banerjee, A. K. Bansal, K. Biradha, M. L. Cheney, A. R. Choudhury, G.

R. Desiraju, A. G. Dikundwar, R. Dubey, N. Duggirala, P. P. Ghogale, S. Ghosh, P. K.

Goswami, N. R. Goud, R. R. K. R. Jetti, P. Karpinski, P. Kaushik, D. Kumar, V. Kumar,

B. Moulton, A. Mukherjee, G. Mukherjee, A. S. Myerson, V. Puri, A. Ramanan, T.

Rajamannar, C. M. Reddy, N. Rodriguez-Hornedo, R. D. Rogers, T. N. Guru Row, P.

Sanphui, N. Shan, G. Shete, A. Singh, C. C. Sun, J. A. Swift, R. Thaimattam, T. S. Thakur,

R. K. Thaper, S. P. Thomas, S. Tothadi, V. R. Vangala, N. Variankaval, P. Vishweshwar,

D. R. Weyna i M. J. Zaworotko, Cryst. Growth Des. 12 (2012) 2147–2152.

50. J. Chen, B. Sarma, J. M. B. Evans, A. S. Myerson, Cryst. Growth Des. 11 (2011)

887–895.

51. C. Phurat, T. Teerawatananond, N. Muangsin, Acta Crystallogr., Sect. E: Crystallogr.

Commun., 66 (2010) 2423.

52. G.P. Stahly, Cryst. Growth Des. 7 (2007) 1007–1026.

53. B. R. Bhogala, A. Nangia, New J. Chem. 32 (2008) 800–807.

54. S. L. Childs, K. I. Hardcastle, Cryst. Growth Des. 7 (2007) 1291–1304.

55. C. B. Aakeroy, D. J. Salmon, CrystEngComm. 7 (2005) 439–448.

56. A. B. Bond, CrystEngComm. 9 (2007) 833–834.



57. W. Jones, W. D. Motherwell, A. V. Trask, MRS Bull. 341 (2006) 875–879.

58. P. Vishweshwar, J. A. McMahon, J. A. Bis, M. J. Zaworotko, J. Pharm. Sci. 95 (2006)

499–516.

59. T. Friščić, W. Jones, Cryst. Growth Des. 9 (2009) 1621–1637.

60. S. L. James, C. J. Adams, C. Bolm, D. Braga, P. Collier, T. Friščić, F. Grepioni, K. D. M.

Harris, G. Hyett, W. Jones, A. Krebs,c J. Mack, L. Maini, A. G. Orpen, I. P. Parkin,

W. C. Shearouse, J. W. Steed, D. C. Waddelli, Chem. Soc. Rev. 41 (2012) 413–447.

61. V. Nemec, L. Fotović, T. Vitasović, D. Cinčić, CrystEngComm. 21 (2019) 3251–3255

62. S. Karki, T. Friščić, W. Jones, W. D. S. Motherwell, Mol. Pharm. 4 (2007) 347–354.

63. T. Friščić, Chem. Soc. Rev. 41 (2012) 3493–3510.

64. G. Bolla, A. Nangia, Chem. Commun. 52 (2016) 8342–8360.

65. H. Sugimoto, H. Ogura, Y. Arai, Y. Iimura and Y. Yamanishi, Jpn. J. Pharmacol 89 (2002)

7–20.

66. XL. Li, N. Hu, MS. Tan, JT. Yu, L. Tan, BioMed. Res. Int. (2014) 1–9.

67. B. Selzer, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 1 (2005) 821–834.

68. M. P. Murphy, H. LeVine, J. of Alzheimer’s Dis. 19 (2010) 311–323.

69. H. Shen, T. Kihara, H. Hongo, X. Wu,W.R. Kem, S. Shimohama, A. Akaike, T. Niidome,

H. Sugimoto, Br J Pharmacol. 1 (2010) 127–139.

70. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00843 (datum pristupa 13.rujna 2019.)

71. https://www.pfizer.ca/sites/default/files/201612/ARICEPT_PM_E_177353_18Dec2014_

R.pdf (datum pristupa 13.rujna 2019.)

72. Nepoznati autori: Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other

dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016,

Lancet Neurol. 1 (2018) 88–139.

73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513257/ (datum pristupa 13.rujna 2019.)

74. http://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease (datum pristupa 14 rujna 2019.)

75. http://www.uspto.gov/ (datum pristupa 12. rujna 2019.)

76. http://www.epo.org/ (datum pristupa 12. rujna 2019.)

77. http://www.jpo.go.jp/ (datum pristupa 12. rujna 2019.)

78. a) A. Manikowski, et al, Process for the preparation of Donepezil and intermediate

compounds thereof as well as hydrates of Donepezil, US 2009/0137811 A1, (2009).



b) T. Mezei et al, Donepezil salts suitable for the preparation of pharmaceutical

compositions, US 2008/0194628 A1, (2008).

c) H. Zhang, Polymorphs of Donepezil salts, preparation methods and uses thereof, US

2010/0311793 A1, (2010).

79. https://www.sciencedirect.com/ (datum pristupa 10. rujna 2019.)

80. T. B. Patel, T. R. Patel, BN. Suhagia, Int. J. of Pharm. Sci. Res. 7 (2015) 2097–2108.

81. K. Ravikumar, B. Sridhar, D. G.Sathe, A. V. Naidu, K. D. Sawant, Acta Cryst. C62 (2006)

681–683.

82. W. Somphon, S. Makatan, SCIENCEASIA 45 (2019) 28–35.

83. W. Somphon, A. Prasertsabw, N. Jarussophon, Materials today: proceedings 7 (2019)

1887–1897.

84. F. H. Allen, Acta Cryst. B58 (2002) 380–388.

85. I. J. Bruno, J. C. Cole, P. R. Edington, M. Kessler, C. F. Macrae, P. McCabe, J. Pearson,

R. Taylor, Acta Cryst. B58 (2002) 389–397.

86. Y. Park, S. X. M. Boerrigter, J. Yeon, S.H. Lee, S. K. Kang, E. H. Lee, Cryst. Growth Des.

16 (2016) 2552.

87. Y. Park, J. Lee, S. H. Lee, H. G. Choi, C. Mao, S. K. Kang, SE. Choi, E. H. Lee, Cryst.

Growth Des. 13 (2013) 5450.

88. A. Abate, S. Biella, G. Cavallo, F. Meyer, H. Neukirch, P. Metrangolo, T. Pilati,

G. Resnati, G.Terraneo, J.Fluorine Chem. 130 (2009) 1171.

89. J. Viger-Gravel, S. Leclerc, I. Korobkov, D. L. Bryce, CrystEngComm 15 (2013) 3168.

90. D. Cinčić, T.Friščić, W. Jones, J. Am. Chem. Soc. 130 (2008) 7524.

91. G. Bergamaschi, L. Lascialfari, A. Pizzi, M. I. M. Espinoza, N. Demitri, A. Milani,

A. Gori, P. Metrangolo, Chem.Commun. 54 (2018) 10718.

92. L. Dang, J. Yang, H. Liu, W. Wang, Z. Kristallogr.-New Cryst. Struct. 232 (2017) 937.

93. V. Nemec, Održivost motiva halogenske veze pri kokristalizaciji amina, imina i njihovih

koordinacijskih spojevima s perhalogeniranim aromatima, Doktorska disertacija,

Sveučilište u Zagrebu, 2019.

94. Philips X'Pert Data Collector 1.3e, Philips Analytical B. V. (2001), Nizozemska; Philips

X'Pert Graphic & Identify 1.3e, Philips Analytical B. V. (2001), Nizozemska; Philips

X'Pert Plus 1.0, Philips Analytical B. V. (2001), Nizozemska

95. T. Degen, M. Sadki, E. Bron, U. König, G. Nénert, Powder Diffr. 29 (2014) S13–S18.



96. CrysAlis CCD V171.34, Oxford Diffraction (2003), Oxford Diffraction Ltd., Abingdon,

Oxfordshire, UK

97. CrysAlis RED V171.34, Oxford Diffraction (2003). Oxford Diffraction Ltd., Abingdon,

Oxfordshire, UK

98. G. M. Sheldrick, Acta Cryst. A 64 (2008) 112–122.

99. G. M. Sheldrick, Acta Cryst. A 71 (2015) 3–8.

100. L. J. Farrugia, WinGX, J. Appl. Cryst. 1999, 32, 837−838.

101. M. J. Turner, J. J. McKinnon, S. K. Wolff, D. J. Grimwood, P. R. Spackman, D. Jayatilaka,

M. A. Spackman, CrystalExplorer17 (2017), University of Western Australia

102. C. F. Macrae, I. J. Bruno, J. A. Chisholm, P. R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L.

Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek, P. A. Wood, J. Appl. Cryst. 41 (2008)

466–470.

103. STARe Software v.15.00., Mettler-Toledo GmbH (2016)

104. Thermal Analysis Excellence, Mettler-Toledo AG (2014)

105. STARe Default DB v.14.00., Mettler-Toledo GmbH (2016)

106. M. N. Spilde, C. Adcock, JEOL 5800LV SCANNING ELECTRON MICROSCOPE

OPERATOR'S MANUAL (2006), Department of Earth and Planetary Sciences and

Institute of Meteoritics, University of New Mexico, Meksiko

107. https://www.agarscientific.com/media/import/08-Vacuum%20coating_pgs_197-

214_date_17_06_10_web.pdf (datum pristupa 17. rujna 2019.)

108. https://www.moles.washington.edu//wordpress/wp-content/uploads/2015/02/Oxford-

Quantitative-EDS-Guide.pdf (datum pristupa 17. rujna 2019.)

§ 8. Dodatak xv


§ 8. DODATAK

Tablica D1. Pregled podrijetla te odabranih fizikalnih svojstava spojeva i otapala korištenih u pokusima

kokristalizacije

Spoj Proizvođač Mr Tt / °C

dpz 379,49 70100

dpzHCl Cipla Ltd. 415,96 223227

12tfib Sigma-Aldrich, Manchester Organics 401,87 108110

13tfib Sigma-Aldrich 401,87 23

14tfib Sigma-Aldrich, Manchester Organics 401,87 4950

135tfib Sigma-Aldrich 501,77 151159

ipfb Sigma-Aldrich 293,96 −29

2-kloretanol Sigma-Aldrich 80,52 −62

2-propanol Merck 60,10 −89

2-butanol Merck 74,10 −90

aceton Gram-Mol 58,08 −94

acetonitril J.T.Baker 41,05 −41

benzen T.T.T. 78,11 5

diklormetan Carlo Erba 84,93 −96

etanol Alkaliod AD 46,07 −114

kloroform Kemika 119,38 −63

metanol Carlo Erba 32,04 −97

n-heptan Sigma-Aldrich 100,21 −90

tetrahidrofuran Fisher Chemical 72,11 −108

tetraklormetan Kemika 153,82 −23

piridin Kemika 79,10 −41

§ 8. Dodatak xvi


Tablica D2. Pregled uvjeta kristalizacijskih pokusa metodom isparavanja otapala na sobnoj temperaturi za

pripravu kokristala donepezila i njegove kloridne soli (x) s odabranim donorima halogenske veze (y)

Reaktanti n(x) : n(y) m(x) / mg m(y) ili V(y) Otapalo ili smjesa otapala V / mL

(dpz) : (13tfib) 1 : 2 9,6 7,7 L

ACN 2,0

EtOH 1,0

2-ProOH / CCl4 (1 : 1) 2,0

ACN / ace (1 : 1) 1,0

ACN / CCl4 (1 : 1) 4,0

(dpz) : (14tfib) 1 : 1 14,6 15,4 mg ace 2,0

(dpz) : (ipfb) 1 : 2 11,8 8,3 L

MeOH 1,5

ACN 1,0

CCl4 1,0

1 : 3 9,1 9,6 L ACN 1,0

(dpz) : (135tfib) 2 : 1 18,0 12,0 mg

2-ProOH 2,0

ACN 1,0

ace 2,0

EtOH 2,0

MeOH 2,0

2-ProOH / H2O (5 : 1) 3,0

ACN / ace (1 : 1) 1,0

ace / ph (1 : 1) 2,0

EtOH / n-hept (1 : 1) 2,0

2-ProOH / CCl4 (1 : 1) 2,0

(dpzHCl) : (13tfib)

1 : 1 15,3 5,5 L ACN 1,0

ACN / EtOH (3 : 1) 2,0

1 : 2 10,3 7,4 L

ACN 2,0

CH2Cl2 1,5

2-ProOH / py (1 : 1) 3,0

ACN / CCl4 (1 : 1) 4,0

ACN / EtOH (1 : 1) 4,0

ace / EtOH (1 : 1) 4,0

CHCl3 / ph (1 : 1) 2,0

§ 8. Dodatak xvii


Tablica D2. (Nastavak)


(dpzHCl) : (14tfib)

1 : 1 15,3 14,7 mg

ace 1,1

THF 1,1

EtOH 1,1

2-ProOH 1,1

2-ButOH 1,1

EtOH / H2O (1 : 1) 3,9

ACN 2,2

CHCl3 1,1

Ph 1,1

CCl4 1,1

CH2Cl2 1,7

2-Cl-EtOH 1,1

MeOH 3,9

MeOH / H2O (1 : 1) 2,2

ACN / CH2Cl2 (1 : 1) 4,0

ACN / CH2Cl2 (5 : 4) 4,5

ACN / MeOH (1 : 1) 2,0

MeOH / CCl4 (1 : 1) 4,0

ACN / EtOH (1 : 1) 2,0

ACN / CCl4 (1 : 1) 3,0

ACN / MeOH / ph (1 : 2 : 1) 4,0

ACN / EtOH / CHCl3 (2 : 1 : 1) 4,0

1 : 2 10,2 19,8 mg

ACN / H2O (1 : 1) 1,0

ACN / EtOH (1 : 1) 1,0

ACN / MeOH (1 : 1) 1,0

ACN / 2-ProOH (4 : 3) 3,5

(dpzHCl) : (ipfb) 1 : 1 17,6 5,7 L ACN / MeOH (1 : 1) 2,0

1 : 3 9,6 mg 9,3 L ACN 1,0

§ 8. Dodatak xviii


Tablica D2. (Nastavak)


(dpzHCl) : (135tfib) 2 : 1 18,6 11,4 mg

2-ProOH 2,0

ACN 3,0

ace 3,0

EtOH 2,0

2-ProOH / H2O (1 : 1) 4,0

2-ProOH / H2O (3 : 1) 2,0

ACN / CCl4 (1 : 1) 2,0

ACN / EtOH (1 : 1) 6,0

ace / EtOH (1 : 1) 6,0

ace / H2O (3 : 1) 2,0

CHCl3 / Ph (1 : 1) 2,0

MeOH / CCl4 (1 : 1) 3,0

Tablica D3. Pregled uvjeta kristalizacijskih pokusa metodom isparavanja otapala na sobnoj temperaturi uz dodatak

klice za pripravu kokristala donepezila i njegove kloridne soli (x) s odabranim donorima halogenske veze (y)

Reaktanti n(x) : n(y) Otapalo ili smjesa

otapala m(x) / mg m(y) ili V(y) V / mL t / min

(dpz) : (13tfib) 1 : 2 ACN 9,6 7,7 L 1,0 2 4 6

(dpz) : (135tfib) 2 : 1 ACN 18,0 12,0 mg 1,0 2 4 6

(dpzHCl) : (13tfib) 1 : 1 ACN

15,3 5,5 L 2,0

2 4 6 ACN / EtOH (1 : 1) 1,0

(dpzHCl) : (135tfib) 1 : 1 ACN

13,5 16,5 mg 2,0

2 4 6 ACN / EtOH (1 : 1) 1,0

t = vrijeme dodatka klice

§ 8. Dodatak xix


8.1. Difraktogrami polikristalnih uzoraka

Slika D1. Difraktogram dpz pripravljenog iz uzorka dpzHCl prema postupku opisanom u poglavlju 3

Slika D2. Difraktogram dpzHCl

§ 8. Dodatak xx


Slika D3. Difraktogram 12tfib


§ 8. Dodatak xxi



Slika D6. a) difraktogram dpz, b) f) difraktogrami dpz izračunati iz podataka o kristalnoj i molekulskoj strukturi dobivenih difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu dostupni u CSD bazi podataka: b) EKOKEW,

c) SUBTIS01, d) SUBTIS02, e) SUBTIS03, f) SUBTIS04

§ 8. Dodatak xxii


Slika D7. Difraktogrami: a) dpz, b) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 13tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 13tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:2, d) difraktogram izračunat iz podataka o kristalnoj i molekulskoj strukturi dobivenih

difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu (dpz)(13tfib)

Slika D8. Difraktogrami: a) dpz, b) 14tfib, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 14tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1, d) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 14tfib u

stehiometrijskom omjeru 3:2, e) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 14tfib u stehiometrijskom omjeru 1:2, f) difraktogram izračunat iz podataka o kristalnoj i molekulskoj strukturi dobivenih

difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu (dpz)(14tfib)2

§ 8. Dodatak xxiii


Slika D9. Difraktogrami: a) dpz, b) 135tfib c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 135tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1, d) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 135tfib u

stehiometrijskom omjeru 2:1, e) difraktogram izračunat iz podataka o kristalnoj i molekulskoj strukturi dobivenih

difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu (dpz)(135tfib)

Slika D10. Difraktogrami: a) dpz, b) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i ipfb u

stehiometrijskom omjeru 1:1, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i ipfb u stehiometrijskom

omjeru 1:2

§ 8. Dodatak xxiv


Slika D11. Difraktogrami: a) dpzHCl, b) 12tfib, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i

12tfib u stehiometrijskom omjeru 1:1, d) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i 12tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:2

Slika D12. Difraktogrami: a) dpzHCl, b) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i 13tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i 13tfib u


§ 8. Dodatak xxv


Slika D13. Difraktogrami: a) dpzHCl, b) 14tfib, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i

14tfib u stehiometrijskom omjeru 1:1 (ACN, 20 min), d) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese

dpzHCl i 14tfib u stehiometrijskom omjeru 2:1, e) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i

14tfib u stehiometrijskom omjeru 1:1 (ACN, 60 min), g) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese

dpzHCl i 14tfib u stehiometrijskom omjeru 2:5, f) difraktogram izračunat iz podataka o kristalnoj i molekulskoj

strukturi dobivenih difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

Slika D14. Difraktogrami: a) dpzHCl, b) 135tfib, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl

i 135tfib u stehiometrijskom omjeru 1:1, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i 135tfib u stehiometrijskom omjeru 2:1

§ 8. Dodatak xxvi


Slika D15. Difraktogrami: a) dpzHCl, b) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i ipfb u

stehiometrijskom omjeru 1:1, c) produkta dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpzHCl i ipfb u


§ 8. Dodatak xxvii


8.2. Opći i kristalografski podaci jediničnih kristala

Tablica D4. Opći i kristalografski podatci kokristala (dpz)(13tfib)

Molekulska formula (C24H29NO3)(C6F4I2)

Relativna molekulska masa, Mr 781,36

Kristalni sustav triklinski

Prostorna grupa P 1̅

Parametri jedinične ćelije

a / Å 9,9493(5)

b / Å 12,0534(9)

c / Å 13,0552(9)

α / ° 81,058(6)

β / ° 77,842(5)

γ / ° 88,370(5)

V / Å3 1511,89(18)

Broj formulskih jedinki u jediničnoj ćeliji, Z 2

Računata gustoća, Dcalc / g cm3 1,714

Valna duljina zračenja, λ(Mo Kα1) / Å 0,71073

T / K 295

Dimenzije kristala / mm 0,49×0,44×0,05

Linearni apsorpcijski koeficijent, μ / mm1 2,136

Strukturni faktor refleksa, F(000) 762

Metoda pretraživanja refleksa ω

Broj sakupljenih refleksa 6074

Broj neovisnih refleksa 2600

Broj utočnjavanih parametara 363

Faktor nepouzdanosti, R(F02) 0,0511

wR(F2) 0,1150

Valjanost korištene težinske jednadžbe F2 , S 0,725

§ 8. Dodatak xxviii


Tablica D5. Opći i kristalografski podatci kokristala (dpz)(14tfib)2

Molekulska formula (C24H29NO3)(C6F4I2)2


Kristalni sustav monoklinski

Prostorna grupa P 21/c


a / Å 26,638(3)

b / Å 14,9908(15)

c / Å 10,0189(12)

α / ° 90

β / ° 96,711(11)

γ / ° 90

V / Å3 3973,3(8)




T / K 295









wR(F2) 0,0955


§ 8. Dodatak xxix


Tablica D6. Opći i kristalografski podatci kokristala (dpz)(135tfib)

Molekulska formula (C24H29NO3)(C6F3I3)





a / Å 9,9251(9)

b / Å 11,6059(11)

c / Å 16,0820(14)

α / ° 97,317(7)

β / ° 96,469(7)

γ / ° 90,825(7)

V / Å3 1824,92




T / K 295









wR(F2) 0,1478


§ 8. Dodatak xxx


Tablica D7. Opći i kristalografski podatci acetonitrilnog solvata kokristala (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2

Molekulska formula (C24H30ClNO3)2(C6F4I2)5(C2H3N)n

Relativna molekulska masa, Mr 1420,64 + n 41,05




a / Å 7,4975(5)

b / Å 15,3356(6)

c / Å 21,1094(3)

α / ° 87,297(5)

β / ° 79,934(4)

γ / ° 83,668(4)

V / Å3 2374,23(19)



Valna duljina zračenja, λ (Mo Kα1) / Å 0,71073

T / K 295









wR(F2) 0,1458


§ 8. Dodatak xxxi


Slika D16. ORTEP prikaz strukture kokristala (dpz)(13tfib) s označenim atomima i halogenskim vezama (zelena

linija). Elipsoidi svih atoma (osim vodikovih) prikazani su na razini vjerojatnosti od 45 %, dok su vodikovi atomi

prikazani sferama radijusa 0,15 Å

Slika D17. ORTEP prikaz strukture kokristala (dpz)(14tfib)2 s označenim atomima i halogenskim vezama (zelena



§ 8. Dodatak xxxii


Slika D18. ORTEP prikaz strukture kokristala (dpz)(135tfib) s označenim atomima i halogenskim vezama (zelena



Slika D19. ORTEP prikaz strukture acetonitrilnog solvata kokristala (dpzHCl)2(14tfib)5(ACN)2 s označenim

atomima i halogenskim vezama (zelena linija). Elipsoidi svih atoma (osim vodikovih) prikazani su na razini

vjerojatnosti od 45 %, dok su vodikovi atomi prikazani sferama radijusa 0,15 Å

§ 8. Dodatak xxxiii


8.3. Rezultati termičke analize

8.3.1. Diferencijalna pretražna kalorimetrija

Slika D20. DSC krivulja polikristalnog uzorka dpz priređenog iz uzorka dpzHCl prema postupku opisanom u poglavlju 3 (muz = 4,0750 mg)

Slika D21. DSC krivulja polikristalnog uzorka dpzHCl (muz = 4,4570 mg)

§ 8. Dodatak xxxiv


Slika D22. DSC krivulja polikristalnog uzorka dobivenog mljevenjem reakcijske smjese dpz i 13tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1 (muz = 4,1950 mg)



§ 8. Dodatak xxxv




Slika D25. DSC krivulja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpzHCl i 14tfib u stehiometrijskom

omjeru 2:5 iz otopine acetonitrila i etanola (1:1) (muz = 12,6300 mg)

§ 8. Dodatak xxxvi


8.3.2. Termogravimetrijska analiza

Slika D26. TG krivulja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpzHCl i 14tfib u stehiometrijskom

omjeru 2:5 iz otopine acetonitrila i etanola (1:1) (muz = 8,830 mg)

8.3.3. Hot-stage mikroskopija

Slika D27. Rezultat proučavanja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpz i 13tfib u stehiometrijskom omjeru 1:1, uz dodatak klice, iz acetonitrilne otopine putem HS mikroskopije (uvećanje 4x)

§ 8. Dodatak xxxvii


Slika D28. Rezultat proučavanja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpz i 14tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:2 iz acetonske otopine putem HS mikroskopije (uvećanje 4x)

Slika D29. Rezultat proučavanja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpz i 135tfib u

stehiometrijskom omjeru 1:1, uz dodatak klice, iz acetonitrilne otopine putem HS mikroskopije (uvećanje 4x)

§ 8. Dodatak xxxviii


Slika D30. Rezultat proučavanja uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpzHCl i 14tfib u

stehiometrijskom omjeru 2:5 iz otopine acetonitrila i etanola (1:1) putem HS mikroskopije (uvećanje 4x)

§ 8. Dodatak xxxix


8.4. Rezultati pretražne elektronske mikroskopije

Slika D31. SEM prikaz uzorka dpz pripravljenog iz uzorka dpzHCl prema postupku opisanom u poglavlju 3

Slika D32. SEM prikaz uzorka dpzHCl

Slika D33. SEM prikaz uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpz i 13tfib u stehiometrijskom

omjeru 1:1, uz dodatak klice, iz acetonitrilne otopine

§ 8. Dodatak xl



omjeru 1:2 iz acetonske otopine


omjeru 1:1, uz dodatak klice, iz acetonitrilne otopine

Slika D36. SEM prikaz uzorka dobivenog kristalizacijom reakcijske smjese dpzHCl i 14tfib u stehiometrijskom

omjeru 2:5 iz otopine acetonitrila i etanola (1:1)

§ 9. Životopis xli


§ 9. ŽIVOTOPIS

Osobni podatci

Ime i prezime: Toni Vitasović

Datum rođenja: 30. ožujka 1995.

Mjesto rođenja: Pula, Hrvatska

Državljanstvo: Hrvatsko

Mobitel: (+385) 99 787 94 51

E-mail: [email protected]

Obrazovanje

2019. Međunarodna studentska razmjena:

Erasmus+ stručna praksa (SMP)

CEITEC Central European Institute of Technology (Brno, Češka)

Grupa: Materials Characterization and Advanced Coatings

2016. 2019. Diplomski studij istraživački smjer:

Prirodoslovno-matematički fakultet, Kemijski odsjek,

Sveučilište u Zagrebu (Zagreb, Hrvatska)

Grane: Anorganska kemija i biokemija

2016. Sveučilišni prvostupnik Kemije (univ. bacc. chem.)

2013. 2016. Preddiplomski studij:

Prirodoslovno-matematički fakultet, Kemijski odsjek,

Sveučilište u Zagrebu (Zagreb, Hrvatska)

2009. 2013. Srednja škola Gimnazija Pula – prirodoslovno-matematički modul (Pula,

Hrvatska)

2001. 2009. Osnovna škola Šijana (Pula, Hrvatska)

Poznavanje jezika

Materinji Hrvatski

Aktivno Engleski

Pasivno Talijanski

§ 9. Životopis xlii


Članstva u strukovnim udrugama

Hrvatska Kristalografska Zajednica (2016/2017)

Nagrade i stipendije

2019. Nagrada Prirodoslovno-matematičkog fakulteta:

Medalja Kemijskog odsjeka za izvrstan uspjeh na studiju

2019. Erasmus+ stipendist

2018. 2019. Stipendist Istarske županije

2014. 2017. Stipendist Grada Pule

Sudjelovanja u popularizaciji znanosti

2014. 2018. Pet uzastopnih godina aktivnog sudjelovanja kao prezentator pokusa u

jednoj od "ulica" i pomoć u organizaciji na Otvorenom danu

Kemijskog Odsjeka Prirodoslovno-matematičkog fakulteta

2017. Pomoć u organizaciji Solid-State Science & Research konferencije u

Zagrebu na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu

Sudjelovanja na znanstvenim skupovima i natjecanjima

1. T. Vitasović, V. Nemec, D. Cinčić, Synthesis and structure of a halogen-bonded

donepezil co-crystal, 24. Hrvatsko-Slovenski kristalografski skup, Bol, 2016.

2. T. Vitasović, V. Nemec, D. Cinčić, Sinteza i struktura kokristala donepezila s donorom

halogenske veze, 3. Simpozij studenata kemičara, Zagreb, 2016.

3. L. Fotović, T. Vitasović, V. Nemec, D. Cinčić, Novel halogen-bonded cocrystals of

aromatic aldehydes with 1,4-diiodotetrafluorobenzenene, Solid-State Science &

Research, Zagreb, 2017.

4. G. Kolar, K. Orešković, T. Vitasović, BIT Bandage, Edukativno studentsko natjecanje

SmartUp (6. mjesto), Zagreb, 2018.

5. T. Vitasović, V. Nemec, D. Cinčić, Kokristalizacija donepezilovog klorida s 1,4-

dijodtetrafluorbenzenom, 5. Simpozij studenata kemičara, Zagreb, 2018.

Publikacije

1. V. Nemec, L. Fotović, T. Vitasović, D. Cinčić, CrystEngComm, 21 (2019) 3251–3255.

Documents

Kokristalizacija donepezila i njegove kloridne soli s