KONGRES 2012

A C T ARHEUMATOLOGICABELGRADENSIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Godite 42 * Saplement 1 * 2012UDK 616-002.77 YU ISSN 0351-7217

OrganizaciOni OdbOr

Prof. dr Nemanja Damjanov, predsednik,Doc. dr Mirjana efik Bukilica, generalni sekretar, Dr Milica Basari, pomonik sekretara,Dr Nikola Gavrilov, pomonik sekretara,Dr Ivica Jeremi, pomonik sekretara,Dr Milica orevi, pomonik sekretara

Prof. dr Branislav Bobi, Prof. dr Aleksandar Dimi,Prof. dr Tatjana Ili, Dr Sneana Jovanovi,Dr Milijanka Lazarevi,Klin. ass. dr sci. med. dr Predrag Ostoji, Prof. dr Nada Pilipovi,Ass. dr sci. med. Goran Radunovi, Prof. dr Duan Stefanovi, Prof. dr Jelena Vojinovi

NauNi odbor

Prof. dr Nada Pilipovi, predsednik,NS dr sci. med. dr Slobodan Brankovi, Prof. dr Nemanja Damjanov,Prof. dr Aleksandar Dimi,Ass. dr Jovan Nedovi,Prof. dr Milan Petronijevi,Prof. dr Radmila Petrovi, Doc. dr Marija Radak-PeroviAss. dr sci. med. dr Goran Radunovi, Prof. dr Duan Stefanovi,VNS dr sci. med.dr Ljudmila Stojanovi,Prof. dr Roksanda Stojanovi, Doc. dr Mirjana efik Bukilica, Prof. dr Jelena Vojinovi,Prof. dr Nada Vujasinovi-Stupar Gordana Ristanovi, teh. sekretar

DOBRODOLI NA GODINJI KONGRES UDRUENJA REUMATOLOGA SRBIJE SUBOTICA 2012. GODINE

Potovane koleginice i kolege,

Tradicionalni godinji kongres Udruenja reumatologa Srbije odrava se ove godine u Subotici, lepom gradu uronjenom u mir panonske ravnice.

Subotica nam prua odline uslove za rad i druenje, razmenu strunih i naunih znanja i iskustva iz oblasti reumatologije i unapreenje naih sposobnosti u spreavanju, otkrivanju i leenju reumatskih bolesti.

Nai sastanci tradicionalno okupljaju specijaliste interne medicine, fizikalne medicine i rehabilitacije, pedijatrije, ortopedije, kao i imunologe, lekare opte medicine i druge koji se bave reumatskim bolestima. Na ovogodinjem Kongresu e vodei svetski i domai naunici i strunjaci, u okviru plenarnih predavanja, izneti najnovija iskustva i stavove o zanimljivim temama iz reumatologije. Odabrani originalni radovi, koji su proli recenziju Naunog odbora Kongresa, bie izneseni usmeno ili u vidu postera.

I ove godine su organizovane klinike radionice u okviru kojih e priznati strunjaci iz odgovarajuih oblasti izneti najsavremenija praktina klinika znanja i stavove o pojedinim reumatskim bolestima uz aktivnu razmenu iskustva sa uesnicima sastanka. Ovakav nain razmene i unapreenja znanja je interaktivan i veoma cenjen meu uesnicima Kongresa. Predstaviemo vam podatke iz registara pojedinih najvanijih reumatskih bolesti i planove novih projekata i programa rada u oblasti reumatologije.

Pored obimnog strunog programa, paljivo je planirano i organizovano vreme za druenje i odmor.

elim Vam prijatan boravak i uspean rad.

Dobro doli!

Predsednik Udruenja reumatologa Srbije

Prof. dr Nemanja Damjanov

SADRAJ

PLENARNA PREDAVANJA

PL 02 Milan PetronijeviSINDROMI PREKLAPANJA U REUMATOLOGIJI ......................................................................................... 9

PL 03 Marija Mostarica StojkoviFAKTOR NEKROZE TUMORA-ALFA U REUMATSKIM BOLESTIMA: PRIA BEZ KRAJA ..........13

PL 04 Mirjana efik BukilicaZNAAJ IMUNOSEROLOKIH NALAZA ZA DIJAGNOZU I PROGNOZU SISTEMSKIH OBOLJENJA VEZIVNOG TKIVA .......................................................................................................................19

PL 07. Duanka MartinoviPSYCHOSOCIAL ASPECTS OF RHEUMATIC DISEASES .........................................................................23 PL 11. Slobodan BrankoviFIZIKA AKTIVNOST BOLESNIKA SA HRONINIM ARTRITISOM ...................................................25

PL 12. Roksanda StojanoviTRUDNOA I REUMATSKE BOLESTI .............................................................................................................31

PL 13. Jelena VojinoviJUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS: KLINIKA HETEROGENOST .......................................................33

KLINIKA RADIONICA 1:R. Petrovi, D. Mareti, M. ZlatanoviPUT DO PRAVILNOG IZBORA TERAPIJE U SISTEMSKOM ERITEMSKOM LUPUSU ..................39

KLINIKA RADIONICA 2:G. Radunovi, S. Prodanovi, M. Basari TEHNIKA ARTROCENTEZE, INTRAARTIKULARNIH I PERIARTIKULARNIH INJEKCIJA ...........45

VODI ZA LEKARE: S. Brankovi, A. Dimi, D. Stefanovi, M. Petronijevi, G. Radunovi, K. FilipoviDIJAGNOZA I LEENJE BOLESNIKA SA OSTEOARTROZOM-VODI ZA LEKARE .....................55

REGISTRI:

N. Damjanov, A. Dimi, D. Stefanovi, M. Lazarevi, S. Jovanovi, A. Stankovi, S. ivojinovi, J. StojkoviNACIONALNI REGISTAR ZA REUMATOIDNI ARTRITIS: Efikasnost leenja biolokim lekovima u klinikoj praksi .............................................................................................................................67

M. Basari, A. Nikoli Karadov, I. Jeremi, T. Jovi, S.NovkoviNACIONALNI REGISTAR ZA OSTEOPOROZU ...........................................................................................69

Lj. Stojanovi, A. okovi, I. Elezovi, N. Ilijevski, . Mikovi, B. Pain, N. Damjanov, V. Dopsaj, D. Popovi Kuzmanovi, N. Stanisavljevi, D. MarisavljeviPROJEKAT: Multidisciplinarno istraivanje genetskih i steenih abnormalnosti imunolokog odgovora za pojavu sistemskih manifestacija antifosfolipidnog sindroma /preliminarni izvetaj ......................................................................................................................................................................71

KRATKI SADRAJI ORIGINALNIH RADOVA

REUMATOIDNI ARTRITIS I DRUGI ARTRITISIUS 01 - US 05 ............................................................................................................................................................77P 01- P 19 ...................................................................................................................................................................82

SISTEMSKE BOLESTI VEZIVNOG TKIVAUS 06 ........................................................................................................................................................................101P 20 - P 33 ................................................................................................................................................................102

METABOLIKA OBOLJENJA KOSTIJUUS 07 .........................................................................................................................................................................117P 34 P 41 ...............................................................................................................................................................118

DEGENERATIVNE BOLESTI ZGLOBOVA I KIMENOG STUBAUS 08 .........................................................................................................................................................................127P 42 - P 47 ................................................................................................................................................................129

KURS: ZNAAJ RANE DIJAGNOZE I LEENJA HRONINIH ARTRITISA I OSTEOPOROZE

N. Damjanov, N. Vujasinovi-Stupar, P.OstojiREUMATOIDNI ARTRITIS - RANA DIJAGNOZA, PRAENJE, AKTIVNOSTI I TERAPIJA .........137

D. Stefanovi,B. Kneevi, G. RistiSPONDILOARTROPATIJE .................................................................................................................................146 N. Pilipovi, A. Dimi, F. GojkoviZNAAJ RANE DIJAGNOZE I LEENJA OSTEOPOROZE ....................................................................151

PLENARNA PREDAVANJA

9ZBORNIK RADOVA

PL 02.Klinika za reumatologiju, Vojnomedicinska akademija, Beograd

SINDROMI PREKLAPANJA U REUMATOLOGIJI

MILAN PETRONIJEVI KRATAK SADRAJ: Dijagnoza sistemskih bolesti vezivnog tkiva (SBVT) se zasniva na prepo-znavanju i utvrivanju prisustva razliitih i brojnih klinikih, biolokih, biohemijskih, imunose-rolokih, radiolokih i histopatolokih obeleja koji su meusobno povezani. Grupisanje naje-ih, manje ili vie specifinih karakteristika bolesti, na osnovu podataka iz velikih klinikih se-rija bolesnika i na osnovu statistike znaajnosti njihovog prisustva, dovelo je do pojave kriteri-juma za klasifikaciju ovih bolesti koji omoguavaju da se sa visokom senzitivnou i specifinou ukae na odreeno oboljenje iz grupe SBVT. Overlap sindromi (sindromi preklapanja) u reuma-tologiji predstavljaju autoimune bolesti vezivnog tkiva kod kojih bolesnik potpuno ili nepotpuno ispoljava simptome dve ili vie sistemske bolesti. Zbog svoje imunogenetske, klinike i seroloke heterogenosti, overlap sindromi u reumatologiji predstavljaju jedan od najveih dijagnostikih i terapijskih izazova.

Kljune rei: Sindromi preklapanja, sistemske bolesti vezivnog tkiva

Acta rheum Belgrad 2012; 42 (sapl.1): 9-11

Uvod

Smatra se da oko 25% bolesnika sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva pokazuje klinike i/ili seroloke odlike overlap sindroma [1]. Prema veini autora, postoje tri grupe oboljenja unutar overlap sindroma u reumatologiji: (1) overlap sindromi u uem smislu kod kojih istovremeno kod istog bo-lesnika postoje ispunjeni klasifikacioni kriterijumi za dve ili vie sistemskih bolesti, (2) meovita bolest vezivnog tkiva (MCTD, mixed connective tissue disease, Sharp-ov sindrom), bolest polimorfne klini-ke slike sa jasno definisanim klasifikacionim kriterijumima i (3) nediferentovana sistemska bolest ve-zivnog tkiva kod koje postoji polimorfizam klinike slike bez ispunjenosti klasifikacionih kriterijuma ni za jednu sistemsku bolest [1]. Overlap sindromi nisu ekskluzivnost reumatolologije. esti su over-lap sindromi i meu autoimunim oboljenjima jetre, jedne ili vie endokrinih lezda, nervnog sistema. esta je i udruenost SBVT sa organ-specifinim autoimunskim bolestima.

Overlap sindromi u uem smislu Prema podacima iz literature, kod bolesnika sa sistemskom sklerozom (SSc), 4,3-5,2% ispunja-va istovremeno i klasifikacione kriterijume za RA [2]. U veini sluajeva, kod SSc-RA overlap sindroma, SSc nastaje pre RA i tri puta ea je ograniena forma SSc u odnosu na difuznu formu [2]. Veina bolesnika ima artritis i intersticijalnu bolest plua, a manji broj dismotilitet jednjaka, zahvat srca ili bubrega [2]. Kod bolesnika sa SSc-miozitis overlap sindromom, miozitis se obino ispoljava neposredno posle SSc [3]. Kod 20% bolesnika sa ovim overlap sindromom, miozitis se ispoljava pre SSc. Naj-ee klinike karakteristike su mialgije i miozitis udruene sa difuznom formom SSc, a u visokom procentu se javljaju Raynaud fenomen, digitalne ulceracije, poremeaj akta gutanja, intersticijalna bolest plua, artritis uz anti-Scl-70 antitela [1].

GODI[NJI KONGRES REUMATOLOGA SA ME\UNARODNIM U^E[]EM, SUBOTICA 2012

10

Sicca sindrom je est u SSc (javlja se kod 68% bolesnika), ali svega oko 14% bolesnika sa SSc ispunjava kriterijume za Sjogren-ov sindrom (SS), jer se najee radi o fibrozi, a ne imunoloki posredovanom oboljenju pljuvanih lezda [4]. Veina bolesnika sa SSc-SS overlap sindromom ima ogranienu formu SSc i artritis, ree dismotilitet jednjaka, intersticijalnu bolest plua i anti-centromerna antitela [3]. Overlap sindrom SSc-SLE je najrei overlap sindrom, ali bolest esto ima teak kliniki tok zbog vi-soke uestalosti poliserozitisa, bubrene slabosti, hipertenzije, pankreatitisa, leukoencefalopatije [1]. Overlap sindrom RA-SLE (Rhupus) je retko oboljenje, oekivana prevalenca je 0,09% [5]. Kod 77% bolesnika sa RA/SLE overlap sindromom, RA je prva dijagnoza, a do ispoljavanja SLE dolazi proseno posle 9,1 godina [5]. Kod bolesnika sa RA, SLE se ispoljava pod terapijom i uprkos remi-siji ili niskoj aktivnosti RA, a kod manjeg broja tokom recidiva bolesti. Kod bolesnika kod kojih se najpre ispoljio SLE, RA se dijagnostikuje proseno ak 15 godina posle SLE. Udruenost SLE i miozitisa se via kod 4-16% bolesnika sa SLE [1]. Smatra se da se tok bolesti ne razlikuje od toka pojedinanih oboljenja. Kod bolesnika sa overlap sindromom SLE-SS, koji postoji kod 8-31% bolesnika sa SLE, klinikom slikom dominiraju opti simptomi, limfadenopatija i trombocitopenija, uz malu uestalost nefritisa. Klinika slika ovog overlap sindroma esto je slina slici SLE kod starijih osoba [6]. Iako je uestalost sicca sindroma kod bolesnika sa RA 30-50%, samo 20-30% ispunjava istovre-meno i kriterijume za SS. Diferencijalno-dijagnostiki je vano razlikovati primarni Sjogren-ov sindrom sa vanlezdanim, artikularnim manifestacijama od RA-SS overlap sindroma [6].

Meovita sistemska bolest vezivnog tkiva (MCTD)

Retke epidemioloke studije procenjuju prevalencu MCTD od 2,7 sluajeva na 100 000 stanov-nika [1]. Bolest se karakterie kombinacijom simptoma i znakova koji se viaju u SLE, SSc, miozi-tisima ili RA uz prisustvo visokog titra antitela prema uridinom bogatom U1 malom nukleusnom ribonukleoproteinu. Bolest prate kontroverze, vezane za postojanje najmanje etiri vrste priznatih klasifikacinih kriterijuma, polimorfne imunoseroloke karakteristike bolesti, prognozu i evoluciju ove bolesti. Prema analizi Cappelli-ja i saradnika [7], posle osam godina praenja, 57,9% i dalje ima dijagnozu MCTD, 17,3% ima dijagnozu SSc, 9,1% SLE, 2,5% RA, 11,5% nedovoljno definisanu sistemsku bolest vezivnog tkiva i 1,7% drugi overlap sindrom.

Nediferentovana sistemska bolest vezivnog tkiva (NDSBVT)

Nediferentovana sistemska bolest vezivnog tkiva obuhvata stanja kod kojih postoji polimorfi-zam klinike slike i imunoserolokih obeleja pri emu se ne zadovoljava minimum klasifikacionih kriterijuma za konkretnu sistemsku bolest [1]. Najee klinike manifestacije su Raynaud feno-men, artritis i artralgije, serozitis, sicca sindrom, fotosenzitivnost, ra, simptomi od strane central-nog i perifernog nervnog sistema. Praenjem ovih bolesnika tokom pet godina, 34% je razvilo defi-nisanu sistemsku bolest: 13,1% RA, 6,8% SS, 4,2% SLE, 4,0% MCTD, 2,8% SSc, 3,3% vaskulitis i 0,5% miozitis, a kompletan oporavak i potpunu rezolucija simptoma 12,3% bolesnika [8].

Epitope spreading i Shared autoimmunity - mogue poreklo overlap sindroma Epitope spreading predstavlja razvoj autoimunskog odgovora prema epitopima koji nisu primar-ni cilj imunske reakcije, a bez ukrtene reakcije [1]. Sekundarni epitop potie sa istog molekula (Intramolecular Epitope Spreading) ili sa drugog proteina (Intermolecular Epitope Spreading). Ve-zivanje antitela prema samo jednoj komponenti neke intraelijske strukture (splajsozoma, nukleozo-ma, proteozoma - sakrivenih intraelijskih struktura koje postaju autoantigeni ili procesom apop-totske modifikacije ili procesom molekularne mimikrije) rezultira preuzimanjem celokupne partiku-le od strane antigen prezentujue elije. U zavisnosti od polimorfizma HLA molekula, dolazi do

11

ZBORNIK RADOVA

preinaenja imunskog odgovora i na druge komponente antigena i na taj nain se tokom vremena menja imunski odgovor, pa i klinika slika. Koegzistencija dve autoimune bolesti moe se delimi-no objasniti i interreakcijom nepoznatih spoljanjih faktora i genetske predispozicije kroz koncept Shared Autoimmunity. Genski HLA i ne-HLA lokusi udrueni sa autoimunskim bolestima se grupiu meu srodnicima i eksprimiraju kod jedne osobe koja onda ima veu mogunost kombi-nacije vie bolest-specifinih varijacija gena [1].

Terapija overlap sindroma

Overlap sindromi ne znae uvek i progresivniji i komplikovaniji tok bolesti. U odsustvu kontro-lisanih studija, preporuke za leenje overlap sindroma se zasnivaju na konvencionalnom leenju SLE, miozitisa, SSc, RA. U empirijskom leenju, osnov je definicija vodeih klinikih manifestaci-ja i njihovo leenje uz izbegavanje potencijalnih neeljenih efekata lekova.

LITERATURA

1. Bennett RM. Overlap syndromes. U: Kelleys Textbook of Rheumatology. Firestein GS, Budd RC, Harris ED Jr (eds). Saunders Elsevier, Philadelphia, USA, 2009, pp: 1381-400.

2. Szucs G, Szekanecz Z, Zilahi E, et al. Systemic sclerosisrheumatoid arthritis overlap syndrome: a unique combination of features suggests a distinct genetic, serological and clinical entity. Rheumatology 2007; 46: 98993.

3. Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Scleroderma Overlap Syndrome. IMAJ 2011; 13: 14-20.4. Pakozdi A, Nihtyanova S, Moinzadeh P, et al. Clinical and serological hallmarks of systemic sclerosis

overlap syndromes. J Rheumatol 2011; 38(11): 2406-9.5. Orozco G, Eyre S, Hinks A. Study of the common genetic background for rheumatoid arthritis and syste-

mic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2011;70:4638.6. Ramos-Casals M, Brito-Zern P, Font J. The overlap of Sjgrens syndrome with other systemic autoim-

mune diseases. Semin Arthritis Rheum 2007; 36(4): 246-55.7. Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovi D, et al. To be or not to be, ten years after: evidence for

mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum 2012; 41(4): 589-98.8. Bodolay E, Csiki Z, Szekanecz Z, et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentia-

ted connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol 2003; 21(3): 313-20.

_______________________S U M M A R Y

Clinic of rheumatology, Military Medical Academy, Belgrade

OVERLAP SYNDROMES IN RHEUMATOLOGYMILAN PETRONIJEVI

Diagnosis of connective tissue diseases (CTD) is based on the recognition and determination of di-fferent and numerous clinical, biological, immunoserological and morphological features which are connected each other. Grouping of most prevalent, more or less specific, characteristics of illnesses, based on the facts from large clinical studies and upon the statistical significance of their presence, established the set of classification criteria for CTD diagnosis with high sensitivity and specificity. Overlap syndromes in rheumatology are group of autoimmune CTD where patient completely or incompletely manifests symptoms of at least two CTD. Because of their immunogenetic, clinical and serological heterogeneity overlap syndromes are large diagnostic and therapeutic chalenge in rheumatology.

Key words: Overlap Syndromes, connective tissue diseases

13

ZBORNIK RADOVA

PL 03.Institut za mikrobiologiju i imunologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd,

FAKTOR NEKROzE TUMORA-ALFA U REUMATSKIM BOLESTIMA: PRIA BEz KRAJA

MARIJA MOSTARICA-STOJKOVI

KRATAK SADRAJ: Faktor nekroze tumora-alfa (TNF-) je citokin koji u fiziolokim uslovima on igra znaajnu ulogu u imunskom odgovoru na infektivne agense, ali je takoe odgovoran za oteenja u autoimunskim i hroninim inflamatornim bolestima ukljuujui reumatske. TNF- postoji u obliku transmembranskog molekula (tmTNF-) i slolubilnog proteina (sTNF-. Oba oblika TNF- imaju bioloku aktivnost kao trimeri i ostvaruju je vezujui se za dva tpa recepto-ra: TNFR1 (p55, CD120a) i TNFR2 (p75, CD120b), koji su eksprimirani na membranama veli-kog broja razliitih elija. Vezivanjem za receptore TNF- aktivie unutarelijske signalne ka-skade koje prenose informaciju od receptora do jedra. Svoje patogeno delovanje u reumatskim bolestima TNF- ostvaruje aktivacijom vie elijskih populacija stimuliui njihovu proliferaciju i produkciju brojnih citokina, drugih proinflamatornih medijatora i enzima koji dovode do de-strukcije tkiva. Sistemskom delovanju TNF- pripisuju se neki od prateih metabolikih poreme-aja u reumatskim bolestima i bol koji ne zavisi od inflamacije. Na osnovu saznanja o ulozi TNF- u reumatskim bolestima formulisana je nova terapijska strategija usmerena na inhibiciju TNF-. Iinhibitori TNF- su monoklonska antitela protiv samog citokina (Infliximab, Adalimu-mab, Golimumab i Certolizumab) ili himerini molekul koji sadri solubilni receptor TNFR2 (Etanercept). Iako su inhibitori TNF- su radikalno promenili terapijski pristup reumatskim bo-lestima, kod nekih bolesnika oni ne ostvaruju povoljno dejstvo ili imaju tetne efekte kao to su infekcije, maligniteti, neuroloke, hematoloke i autoimunske bolesti, kao i pogoranje srane insuficijencije. Stoga budua istraivanja treba da omogue bolje poznavanje uloge TNF- u reumatskim bolestima kako bi se izbegli neeljeni efekti anti-TNF- terapije i definisali predik-tivni pokazatelji povoljnog odgovora na ovu terapiju.

Kljune rei: Reumatske bolesti, faktor nekroze tumora alfa, inhibitori TNF-

Acta rheum Belgrad 2012; 42 (Sapl.1): 13-17

Uprkos razlikama u klinikoj slici, histolokim lezijama i imunopatogenezi, reumatoidni artritis (RA), ankilozirajui spondilitis (AS), psorijazni artritis (PsA) i juvenilni idiopatski artritis (JIA) imaju kao zajedniku karakteristiku hroninu inflamaciju koja nastaje usled delovanja brojnih pro-inflamatornih medijatora. Stoga je produkcija citokina od strane raznovrsnih elijskih populacija koje dospevaju iz cirkulacije, kao i rezidentnih elija tkiva zgloba centralni dogaaj u patogenezi ovih bolesti (1). Bez obzira na mogue razlike u pokretaima i inicijalnim dogadjajima u njihovoj patogenezi, u RA, AS , PsA i JIA faktor nekroze tumora-alfa (engl. Tumor necrosis factor alpha , TNF-) igra vanu ulogu u nastanku oteenja karakteristinih za ove bolesti (2-5).

TNF- je multifunkcionalnii citokin, prvi otkriven i najbolje proueni lan velike porodice membranskih i solubilnih, strukturno slinih molekula (engl. Tumor necrosis factor superfamily, TNFSF). Pre skoro etiri decenije zapaeno je da endotoksin dat mievima dovodi do pojave pro-teina u serumu koji je izazivao hemoraginu nekrozu nekih transplantiranih tumora (6). Od 1985. godine kada je objavljen prvi rad sa podacima o izolaciji i karakterizaciji humanog TNF- (7) do


14

danas su opisane mnogobrojne funkcije molekula koji pripadaju ovoj porodici. TNF- i drugi la-novi TNFSF igraju ulogu u imunskom odgovoru na infektivne agense, u elijskoj proliferaciji, dife-rencijaciji i apoptozi, ali i su isto tako znaajni za procese tumorigeneze, odbacivanja kalema, i oteenja u autoimunskim i hroninim inflamatornim bolestima (revijski prikazano u 8).

TNF- postoji u obliku transmembranskog molekula tip II (tmTNF-), homotrimera molekulske mase od 78 kD i slolubilnog proteina u cirkulaciji (sTNF-) koji nastaje delovanjem enzima TNF- konvertaze (engl. TNF- converting enzyme, TACE) na membransku formu ovog citokina. Solubilna forma TNF- sastoji se takoe od tri monomera molekulske mase od po 17 kD. Oba oblika TNF- imaju bioloku aktivnost, ali meu njima postoje znaajne razlike. Obe forme TNF- svoje bioloke funkcije ostvaruju vezujui se za dva tpa strukturno slinih, ali funkcionalno razliitih receptora: TN-FR1 (p55, CD120a) i TNFR2 (p75, CD120b), koji su eksprimirani na membranama velikog broja ra-zliitih elijskih tipova. Oni takoe pripadaju jednoj velikoj porodici receptora, tako da postoji vie od 35 specifinih parova ligand receptor koji koji su od kljune vanosti za veliki broj biolokih procesa u elijama sisara. Ovi receptori su trimeri glikoproteina koji imaju karakteristike transmembranskih molekula tipa I. Proteolizom ekstraelijskih domena ovih molekula nastaju solubilni fragmenti koji mogu da deluju kao prirodni TNF- antagonisti, tako to vezuju raspoloivi citokin umesto membran-skih receptora. Razlike izmeu ova dva tipa receptora ogledaju se u elijskoj distribuciji, afinitetu kao i signalnim molekulima unutar elije. Dok je TNFR1 konstitutivno eksprimiran na svim elijama sa jedrom, ekspresija TNFR2 je inducibilna i ograniena uglavnom na elije endotela i hematopoetskog sistema. sTNF- se prevashodno vezuje za TNFR1, dok se bioloka svojstva tmTNF-a ostvaruju ve-im delom kroz interakciju sa TNFR2 (8). mTNF- se ponaa ne samo kao ligand ve i kao receptor, to lei u osnovi fenomena reverzne signalizacije koja rezultira bilo u apoptozi ili aktivaciji elije koja eksprimira ovu formu citokina (9). Vezivanjem TNF- za receptore aktiviu se unutarelijskje signalne kaskade koje ukljuuju nuklearni factor kapa B (NF-B) i mitogenom aktivirane protein ki-naze i na taj nain prenose informaciju od receptora do jedra.

elijski izvori TNF- su mnogobrojni, ali se glavnim smatraju elije imunskog sistema i to kako one koje pripadaju urodjenoj imunosti (makrofagi, dendritske elije, NK elije), tako i elijenosioci adaptivne imunosti (T- i B-limfociti), u zavisnosti od prirode stimulusa. Tako elije mijelo-idnog porekla produkuju TNF- po prepoznavanju i vezivanju tzv. obrzaca stranog (engl. Pathogen associated molecular pattern, PAMP), a aktivacija T-limfocita specifinim antigenima predstavlja uslov za produkciju ovog citokina. U nekim reumatskim bolestima TNF- je eksprimiran i u sino-vijskim fibroblastima i osteoblastima. Sinteza i koliina raspoloivog TNF- su precizno regulisani na nivou transkripcije i translacije gena kao i vezivanja za receptor (10).

TNF- deluje autokrino, stimuliui sopstvenu produkciju, kao i parakrino, indukujui u su-sednim elijama stvaranje mnogobrojnihih citokina i drugih proinflamatornih medijatora (8). Svo-je patogeno delovanje u reumatskim bolestima TNF- ostvaruje brojnim i raznovrsnim mehaniz-mima. On aktivie monocite koji potom produkuju citokine (IL-1, IL-6, hemokine), prostaglandine, kiseonine i azotne radikale (8). Za razliku od efektorskih Th1 i Th17 elija koje aktivie, on supri-mira veinu populacija regulatornih T limfocita (11). TNF- stimulie ili indukuje de novo ekspre-siju adhezivnih molekula na endotelnim elijama i sinovijskim fibroblastima (12) i to uz poveanu produkciju hemokina za posledicu ima olakanu infiltraciju elija u tkivo zahvaeno inflamacijom. TNF- stumulie rast fibroblasta, podstie angiogenezu i neovaskularizaciju i ukljuen je u diferen-cijaciju i sazrevanje osteoklasta, elija kljunih za destrukciju kosti u artritisima (13). Pod njegovim uticajem fibroblasti, osteoklasti i hondrociti oslobaaju matriksne proteinaze koje razaraju hrskavicu i kost (14, 15). Sistemskom delovanju TNF- pripisuju se neki od prateih metabolikih poremea-ja u reumatskim bolestima (16), a nedavno je dokazano da svojim dejstvom na CNS izaziva bol nezavisno od inflamacije (17).

Na osnovu saznanja o biolokom delovanju TNF-, nalaza poveanih nivoa TNF-a u serumu i lokalno, u ciljnom tkivu obolelih od RA i PsA (2,3), kao i ekperimentalnim modelima koji su ned-

15

ZBORNIK RADOVA

vosmisleno ukazivali na ulogu ovog citokina u nastanku razliitih oblika artitisa (revijski prikazano u 18) u poslednjoj deceniji prolog veka formulisana je nova strategija u terapiji pre svega RA, ali i drugih reumatskih bolesti (AS PsA i JIA), usmerena na inhibiciju TNF-. Prvi inhibitori TNF- su odobreni za kliniku primenu u terapiji reumatskih i drugih inflamatornih bolesti krajem posled-nje decenije prolog veka. Danas je registrovano pet takvih lekova koji blokadom TNF- suprimi-raju inflamaciju, osnovni uzrok trajnih oteenja kotano-zglobnog sistema i onesposobljenosti bo-lesnika. Inhibitori TNF- su radikalno promenili terapijski pristup ovim bolestima, prevodei ga od ublaavanja tegoba u zaustavljanje progresije oteenja. Istovremeno, terapijska efikasnost ovih le-kova potvrdila je ulogu TNF- u patogenezi reumatskih bolesti i omoguila bolje poznavanje meha-nizama koji joj lee u osnovi (19).

Tabela 1. Inhibitori TNF-a odobreni za terapiju reumatskih bolesti

Generiko ime Sastav Zatieno ime

Infliximab himerino monoklonsko anti-TNF antitelo Remicade

Adalimumab humano monoklonsko anti-TNF antitelo Humira

Golimumab humano monoklonsko anti-TNF antitelo Simponi

Certolizumab pegol Fab fragment anti-TNF antitela+polietilen glikol Cimzia

Etanercept solubilni TNFR2 i Fc fragment IgG Enbrel

Inhibitori TNF- su monoklonska antitela protiv samog citokina (Infliximab, Adalimumab, Golimumab i Certolizumab) ili himerini molekul koji sadri solubilni receptor TNFR2 (Etaner-cept) (Tabela 1). Svi do danas poznati inhibitori TNF- imaju isti osnovni mehanizam dejstva koji se svodi na spreavanje vezivanja ovog citokina za specifini receptor, ime je onemoguen prenos unutarelijskih signala i dejstva TNF- (20) . Meutim, inhibitori TNF- se razlikuju u fizikohe-mijskim i funkcionalnim svojstvima, to ukljuuje valencu, farmakokinetiku i antigenost, a takodje postoje i znaajne razlike u klinikoj efikasnosti kod razliitih ljudi sa istom boleu i u razliitim bolestima.

Kod jednog broja bolesnika anti-TNF- terapija mora da se prekine bilo zbog tetnih efekata ili zbog odsustva povoljnog delovanja. Glavna neeljena dejstva anti- TNF- terapije su infekcije (tu-berkuloza, listerioza, oportunistike infekcije izazvane gljivicama Cryptococcus, Aspergillus i Pne-umocystis, reaktivacija hepatitisa izazvanog HBV i HCV), maligniteti (limfomi), autoimunski feno-meni (sindrom slian lupusu), hematoloke bolesti (pancitopenija, aplastina anemija), demijelini-zacijske bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema (multipla skleroza, GuillainBarre sindrom, optiki neuritis), pogoranje srane slabosti, kao i alergijske reakcije na dati inhibitor (revijski pri-kazano u 21). S druge strane, kod nekih bolesnika nema povoljnog terapijskog odgovora na TNF- inhibitor od samog poetka primene (primarni nonresponderi) ili se takvo stanje uspostavlja kasnije (sekundarni nonresponderi). S obzirom da su i drugi citokini, produkti T limfocita, makrofaga, fibro-blasta, otkriveni lokalno i sistemski u obolelih od reumatskih bolesti (Firestein et al. 1990), kao i da je u nekim od njih dokazano prisustvo autoantitela, otvorena je mogunost primene terapijskih sred-stava usmerenih prema drugim medijatorima inflamacije (IL-1, IL-6 i IL-17 ) i autoreaktivnim limfocitima. Stoga je mogue da se u sluaju pojave neeljenih dejstava ili odsustva terapijskog efekta pored primene drugog anti- TNF- antagonista pree na drugi tip biolokog modifikatora


16

bolesti kao to je rituksimab (anti-CD20 antitelo, deplecija B-elija), anakirna (antagonist IL-1re-ceptora) abatacept (CTLA-4-Ig, inhibitor kostimulacije T-limfocita) ili od nedavno tocilizumab (anti-IL6 antitelo).

Uprkos relativno dugom periodu prouavanja TNF- u reumatskim bolestima i velikom broju rezultata proisteklih iz takvih istraivanja brojna pitanja u vezi uloge TNF- u reumatskim bolesti-ma i njihove terapije inhibitorima TNF- jo uvek oekuju odgovore. Tako se jo uvek ne zna kako objasniti razliiti odgovor na anti- TNF- terapiju kod ljudi, zato se nekada povoljan odgovor gubi, kako u proirenoj paleti TNF- inhibitora izabrati pravi za neku osobu i i odreenu indikaciju, koji bi biomarkeri pomogli da se za svakog bolesnika odredi najpovoljniji tretman, kako izbei ili sma-njiti neeljena dejstva i tetne efekte. Dalja istraivanja treba da budu usmerena ka otkrivanju lekova koji e spreiti tetna dejstva TNF- uz ouvanu ulogu u odbrani od infektivnih agenasa i da defini-u prediktivne pokazatelje povoljnog odgovora na ovu terapiju.

Napomena: Rad je realizovan u okviru projekta ON175038 Ministarstva prosvete i nauke Repu-blike Srbije.

LITERATURA

1. McInnes IB, Schett G.Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nat Rev Immunol 2007;7 (6):429-42.

2. Feldmann M, Brennan FM, Foxwell BM, Maini RN. The role of TNF- and IL-1 in rheumatoid arthritis. Curr Dir Autoimmun 2000;3:188-99.

3. Partsch G, Steiner G, Leeb BF, Dunky A, Brll H, Smolen JS. Highly increased levels of tumor necrosis factor- and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997;24(3):518-23.

4. Zou JX, Braun J, Sieper J. Immunological basis for the use of TNFalpha-blocking agents in ankylosing spondylitis and immunological changes during treatment. Clin Exp Rheumatol 2002; 20(6 Suppl 28):S34-7.

5. Moore TL.Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis.Curr Opin Rheumatol. 1999;11(5):377-83.6. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that

causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 1975;72 (9):3666-70.7. Aggarwal BB, Kohr WJ, Hass PE et al. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and charac-

terization. J Biol Chem 1985;260 (4):2345-54.8. Wallach D, Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV, Boldin MP. Tumor necrosis factor

receptor and Fas signaling mechanisms. Annu Rev Immunol. 1999;17: 33167.9. Rigby WF. Drug insight: different mechanisms of action of tumor necrosis factor antagonists-passive-ag-

gressive behavior? Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3(4):227-33.10. Keystone EC, Ware CF.Tumor necrosis factor and anti-tumor necrosis factor therapies. J Rheumatol Su-

ppl. 2010;85:27-39.11. Chen X, Oppenheim JJ. Contrasting effects of TNF and anti-TNF on the activation of effector T cells and

regulatory T cells in autoimmunity.FEBS Lett 201;585(23):3611-8.12. Chin JE, Winterrowd GE, Krzesicki RF, et al. Role of cytokines in inflammatory synovitis. The coordi-

nate regulation of intercellular adhesion molecule 1 and HLA class I and class II antigens in rheumatoid synovial fibroblasts. Arthritis Rheum 1990;33(12):177686.

13. Yao Z, Li P, Zhang Q, et al. Tumor necrosis factor-alpha increases circulating osteoclast precursor num-bers by promoting their proliferation and differentiation in the bone marrow through upregulation of c-Fms expression. J Biol Chem 2006;281(17):1184655.

14. Burrage PS, Mix KS, Brinckerhoff CE. Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci 2006;11:52943.

15. Karmakar S, Kay J, Gravallese EM.Bone damage in rheumatoid arthritis: mechanistic insights and appro-aches to prevention.Rheum Dis Clin North Am 2010;36(2):385-40.

17

ZBORNIK RADOVA

16. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez TR, Miranda-Filloy JA, Llorca J. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy. Ann N Y Acad Sci 2010;1193:153-9.

17. Hess A, Axmann R, Rech J, et al. Blockade of TNF- rapidly inhibits pain responses in the central ner-vous system. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(9):3731-6.

18. van Den Berg, WB. Lessons from animal models of arthritis over the past decade. Arthritis Res Ther 2009;11(5):250

19. Smolen J, S, Aletaha D, Redlich K. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: new insights from old cli-nical data? Nat Rev Rheumatol 2012; 8(4):235-43.

20. Thalayasingam N, Isaacs JD.Anti-TNF therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011;25(4):549-67. 21. Antoni C, Braun J. Side effects of anti-TNF therapy: Current knowledge. Clin Exp Rheumatol 2002; 20

(Suppl. 28):S152-S7.

__________________________

S U M M A R YInstitute of Microbiology and Immunology, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade

TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA IN RHEUMATIC DISEASES: A NEVER-ENDING STORY

MARIJA MOSTARICA STOJKOVI

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-) is a pleiotropic cytokine produced by many cell types upon different stimuli and plays an important role in many different biological processes ranging from host defense against against microbial infection to tissue injury in immune mediated diseases. TNF- is expressed as membrane-bound protein (mTNF-) or soluble TNF (sTNF) which is produ-ced by the proteolytic cleavage of mTNF-, both being bioactive in trimeric form. TNF- induces a wide range of cellular responses by binding to the TNFR1- and TNFR2 receptors, which activate a number of intracellular signaling cascades. The pathogenic role of TNF in rheumatic diseases is based on its capacity to stimulate monocytes to produce proinflammatory mediators. It activates effector T cell, but inhibits majority of T regulatory cells. TNF- also activates synovial fibroblasts and stimulates their proliferation. The appreciation of the importance of TNF- in the pathogenesis of rheumatic diseases led to the development of anti-TNF- therapy. Five TNF- inhibitors have been approved for clinical use (monoclonal antibodies Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Cer-tolizumab pegol and Etanercept, soluble TNFR2 coupled to Fc portion of IgG). Although these agents revolutionarized treatment of several rheumatic diseases, they also may induce serious adver-se effects such as infectious diseases, malignances, autoimmune and hematological reactions, neu-rological disorders and worsening of congestive heart failure. Future investigations should focus on better understanding of the mechanisms of action of TNF- antagonists in order to avoid adverse effects as well as on discovering new biomarkers for treatment efficacy.

Key words: rheumatic diseases, TNF-, TNF- inhibitors

19

ZBORNIK RADOVA

PL 04.Medicinski fakultet, Institut za reumatologiju, Beograd

zNAAJ IMUNSEROLOKIH NALAzA zA DIJAGNOzU I PROGNOzU SISTEMSKIH OBOLJENJA VEzIVNOG TKIVA

MIRJANA EFIK BUKILICA

KRATAK SADRAJ: Dijagnoza sistemskih oboljenja vezivnog tkiva se bazira na dobro uzetoj anamnezi i detaljnom objektivnom pregledu. Imunoseroloki testovi ukoliko se ciljano trae i dobro interpretiraju, mogu biti od velikog znaaja za potvrdu dijagnoze i odluku o daljem tre-tmanu bolesti. Osobe koje imaju samo pozitivna autoantitela moraju biti redovno praene jer je pokazano da autoantitela mogu da prethode simptomima bolesti. Pozitivna ukupna ANA treba da budu tumaena u odgovarajuem klinikom kontekstu i neophodno je odrediti njihovu bliu specifinost. Serijsko odreivanje autoantitela radi praenja njihovog titra i koncentracije je retko korisno za procenu aktivnosti ili potvrdu pogoranja bolesti.

Kljune rei: autoantitela, sistemske bolesti vezivnog tkiva, dijagnostika


Osnova za dijagnostiku sistemskih bolesti vezivnog tkiva (SBVT) je dobro uzeta anamneza i detaljan kliniki pregled. Laboratorijski testovi uzeti ciljano mogu biti korisni za potvrdu dijagnoze ili za iskljuivanje dijagnoze, posebno kod bolesnika sa malo klinikih kriterijuma i samim tim ma-lom verovatnoom za bolest. Da bi odabrao odgovarajui test, lekar mora da poznaje tehniku testa, njegovu specifinost i ogranienja.

Autoantitela od znaaja za dijagnozu sistemskih oboljenja vezivnog tkiva

ukupna i specifina antinukleusna antitela

Zlatni standard za odreivanje ukupnih antinukleusnih antitela (ANA) je metod indirektne imu-nofluorecencije (IIF) na HEp-2 elijskoj liniji (elije humanog epitelnog karcinoma larinksa). Ovaj metod omoguava i detekciju autoantitela uperenih protiv citoplazmatskih antigena. Poznato je da su ANA upravljena protiv nukleusnih, nukleolusnih ili perinukleusnih antigena, meutim treba ima-ti u vidu da nisu svi autoantigeni striktno locirani u jednom odeljku elije jer njihova funkcija i rela-tivna koncentracija u razliitim odeljcima varira zavisno od fiziolokog stanja elije.

Korienje HEp-2 supstrata znaajno je povealo senzitivnost u detekciji ANA, to je neminov-no dovelo do smanjenja specifinosti testa. Pokazano je da 31.7% zdravih ima pozitivna ANA u titru 1:40, 13.3% u titru 1:80 i 5% u titru 1:160.

Pozitivan ANA test je udruen sa brojnim zapaljenskim reumatskim bolestima i ukljuen je u klasifikacione kriterijume za sistemski eritemski lupus (SEL), meovitu bolest vezivnog tkiva (MBVT) i ranu sistemsku sklerozu (SS). Nedavno je predloeno da se pozitivan ANA test ponovo ukljui u klasifikacione kriterijume za Sjogrenov sindrom (SjS). ANA mogu takoe biti korisna za dijagnozu brojnih nereumatskih autoimunskih bolesti kao to su autoimunski hepatitis, autoimunski tireoiditis i lekom-indukovani autoimunski sindromi.

Bolesnici sa autoimunskim poremeajima imaju znaajno vii ANA titar (1:160) nego oni bez autoimunske etiologije. Samo pacijenti sa visokim titrom (1:160) treba da budu podvrgnuti da-


20

ljem ispitivanju u pravcu autoimunske bolesti a ako su u pitanju deca ANA profil treba da bude ra-en kod onih sa ANA titrom 1:640 i/ili kod onih gde postoji visoka sumnja na SEL. Smatra se da su titrovi vii od 1:1280 kod dece visoko prediktivni za SEL.

Rezultati ANA testa obino osim titra sadre i tip fluorescencije to je pokazatelj intraelijskog targeta autoantitela. Na primer krupno mrljasti tip se detektuje ukoliko su prisutna anti-Sm i/ili anti-RNP antitela, homogeni u prisustvu antitela na ds-DNK i/ili histone itd.

U zavisnosti od pretpostavljene dijagnoze kod ANA pozitivnih bolesnika odreuju se specifina autoantitela upravljena protiv dsDNA, SS-A/Ro, SS-B/La, Sm, U1-RNP, TopoI/Scl70, Jo-1, hroma-tina, histona ili ribozomalnog P proteina. Enzimski imunoeseji (ELISA tehnika) dominiraju u rutin-skoj laboratorijskoj praksi za odreivanje specifinih ANA ali imaju tendenciju da produkuju vie lano pozitivnih i stvarno nisko pozitivnih rezultata.

Ukoliko se metodom IIF detektuje centromerni tip fluorescencije dalja karakterizacija anticen-tromernih antitela nije neophodna, takoe metod IIF omoguava i detekciju antitela na proliferiue nukleusne antigene (PCNA) koja se sreu u oko 2% bolesnika sa SEL i smatraju se visoko specifi-nim za ovo oboljenje (Tabela 1).

Tabela 1.Specifina ANA od znaaja za dijagnozu

Antigenska specifinost Uestalost Specifinost za bolest Testovi za detekciju

SEL

dsDNA 50-80% Visoka ELISA, IIF

Sm 15-20% Visoka ELISA, IB

Ribosomalni P protein 10% Visoka ELISA

PCNA 2% Visoka IIF

Sistemska skleroza

TopoI/Scl70 15-25% Visoka ELISA, IB

Centromere 25% Umerena IIF

RNApolimerazaIII 20% Visoka ELISA

PM/Scl 5% Visoka ELISA, IB

Polimiozitis/dermatomiozitis

Jo-1 (hist-tRNA) 20% Visoka ELISA, IB

Sjogrenov sindrom

SS-A/Ro 70% Niska ELISA, IB

SS-B/La 40% Umerena ELISA, IB

Meovita bolest vezivnog tkiva

U1RNP 100% Niska ELISA, IB

Lekom indukovan SEL

Histon 100% Niska ELISA

ELISA:enzimski imunoesej; IIF indirektna imunofluorescencija; IB-imunoblot

Veoma je vano istai da se metodom IIF ne mogu detektovati sva antitela udruena sa SBVT. Ukoliko bolesnici imaju samo pozitivna antitela na ribozomalni protein P u oko 50% sluajeva ANA IIF test moe biti negativan. Takoe, izolovano pozitivna anti-Jo1 ili anti-SS-A/Ro antitela se ne detektuju uvek metodom IIF.

21

ZBORNIK RADOVA

reumatoidni faktor i antitela na citrulinisane peptide

Reumatoidni faktor (RF) i antitela na citrulinisane peptide (ACPA) su sastavni deo revidiranih klasifikacionih kriterijuma za reumatoidni artrirtis (RA). Uestalost obe grupe antitela u RA je sli-na, iznosi oko 70%. Smatra se da su ACPA mnogo specifininja za RA, meutim mogu biti pozitiv-na u 10-20% drugih reumatskih bolesti i udruena su sa hroninim artritisom ili Jaccoudovom artri-tisom u SEL. Pozitivan RF se sree kod SjS, MBVT, meovite krioglobulinemije, SEL, PM kao i kod nereumatskih bolesti kao to su hronine infekcije, zapaljenska obojenja i maligniteti. Samo 50% bolesnika sa ranim RA ima pozitivan RF, a oko 30% bolesnika nikad ne dobije RF.

Autoantitela od znaaja za prognozu sistemskih oboljenja vezivnog tkiva

Anti-dsDNA su udruena sa teim oblikom SEL, ukljuujui zahvaenost bubrega. Anti-Sm antitela su visoko specifina za SEL, ali nisu senzitivna (prisutna su oko 20% bolesnika sa SEL) i udruena su sa zahvaenosti bubrega i loijom prognozom. U pedijatrijskom SEL anti-La antitela su udruena sa tipom IV lupusnog nefritisa i bolestima CNS-a. Antiribozomalna P antitela su visoko specifina za lupus, iako su prisutna kod malog broja bolesnika. Udruena su sa psihozom, ali njiho-va prediktivna vrednost je kontroverzna.

Prisustvo anti-TopoI/Scl70 antitela je udrueno sa visokim rizikom za fibrozu plua i difuzno zahvatanje koe kod bolesnika sa sistemskom sklerozom. Antifibrilarinska antitela prisutna kod oko 12% bolesnika sa SSc udruena su sa plunom hipertenzijom, zahvatom miia, tankog creva, bu-brega i srca. Bolesnici sa PM/DM koji imaju anti-Jo1 antitela obino imaju artritise, intersticijsku bolest plua i promene na koi aka. Anti-Mi2 antitela obino su pokazatelj dobre prognoze u DM. Antitela na signalne proteine (anti-SRP) ukazuju na PM refraktaran na terapiju. Anti p-155 su novo-otkrivena antitela kod 30% dece i 20% odraslih sa dermatomiozitisom. Udruena su sa Gotronovim papulama, ulceracijama i edemom. Veina ovih specifinih autoantitela za SSc i DM/PM se rutinski ne odreuju.

ACPA su koristan prognostiki faktor jer pojava ovih antitela moe da bude godinama pre po-etka RA i predstavlja marker budue bolesti. Ova antitela ukazuju i na povean rizik za progresiv-no oteenje zglobova. Visok nivo RF je udruen sa prisustvom agresivnije bolesti, reumatoidnim voriima i drugim vanzglobnim manifestacijama.

Autoantitela od znaaja za praenje aktivnosti SBVT

Iako korisna za potvrdu dijagnoze ukupna ANA nisu korisna u praenju aktivnosti bolesti. Anti-dsDNA antitela prate aktivnost SEL-a ali ne kod svih obolelih. Porast anti-dsDNK antitela obino prethodi pogoranju SEL nekoliko nedelja. Visok titar je naen kod lupusnog nefritisa i nivo ima tendenciju da raste i pada sa aktivnou bolesti. Brojni eksperimentalni dokazi su pokazali direktnu vezu izmeu anti-dsDNK antitela i nefritisa. Anti-Sm antitela mogu da ostanu poviena i u potpuno mirnoj fazi bolesti i smatra se da serijsko odreivanje ovih antitela nema znaaja.

Praenje koncentracije RF nije koristan marker za procenu aktivnosti RA. Takoe nije pokazano da ACPA prate aktivnost bolesti.


22

LITERATURA

1. Meyer O. Evaluating inflammatory joint disease: How and when can autoantibodies help? Joint Bone Spi-ne 2003;70:433-447.

2. Colglazier CL, Sutej PG. Laboratory testing in the rheumatic diseases: A practical review. Southern Medi-cal Journal 2005;98:185-91.

3. Stinton LM, Fritzler MJ. A clinical approach to autoantibody testing in systemic autoimmune rheumatic disorders. Autoimm Reviews 2007;7:77-84.

4. Bonai-Nikoli B, efik-Bukilica M. Antinukleusna antitela: Dijagnostiki znaaj i interpretacija rezultata. U: ukanovi Lj urednik. Laboratorijske analize:Izbor i interpretacija. Beograd: Akademija medicinskih nauka Srpskog lekarskog drutva; 2007, 101-9.

5. Satoh M, Vazquez-Del Mercado M, Chan EKL. Clinical interpretation of antinuclear antibody test i syste-mic rheumatic diseases. Mod Rheumtol 2009;19:219:28.

6. Kumar Y, Bhatia A, Walker Minz R. Antinuclear antibodies and their detection methods in diagnosis of connective tissue diseases: a journey revisited. Diagnostic pathology 2009;4:1-10.

7. Da Mota LMH, dos Santos Neto LL, de Carvalho JF. Autoantibodies and other serological markers in rheumatoid arthritis: predictors of disease activity? Clin Rheumatol 2009;28:1127-34.

8. Castro C, Gourley M. Diagnostic testing and interpretation of tests for autoimmunity. J Allergy Clin Im-munol 2010;125:238-247.

9. Fritzler MJ. Toward a new autoantibody diagnostic orthodoxy: understanding the bad, good and indiffe-rent. Autoimmun Highlights 2012 in press. DOI 10.1007/s13317-012-0030-7.

10. Wiik AS, Bizzaro N. Missing links in high quality diagnostics of inflammatory systemic rheumatic dise-ases. Autoimmun Highlights 2012 in press. DOI 10.1007/s13317-012-0029-0

_______________________

S U M M A R Y Medical Faculty, Institute of Rheumatology, Belgade

THE SIGNIFICANCE OF IMMUNOSEROLOGICAL FINDINGS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF SISTEMIC CONNECTIVE TISSUE DISEASES

MIRJANA SEFIK BUKILICA

The diagnosis of a connective tissue disease remains a clinical one based on the history and physical examination. Properly applied and interpreted, immunoserological testing can be an impor-tant tool to support or confirm diagnosis and disease management strategies. Emerging evidence indicates that autoantibodies can antedate clinical symptoms and diagnosis. Therefore, follow-up of the positive individual must be carefully considered. ANA tets result must be interpreted by the physician in the appropriate clinical context and confirmed by a more specific autoantibody test. Serial tests for autoantibodies to follow their titers as a measure of disease activity or flares are rare-ly helpful.

Key words: autoantibodies, connective tissue diseases, diagnostics

23

ZBORNIK RADOVA

PL 07.Department of Rheumatology and Clinical Immnulogy, University Hospital Split, Split, Croatia

PSYCHOSOCIAL ASPECT OF RHEUMATIC DISEASES

DUANKA MARTINOVI KALITERNA

The connection between depression and rheumatic disease has been known for several decades. Some authors held that it was the depression that was the cause for the development of inflammatory rheumatic diseases. This can be partly accepted on the basis of todays insight about the cytokines although it is still unknown what the primary trigger is. More frequent manifestation of inflamma-tory rheumatic diseases showed up during the stressed situation and war time. The connection with hormones is intriguing too, especially when we know that women get affected more. We should not neglect the observation about the role of endorphins, serotonins and melatonins in the anxiety and depression connected to inflammatory rheumatic diseases.

Although rheumatic patients suffer twice as much from depression in comparision with general public, depression does not only contribute to the disease but also participates in the acceptance of the disease as well as in the attitude towards the healing of the disease and in the relationship of the ordinarius and the rheumatologist.

Structural and physiological damage in chronic rheumatic diseases reach their peak as time goes on, thus the estimation of the psychological status of the patient is very important so the patient can better accept his/her disease. Nowadays we are fully aware of the need for educati-onal programs so that the patients can more easily adjust to the physiological and psychological changes.

Autoimmune diseases are very offen accompanied with complex neuropsychiatric disorders which include multiplex factors including as for now rather unclear immunopatological mechani-sms. Newer theories about depression as a systemic disease stress the importance of depression for the beginning, duration and the outcome of the treatment of autoimmune diseases. There are few studies that researched and compared the appearance of depression and anxiety in different autoim-mune diseases. Most of the studies concentrated on the psychological reactions in systemic lupus (SLE), slightly fewer in rheumatic arthritis (RA) and the least researched are the patients suffering from systemic scleroderma (SSc). The reason for this is a small number of such patients but also the severity of the disease. As a rule the investigations showed neuropsychiatric changes (consequence of the organic damages), then psychological disturbances due to the disorder in adaptation. The most common psychological reactions are symptoms of anxiety and depression.

It is well known that the low socioeconomic status is correlated with a higher risk of the deve-lopment of depressive symptoms in RA. Depression appears in more that 40% of RA patients and it has influence on the development and the expression of the disease. More than 50% of patients show changes in their social roles, divorces are more frequent, and in 75% of cases we notice the decrease of free activities. Such patients have to deal with pain, stiffness, fatigue, and physical con-straints. The manner of acceptance of the disease influences how the pain is experienced. It also has influence on the family and social relationships while the permanent pain has influence on the psyc-hological and social profile of the patients.

Psychological processes in SLE are much more complex since there might be changes in the brain in connection to vasculitis or vasculopathy due to coagulation disorder in antiphosopholipid syndrome, associated also with the effect of glucocortical therapy. The presence of continous pain is significantly reduced but, on the other hand, the feeling of infirmity, restriction and uncertainty is much more prominent.


24

With SSc patients where the disease has been investigated to a very small degree and the thera-peutic possibilities are scanty, apart from continual pain and serious limitations (inability to swallow solids, mutilation of digits ) much present is the fear of the outcome of the the disease.

There is proof that psychological damages are connected to the inflammatory events. It is connected to C-reactive protein (CRP), a nonspecific reactant of the inflammation syntetised in the liver and its precursory proinflammatory cytokines secreted from macrophage as IL6 and IL1. It is interesting that adipose tissue is a significant source of IL1, IL6 and also CRP. Moreover, leptin, a neurotransmitter created in fat cells regulates the expression of IL6 and promotes the release of CRP. It is speculated that adipose tissue and depression support constant but low level inflammation wit-hin hypersensitive hypothalamic pituitary adrenal axis ?!

Unquestionable is the connection of CRP, IL6 and depression and it seems likely that adipose tissue here has a complementary role. The influence of nutrition, alchohol and smoking should not be neglected in such psychological disorders. The effect of smoking is well known for the citrulini-zation of peptides and thus smoking is involved in ethiopathogesis of RA and the circle obviously widens, influencing the psychological disorders. Depression is present in women who have more frequent autoimmune diseases and the aging contributes to the inflammation as well as to depressi-on. One should not neglect the influence of the medicaments: antiinflammatory (indomethacin, na-proxen, sulfonamides), cardiovascular (hydralazine, methyldopa, propranolol, thiazides), psycho-tropic (benzodiazepines, neuroleptics) and finally hormones which all have influence on the psycho-logical disorders.

At the University hospital Split we applied Beck Depression Inventory (BDI) and Beck Anxiety Inventory (BAI) on all 80 patients who suffered from systemic lupus, rheumatoid arthritis and scle-roderma in order to research depression and anxiety. It is interesting that in all three groups we did not confirm the connection of depression with the duration of the disease or the gender although the depression was more prominent in SSc than RA and SLE patients. On the other hand, the anxiety was correlated with the duration of the disease and it is most prominent in SSc patients.

The results of our investigation confirmed the results of the previosu studies about anxiety and depression but not to the expected degree. It is very likely that the negation of the disease is strongly stressed. Future investigation should establish the connection of adaptation with the personality fe-atures and the duration of the disease.

There has lately been an increase of rheumatic diseases and they not only limit vital and wor-king activities but are also connected with other comorbidities and inevitable hospital care which surely has social and economic repercussions.

For the efficiency of treatment medical procedures are not sufficient. What is need is indispen-sable psychological judgments, and whenever necessary psychosocial help whcih is best realized via hospital associations, and the application of physical and psychological rehabilitation therapy.

Key words: Rheumatic disease, arthritis rheumatoides, systemic sclerosis, systemic lupus erythe-matosus, depression, anxiety


25

ZBORNIK RADOVA

PL 11.Institut za reumatologiju, Beograd

FIzIKA AKTIVNOST BOLESNIKA SA HRONINIM ARTRITISOM

SLOBODAN BRANKOVI

KRATAK SADRAJ:U svom hroninom toku, artritis moe dovesti do znaajnih oteenja i de-formacija zglobova to smanjuje kvalitet ivota obolelog. Preporuuju se kratkotrajni dnevni odmori a mirovanje zgloba moe se postii postavljanjem zgloba u pravilan poloaj esto uz pomo longeta. Hodanje je najbolja i najee preporuena fizika aktivnost bolesnika sa artri-tisom. Lako tranje, plivanje i vonja bicikla su preporueni sportovi a zabranjeni sportovi su: tenis, skvo, boks, fudbal, skijanje - zbog mogueg daljeg oteenja zgloba. Vebanjem se postie poveanje obima pokreta u zglobu, jaanje okolozglobne muskulature i poboljanje opte kondi-cije obolelog. Vebe treba raditi u vreme kada prestane ukoenost zglobova i kada se smanji bol. Zapoeti lagano, pa postepeno poveavati broj ponavljanja vebi i ukjuivati nove zglobove i miine grupe.Cilj obavljanja programiranih vebi je da ih bolesnik naui i nastavi redovno da ih obavlja kod kue.

Kljune rei: Hronini artritis, fizika aktivnost, vebe


Uvod

Hronini artritis, je zapaljensko oboljenje zglobova koje u svom toku dovodi do trajnih oteenja zahvaenih zglobova. Zapaljenje zglobova i njihova deformacija znaajno oteuje funkciju zglobova, dovodi do invaliditeta i smanjuje kvalitet ivota obolelog. Zbog ovoga je veoma vano da bolesnik poznaje prirodu bolesti koja je hronina i progresivna i dovodi do tekih i trajnih oteenja.

Pored lekova koji se moraju uredno uzimati, veoma je vano odrati zglobove u normalnom poloaju, izbalansirati fiziku aktivnost i obavljati odgovarajue vebi koje e odrati pokretljivost zglobova i snagu miia.

Mirovanje ili aktivnost

Kada je zglob oteen, topao i bolan, odmor e smanjiti zapaljenje zgloba. Privremeno smanji-vanje aktivnosti ne znai i prestanak fizike aktivnosti i vebanja.

Godinama se mislilo da e mirovanje zglobova spreiti nastajanje deformiteta pa je savetovano bolesnicima da ne obavljaju fiziku aktivnost.

Danas se zna da umerena fizika aktivnost pomae u smanjivanju zamora, jaa miie i kosti, poboljava fleksibilnost i izdrljivost i poboljava stanje opteg zdravlja.

Potrebno je nai najbolju kombinaciju odmora, aktivnosti i programa vebi.

Odmor

Odmor smanjuje bol u zapaljenom zglobu ali preterano mirovanje dovodi do ukoenosti i smanjenja miine snage.


26

Odmor moe biti opti, kao leanje u krevetu koji se preporuuje u toku dana u trajanju od 1 sata, 2 puta u toku dana i nou u trajanju od 8 sati. Kod akutizacije artritisa savetuje se odmaranje 10 minuta svaki sat u toku dana. Specifian ili lokalni odmor odnosi se na oboleli zglob koji se dri u stanju mirovanja ili odmora. Lokalno mirovanje zgloba vri se pravilnim pozicioniranjem zglobova a esto se postie uz pomo longeta.

Pravilan poloaj zglobova

Preporuuje se leanje na ravnoj podlozi sa niskim i mekim uzglavljem u horizontalnom polo-aju sa rukama uz telo i potpuno ispravljenim kukovima i kolenima. Stopala treba da budu pod uglom od 90 stepeni u odnosu na potkolenice.

esto se za postavljanje pravilnog poloaja zglobova koriste longete.Longete se najee primenjuju za rune zglobove, ake i zglobove kolena.Longete slue da odre pravilan poloaj zgloba i mogu biti preventivne da spree deformaciju

zgloba, korektivne da koriguju ve stvorenu deformaciju i radne koje omoguavaju obavljanje nekih radnji uz stabilizaciju zgloba (najee za runi zglob).

Longete za kolena slue da se postigne maksimalno ispravljanje zgloba kolena.Longete se nose u toku odmora i nou, a skidaju se kada se rade vebe.

zatita zglobova

Potrebno je voditi rauna o pravilnom poloaju zglobova i korienju zglobova na najbolji nain sa to manjim optereenjem. Npr: Koristiti jae i vee zglobove za noenje stvari nositi torbu na podlaktici ili sredini ake umesto prstima.

Kod oboljenja kukova i kolena treba ih rasteretiti koristei pomagala za hod (tap, take ili ho-dalicu).

Savetuje se kontrola telesne teine u cilju rastereenja zglobova nogu ime e se smanjiti rizik od teih oteenja noseih zglobova (kuk, koleno). Smanjen unos kalorija i vebanje pomoi e u gubitku preterane telesne teine.

Fizike aktivnosti

Bolesnici sa artritisom imaju izbor:Jedni kau: Ja sam bolestan i ne mogu da uradim nitaDrugi kau: Ja imam artritis ali ta ja mogu da uinim da poboljam svoj ivot to je mogue

vieDruge osobe e verovatno imati sreniji, ispunjeniji i dui ivot od prvih.Vebe su terapija koja osobe sa artritisom rade zbog sebe.- Hodanje je najbolja i najee preporuena fizika aktivnost bolesnika sa artritisom. Dovodi

do manjeg oteenja i stresa na zglobove od tranja. Hodanje pomae da se odri pokretljivost zglo-bova uz jaanje miine snage. Zapoeti hodanje lagano i ubrzavati do komforne brzine hodati do granice zamora i bola u zglobovima. Koristiti pomagala (tap ili take) uz pravilno odreivanje du-ine tapa i noenje u suprotnoj ruci od bolnog kuka ili kolena. Hodalica se preporuuje bolesnicima koji hodaju veoma oteano i sporo. Pokazalo se da hodanje poboljava san i smanjuje depresiju.

- Lako tranje koristi vie energije od hodanja i ini telo jaim od hodanja. Treba ga ukljuiti tek posle dueg primenjivanja breg hodanja od najmanje sat vremena dnevno tokom 6 nedelja. Preporuuje se bolesnicima bez artritisa na donjim ekstremitetima. Uvek nositi udobnu obuu sa mekim onom. - Plivanje u toploj vodi korisno je za bolne i labave zglobove. Dovodi do relaksacije miia i smanjenja bolova. Naroito je korisno

27

ZBORNIK RADOVA

kod artritisa kukova i kolena. Ukoliko je voda hladnija treba uraditi par vebi zagrevanja pre poet-ka plivanja.

- Vonja bicikla je korisna za jaanje miia donjih ekstremiteta ali se ne preporuuje kod artritisa kolena. Moe se koristiti i sobni bicikl sa istim efektima. Zapoeti lagano okretanje pedala i ne dodavati veliko optereenje da ne bi dolo do povrede skonih zglobova.

- Zabranjeni sportovi su: tenis, skvo, boks, fudbal, skijanje - zbog velikog optereenja zglobova koji mogu da dovedu do daljeg oteenja zgloba.

Vebe

Vebanjem se postie poveanje obima pokreta u zglobu, jaanje okolozglobne muskulature i poboljanje opte kondicije obolelog.

Vebanjem se smanjuju bolovi, poveava pokretljivost, smanjuje zamor i pomae da bolesnici izgledaju i oseaju se bolje.

Tipovi vebi:

- Izometrijske ili statike vebe (zatezanje miia bez pravljenja pokreta u zglobu) slue za po-stizanje jaanja miia bez optereenja zgloba. Ove vebe se brzo naue i lako izvode i znaajno oporavljaju miinu snagu, a ne dovode do oteenja zgloba. Kako se pri ovom vebanju zglobovi ne pokreu, one se mogu izvoditi i u sluaju postojanja zapaljenja i otoka zgloba.

- Izotonike ili dinamike vebe su vebe za poveanje obima pokreta zgloba koje se vre bez dodatnog optereenja teinom. Pokretanje zgloba se vri do punog obima pokreta u zglobu sa naro-itom panjom na krajnji obim pokreta koji se prvo gubi. Ove vebe treba obavljati svakodnevno. Najbolje je obavljati ih iz poloaja bez otpora tj. iz leeeg poloaja. Savetuje se poreenje obima pokreta sa zdravom stranom i pokuati da se obavi pun obim pokreta. Najee se radi 10 ponavlja-nja iste vebe.

- Vebe sa otporom ili dodatnim optereenjem dovodi do znaajnog jaanja muskulature i izvo-de se u fazama smirenog zapaljenja zglobova. Otpor se moe postii elastinom trakom, a opteree-nje tegovima koji se stavljaju na ekstremitete dodatno jaa miie. Optereenje se dodaje postepeno, tek kada se sa prethodnim optereenjem vebanje izvodi lako i bez zamora.

Jaki miii odravaju stabilnost zglobova i ine kretanje lakim. Istezanje skraenih miia (nat-koleni mii) pomae u spreavanju ukoenosti u savijenom poloaju (kontrakture) kolena, a vebe opruanja runog zgloba pomau odravanje ovog zgloba i ake u funkcijskom poloaju. Ove vebe treba obavljati svakodnevno ili svaki drugi dan.

- Aerobik vebe (gde se bolesnik malo zadie i lako oznoji) se savetuju za optu kondiciju, jaa-nje miia i bolje opte stanje bolesnika. U toku aerobnih vebi dolazi do ubrzanog rada srca. Mak-simalna frekvenca sranog rada u minutu, ne sme da bude vea od 220 manje bolesnikove godine. Znai osoba stara 50 godina treba da smanji nivo vebi ako je srani rad bri od 170 otkucaja u mi-nutu. Truditi se da ne bude vei od 150 u min.

- Kondicione vebe malog intenziteta su etnje, vonja stacionarnog bicikla, i vebe u vodi (pli-vanje, hidrobik).

- Vebanje u vodi hidro kineziterapija preporuuje se za velike zglobove zbog smanjenja op-tereenja teinom tela koja se u vodi smanjuje 2 puta. Vebe u vodi se naroito preporuuju kod dece i starih osoba. Ove vebe se obavljaju u trajanju 10-20 minuta, najmanje 3 puta nedeljno.

Vebe treba raditi u vreme kada prestane ukoenost zglobova i kada se smanji bol. Zapoeti lagano, pa postepeno poveavati broj ponavljanja vebi i ukjuivati nove zglobove i miine grupe. Svaki zglob treba pokrenuti u punom obimu najmanje jednom do dva puta u toku dana. Vebe se mogu obavljati u leeem, sedeem ili stojeem poloaju.


28

Svaki bolesnik u bilo kom stanju artritisa moe da uradi neki pokret ili vebu.Bol posle vebanja moe da traje do 2 sata. Ukoliko traje due, pri sledeem vebanju treba

smanjiti nivo aktivnosti. Vebanje treba prekinuti ukoliko se javi bol u grudima, jako ubrzano disa-nje ili muka u stomaku.

Primer vebanja

Zagrevanje lagana etnja ili pokretanje zglobova.Razgibavanje treenje ekstremiteta ili lagano okretanje u zglobovimaIstezanje guranje ruku i nogu upolje to je mogue vieJaanje brzi hod ili plivanjeHlaenje lagano hodanje ili pokretanje

Pri vebanju treba sluati svoje telo- ne vebajte kad ste umorni- ne vebajte zapaljene zglobove, pokreite ih neno nekoliko puta u toku dana- ponite lagano i vebajte smireno- diite normalno tokom vebanja- udiite na nos, izdiite na usta- prestanite ako vam se disanje i srani rad znaajno ubrzaju- prestanite ako je vebanje jako bolno- menjajte poloaj esto: vebajte sedei, stojei ili leei

ta se deava kad bolesnik ne veba?

Miii postaju manji, slabiji i bre se zamaraju. Gubi se potporna uloga na zglobove koji posta-ju labavi i dolazi do daljeg oteenja.

Bolesnici esto dre bolne i upaljene zglobove u savijenom poloaju koji je za bolesnika kom-forniji i smanjuje bol, ali je uglavnom nepovoljan za zglobove. Ako se ovi zglobovi ne ispravljaju dolazi do ukoenosti zgloba u savijenom poloaju kontrakture.

Kako pomae fizikalna i radna terapija:

- Fizikalna terapija i vebe kojima terapeut obui bolesnika slue za smanjenje bola i otoka zglobova, odravanje punog obima pokreta zglobova i odravanje miine snage i izdrljivosti. Na fizikalnoj terapiji mogu se dobiti razni vidovi fizikih agenasa: toplota ili hladnoa i razni vidovi elektro terapije. Najvaniji deo je obuka bolesnika za vebanje koje poboljava pokretljivost, jaa miinu snagu i optu kondiciju i koje bolesnik treba redovno da obavlja kod kue.

- Na radnoj terapiji ispituje se funkcijska sposobnost bolesnika, pokretljivost, sposobnost za obavljanje kunih aktivnosti i kakve su mogunosti prepravki u stanu koje e olakati obavljanje kunih aktivnosti. Radni terapeut obuava bolesnika kako da titi svoje zglobove, pravi longete i pokazuje kako se postavljaju i upotrebljavaju, pravi pomagala za kune aktivnosti, adaptirani pribor za jelo i higijenu i obuava o pravilnoj upotrebi ovoga pribora i obavljanju aktivnosti svakodnevnog ivota.

Treba obratiti panju na udobnu obuu sa posebnim ulocima koji e spreiti dalje deformacije stopala i stvaranje uljeva i naboja. Ne retko je potrebno noenje ortopedskih cipela.

29

ZBORNIK RADOVA

LITERATURA

1. Pagnotta A, Baron M,Korner-Bitensky N. The effect of a static wrist orthosis on hand function in indivi-duals with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25: 879-85

2. Ayling J, Marks R. Efficacy of paraffin wax baths for rheumatoid arthritic hands. Physiotherapy 2000; 86: 190-201.

3. Lyngberg KK, Ramsing BU. Nawrockie A et al. Safe and effective isokinetic knee extension training in rheumatoid arthritis. Arch.Rheum 1994; 37: 523-628.

4. Van den Ende CHM, Vliet Vlieland et al: Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis (Cochrane Review) In: The Cochrane Library Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.

5. Finickh Al, Iversen M, Liang MH. The exercise prescription in rheumatoid arthritis: primum non nocere. Arthritis Rheum 2003;48:23935.

6. Lemmey AB, Marcora SM, Chester K, Wilson S, Casanova F, Maddison PJ. Effects of high-intensity re-sistance training in patients with rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Arthritis Care and Research. 2009;61(12):17261734

7. Baillet A, Payraud E, Niderprim VA, et al. A dynamic exercise programme to improve patients disability in rheumatoid arthritis: a prospective randomized controlled trial. Rheumatology. 2009;48(4):410415.

8. Neuberger GB, Aaronson LS, Gajewski B, et al. Predictors of exercise and effects of exercise on symp-toms, function, aerobic fitness, and disease outcomes of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2007;57(6):943952.

9. Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TP, Schoones J, Van den Ende EC. Dynamic exercise pro-grams (aerobic capacity and/or muscle strength training) in patients with rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;(4, article no. CD006853)

10. Matschke V, Murphy P, Lemmey AB, Maddison P, Thom JM. Skeletal muscle properties in rheumatoid arthritis patients. Medicine and Science in Sports and Exercise. 2010;42:21492155.

11. Plasqui G. The role of physical activity in rheumatoid arthritis. Physiology and Behavior. 2008;94(2):270275.

12. Law R-J, Breslin A, Oliver EJ, et al. Perceptions of the effects of exercise on joint health in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology. 2010;49(12):24442451.

13. De Jong Z, Munneke M, Kroon HM, et al. Long-term follow-up of a high-intensity exercise program in patients with rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology. 2009;28(6):663671.

14. Cairns AP, McVeigh JG. A systematic review of the effects of dynamic exercise in rheumatoid arthritis. Rheumatology International. 2009;30(2):147158.

15. Karatepe AG, Gunaydin R, Turkmen G, Kaya T. Effects of home-based exercise program on the functi-onal status and the quality of life in patients with rheumatoid arthritis: 1 year follow-up study. Rheuma-tology International. 2011;31:171176.


30

S U M M A R Y

Institute of Rheumatology, Belgrade

PHYSICAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH CHRONIC ARTHRITIS

SLOBODAN BRANKOVI

In its chronic course, arthritis can lead to considerable damage and deformity of the joints which reduces the quality of life of the patient. Recommended for short breaks and daily rest, and the inac-tion of joint can be achieved by placing the joint in proper position often with the help of splints. Walking is the best and most recommended physical activity of patients with arthritis. Easy running, swimming and cycling are recommended sports, a prohibited sports are tennis, squash, boxing, fo-otball, skiing - for possible further joint damage. Exercising achieve increasing range of motion in joints, strengthening muscles and improving general condition of the patient. Exercises should be done in time without stiffness and when pain reduced. Begin slowly and gradually increase the num-ber of repetitions of exercises and include new joints and muscle groups. The aim of performing the programmed exercise is to teach the patient to continues to perform regularly at home.

Key words: Chronic arthritis, physical activity, exercises

31

ZBORNIK RADOVA

PL 12.Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu,n.b.Institut za reumatologiju,Beograd

TRUDNOA I REUMATSKE BOLESTI

ROKSANDA STOJANOVI

Inaktivna bolest - dobar ishod trudnoeopte prihvaen stav

Da li mogu da zatrudnim i rodim dete? Da li e ono biti zdravo? Da li smem da nastavim sa uzimanjem lekova ili treba da ih prekinem zbog trudnoe? Da li e se moje stanje pogorati u trud-noi ili posle poroaja? Da li u moi da dojim bebu? Ova i mnoga druga pitanja postavljaju ene obolele od neke od zapaljenskih reumatskih bolesti ((ZRB) posebno sistemskih bolesti vezivnog tkiva (SBVT) koje imaju elju da raaju prvo ili jo dece. Ovu prirodnu elju za potomstvom pore-metila im je bolest o kojoj su ule ili samo nasluuju da moe da ih sprei u ostavrenju raanja.

Odgovori na prva dva pitanja su potvrdni, ali do pre par decenija trudnoa bolesnica sa SBVT i ishod po majku i dete nisu bili ohrabrujui. Bolje poznavanje patogenetskih mehanizama u razvoju pojedinih SBVT, novija saznanja o ulozi hormona u imunom odgovoru, o znaaju autoantitela u trudnoi, mestu citokina u inflamaciji i njihovoj ulozi u imunskiim procesima doprineli su boljem sagledavanju uticaja koji reumatska bolest vri na trudnou, ali i delovanja trudnoe na tok reumat-ske bolesti.

Reumatolozi koji se bave zapaljenskim reumatskim oboljenjima, naroito sistemskim bolesti-ma vezivnog tkiva, imaju zadatak da odgovore na navedena i jo mnoga pitanja koja sami postavlja-ju a odnose se na konkretnu bolesnicu i na njenu trudnou i reumatsku bolest.

Kada se bolesnica interesuje o mogunosti trudnoe odgovori reumatologa se odnose na pita-nja: a. o kojoj se ZRB radi , b. u kom je stadijumu bolest, c.koji su organi zahvaeni, d.koje lekove bolesnica koristi, d. da li ima neku pridruenu bolest.? Posle toga sledi priprema bolesnice za trud-nou to podrazumeva inaktivnu bolest i/ili uzmanje dozvoljenih lekova za blago aktivnu bolest. U ovakvim situacija anse da se trudnoa uspeno zavri su veoma dobre, a takoe i da se uspeno kontrolie aktivnost bolesti posle porodjaja.

Medjutim, nepovoljnija je situacija kada doe bolesnica sa ZRB ve trudna, jer tada reumatolog pored svih ve prethodno navedenih pitanja trai i odgovore koje moe dobiti od ginekologa u vezi sa trajanjem trudnoe, stanjem ploda, potecijalnim opasnostima po trudnicu u vezi sa trudnoom (preeklampsija na pr.). Saradnja sa akuerom je neophodna u vezi sa nainom poroaja, postporo-ajnim tokom osnovne bolesti i terapijom. Neophodna je saradnja sa neonatologom, naroito ako majka dobija glikokortikoidnu terapiju, ima visok titar autoantitela koja mogu da deluju nocivno na novoroene, koristi lekove koji su kontraindikovani tokom laktacije. Postpartalno praenje blesni-ce zadatak je kako ginekologa tako i reumatologa, posebno ako se radi o aktivnoj bolest koja moe i da ugrozi ivot. Posebno je bitno praenje u prvih est meseci od poroaja, jer se kod veine bole-snica sa ZRB oekuje pogoranje odn. aktiviranje osnovne bolest, a bolesnice tada okupirane svo-jom bebom manje vode rauna o sopstvenom stanju.

U razmatranju trudnoe u reumatskim bolestima istraivanja su usmerena na: 1. uticaj reumat-ske bolesti na fertilitet, 2. uticaj RB na trudnou, 3. uticaj trudnoe na RB, 4.ishod trudnoe u reu-matskoj bolesti, 5. terapiju RB tokom trudnoe, 6. aktivnost RB posle poroaja, 7. terapiju u vreme i neposredno posle poroaja, 8. terapiju u postpartalnom periodu i tokom dojenja.

Poslednjih godina sa napretkom imunolokih istraivanja u patogenezi reumatskih bolesti i sve veom primenom biolokih lekova, namee se potreba o saznanjima u vezi delovanja biolokih le-


32

kova na reproduktivnu sposobnost, mogue teratogeno delovanje na plod, uticaj ovih lekova na tok kako trudnoe tako i reumatske bolesti. O rezultatima delovanja biolokih lekova, retrospektivnim i sve vie prospektivnih studija o trudnoi u reumatskim bolestima, stavove o ispitivanjima tokom trudnoe, lekovima dozvoljenim ili zabranjenim tokom trudnoe i rezultate praenja ishoda trduno-e bolesnica sa razliitim ZRB bie posebno izloeno.

Navodi se novija literatura revijskog tipa koja prua uvid u detalje razliitih istraivanja.


LITERATURA

1. Costa M, Colia D. Treating infertility in autoimmune patients. Rheumatology 2008;47:iii38-iii41 2. stensen M, KhamashtaM, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H. et al Anti-inflammatory and immu-

nosuppressive drugs and reproduction . Arthritis Research & Therapy 2006, 8:209 (doi:10.1186/ar1957)3. de Man YA, Dolhain RJEM, van de Geijn FE, Wilemsen SP, Hazes JMW. Diseases activity of rheumato-

idn arthritis during pregnancy. Results form a nationwide prospective study. Arthritis Rheum 2008;59:1241-8.

4. stensen M, Frger F, Villiger PM. Cytokines and Pregnancy in Rheumatic Disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1069: 35363.

5. Doria A, Tincani A, Lockshin M. Challenges of lupus pregnancy. Rheumatology 2008; 47:iii9-iii12.6. Saar P, Hermann W, Mller-Ladner U. Connective tissue diseases and pregnancy. Rheumatology 2006;45.

iii30-iii32. 7. Megan EB, Cowse MD. Managing conctraception and pregnancy in the rheumatologic diseases. Best prac-

tice and Research Clinical Rheumatology. 2010; 24: 373-85. 8. Jain V, Gordon C. Managng pregnancy in inflammatory rheumatological diseases. Arthritis Research and

Therapy. 2011;13:206- 16. 9. stensen M, Brucato A, Carp H, Chambers C, Dolhain RJEM, Doria A et al. Pregancy and reproduction

in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2011; 50:657-64. 10. stensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P, Gordon C, et al. Update on safety during

pregnancy of biological agents and some immunosupressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology;47:iii28-iii31.

33

ZBORNIK RADOVA

PL 13.Klinika za deije interne bolesti, Kliniki Centar, Medicinski fakultet Univerziteta u Niu

JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS: KLINIKA HETEROGENOST

JELENA VOJINOVI

KRATAK SADRAJ: Juvenilni idiopatski artritis (JIA) nije bolest ve heterogena grupa infla-matornih oboljenja sa razliitom distribucijom meu polovima, genetskom predispozicijom, klini-kim manifestacijama, tokom i prognozom bolesti. ILAR klasifikacija jasno definie 7 razliitih pod-tipova bolesti u zavisnosti od broja zahvaenih zglobova u toku prvih 6 meseci bolesti i prisutnih ekstraartikularnih manifestacija. Podela u 7 razliitih podtipova tj. zasebnih entiteta omoguila je homogenizaciju fenotipskih karakteristika ali i istraivanje imuno-genetskih specifinosti svakog od podtipova bolesti. Sa druge strane, ova podela omoguila je i razvoj specifinih dijagnostikih i te-rapijskih algoritmova ime je znaajno unapreen kvalitet leenja i prognoza bolesnika.

Kljune rei: juvenilni idiopatski artritis, geneteika, imunska regulacija, terapija


Juvenilni idiopatski artritis (JIA) nije bolest ve heterogena grupa inflamatornih oboljenja sa razliitom distribucijom meu polovima, genetskom predispozicijom, klinikim manifestacijama, tokom i prognozom bolesti. Upravo iz ovog razloga savremena ILAR klasifikacija [1] insistira na upotrebi naziva JIA umesto juvenilni hronini artritis. Naziv juvenilni hronini artritis potencira ranija gledita da se radi o jednoj bolesti koju karakterie pojava hroninog artritisa u uzrastu pre 16-te godine ivota. Za razliku od ovoga, naziv JIA potencira idiopatski karakter (razliite imuno-patogenetske mehanizme) ovih hroninih oboljenja dece koja za zajedniku karakteristiku imaju pojavu artritisa u toku trajanja bolesti. ILAR klasifikacija jasno definie 7 razliitih podtipova bole-sti u zavisnosti od broja zahvaenih zglobova u toku prvih 6 meseci bolesti i prisutnih ekstraartiku-larnih manifestacija. Podela u 7 razliitih podtipova tj. zasebnih entiteta omoguila je homogeniza-ciju fenotipskih karakteristika ali i istraivanje imuno-genetskih specifinosti svakog od podtipova bolesti. Sa druge strane, ova podela omoguila je i razvoj specifinih dijagnostikih i terapijskih algoritmova ime je znaajno unapreen kvalitet leenja i prognoza bolesnika.

genetska heterogenost

Jasna genetska uslovljenost i povezanost sa pojavom JIA nije utvrena ali istraivanja Holle-nbach i sar. [2] na genima histokompatibilnosti dokazala su znaaj povezanosti pojedinih HLA lo-kusa sa pojavom ili zatitom od pojave JIA. Ovo istraivanje utvrdilo je znaajniji uticaj HLA-DR od HLA-DQ lokusa na patogenezu bolesti, kao i povezanost sa uzrastom u kom se pojavljuje bolest ali i protektivni efekat prisustva nekih lokusa poput DRB1*1501 i DQA1*0602:DQB1*0102. Druga vrsta genetskih uticaja je prisustvo polimorfizama nukleotida gena (SNP-single nucleotide polymor-phism). Tako je utvreno postojanje specifino razliitih SNP udruenosti kod bolesnika sa oligoar-tikularnim i poliartikularnim podtipovima JIA. Trea vrsta genetskog uticaja je prisustvo ekspresije specifinih gena u pojedinim podtipovima JIA. Dokazano je prisustvo razliite ekspresije HLA gena izmeu bolesnika kod kojih je oligoartikularni JIA poeo pre i posle 6-te godine ivota. Slino ovo-


34

me uoeno je prisustvo razliite genske ekspresije u zavisnosti od uzrasta na poetku bolesti i kod bolesnika sa RF negativnim poliartikularnim oblikom bolesti. Za razliku u sistemskom JIA ovakve razlike u zavisnosti od uzrasta bolesnika nisu uoene [3]. Interesantno je da raniji uzrast, nezavisno od budueg klinikog podtipa JIA, ima poveanu gensku ekspresiju gena koji utiu na funkciju B limfocita dok u starijim uzrastima dominiraju geni koji utiu na funkciju mijeloidnih elija.

imunopatogenetska heterogenost

Veliki broj imunskih istraivanja dokazao je jasnu razliku u imunopatogenetskim mehanizmima nastanka sistemskog JIA i oligo ili poliartikularnih oblika bolesti. Naime, u nastanku oligo i poliar-tikularnih oblika JIA dominantnu ulogu igraju razliite vrste poremeaja steenog imunskog odgo-vora (autoimunski tip inflamacije) dok sistemski JIA pokree poremeaj primarnog imunskog od-govora tj. radi se o domunantno autoinflamatornom poremeaju [4].

Oligo i poliartikularne forma JIA, slino RA u odraslih, nastaju kao posledica disregulacije imunskog odgovora, nakon primarnog delovanja agensa iz spoljanje sredine, u kojoj dolazi do pre-dominacije Th1 tipa odgovora, supresije stvaranja Treg i poveane produkcije IL-17 u Th17 elija-ma. Tako je dokazano da u sinoviociti u ovim oblicima bolesti imaju smanjeno prisustvo CD4+CD25+Foxp3+Treg elija. Pored ovoga znaajnu ulogu u progresiji destrukcije zglobova igra produkcija MMP3, agrekana i fibrilina, koji se ponaaju kao autoantigeni [5].

Sistemski JIA nastaje kao posledica nekontrolisane inflamatorne reakcije primarnog imunskog odgovora sa dokazanom ulogom genetskih polimorfizama gena koji kodiraju elemente inflamazo-ma, slino recidivnim febrilnim sindromima po tipu FMF ili TRAPS. Glavnu prozapaljensku ulogu ima konstantna visoka produkcija IL-1 i IL-6 te kao genetski determinisana autoinflamatorna bolest ovaj se oblik JIA treba smatrati pre sindromom nego jedinstvenom boleu [6].

Heterogenost klinike slike i terapijskog pristupa

Oligoartikularni JIA Ovaj oblik bolesti javlja se kod skoro 50% obolelih i manifestuje se kao jasno definisana bolest koja se najee javlja do 6-te godine ivota, znaajno ee kod devojica, sa prisutnim asimetrinim artritisom, esto pozitivnim ANA antitelima i specifinim HLA haploti-pom. Zbog ovih osobina ovaj se artritis esto naziva i oligoartritisom malih devojica. Proireni oligoartikularni JIA definie se kao posebna podtip bolesti obzirom da posle est meseci trajanja bolesti dolazi do zahvata vie od 4 zgloba. Po svom toku i broju zahvaenih zglobova ovaj oblik JIA kliniki se prezentuje kao poliartikularna bolest. Ipak obe ove grupe bolesnika imaju visok rizik za razvoj hroninog iridocyclitisa i gubitka vida [7]. Otprilike 1/3 do 1/4 bolesnika odgovorie na NSAIL, a ukoliko nema odgovora na NSAIL posle 4-6 nedelja ili ukoliko bolesnik razvija peryisten-tni artritis neophodno je dati intraartikularnu injekciju (obino, triamcinolon-heksacetonida) ime se postie zadovoljavaju efekat kod veine bolesnika. Pacijente koji razviju proireni oligo ili ne od-govore na ovu terapiju treba leiti po algoritmu za poliartikularni JIA [8]. U sluaju pojave iridocyc-litisa u terapiju je neophodno uvesti adalimumab, dok je primena etanercepta kontraindikovana.

Poliartikularni JIA Po definiciji dijagnoza ovog klinikog toka bolesti postavlja se ukoliko je u prvih est meseci bolesti zahvaeno 5 i vie zglobova [1]. U okviru ovog tipa klinike prezentaci-je jasno se izdvajaju dve podgrupe oboljenja: poliartikularni RF negativni oblik (zastupljen kod 20% bolesnika) i poliartikularni RF pozitivni oblik (zastupljen kod manje od 5% bolesnika) [7]. Oba oblika bolesti najee se javljaju kod devojica u adolescenciji, a RF pozitivni oblik u potpunosti odgovara reumatoidnom artritisu odraslih, sa ranim poetkom, i ima izrazito lou prognozu. Ovi pacijenti imaju najloiju prognozu i treba ih leeiti to ranije i to agresivnije po algoritmu leenja slinom reumatoidnom artritisu ukljuujui ranu primenu metotrexata i anti-TNF lekova kod paci-jenata sa neadekvatnim odgovorom ili nepodnoljiviu na metotreksat [8].

35

ZBORNIK RADOVA

Artrits sa entezitosom (ERA) Za ovaj oblik JIA najee se via kod deaka starijih od 6 go-dina kod kojih bolest obino poinje oligoartritisom i entezitisom. Postoji visoka udruenost sa prisustvom HLA B27 pozitivnosti, esta pojava uveitisa i inflamatorne bolesti creva, te bolest kasni-je poprima oblik spondiloartropatija odraslih. Tokom oligoartikularne faze ovaj oblik JIA treba tre-tirati slino oligoartikularnom JIA sa NSAIL i IAS, ali ukoliko artritis dobija perzistentni karakter ili postoje znaci velike aktivnosti bolesti neophodno je uvesti sulfasalazin kao bazini lek. Primena anti TNF lekova zapoinje se ukoliko se posle 3-6 meseci bazine terapije ne postigne efekat a po-sebno kod prisustva uveitisa [8].

Psorijazni artritis Kliniki se ovaj oblik JIA moe prezentovati kao rana (esto ANA pozitiv-na) oligoartikularna forma sa kasnijim poliartritisom ili kao artritis sa entezitisima kada lii na spon-diloartropatijske forme psorijaznog artritisa odraslih [7]. Vaan dijagnostiki kriterijum je pozitivna porodina anamneza i prisustvo daktilitisa ili specifinih promena na noktima Sree se kod 5-10% obolelih. Shodno ovome terapijski algoritam koji se primenjuje odgovara primarnoj klinikoj pre-zentaciji te se kao bazini lekovi mogu koristiti metotreksat ili sulfasalazin a kod opsenih konih promena sa intenzivnim poliartritisom odlini rezultati postiu se primenom anti-TNF lekova.

Sistemski JIA Predstavlja realativno redak oblik bolesti od koga oboljeva 10-20% JIA bolesni-ka. Ovo je najrei ali najtei oblik JIA sa esto neadekvatnim terapijskim odgovorom. Bolest se ponaa kao sindrom sa prisustvom temperature, tipinog osipa, artritisa, limfadenopatije, serozitisa i hepato-splenomegalije. Po toku moe biti monociklina, policiklina i perzistentna bolest. Ipak jasno se mogu razlikovati dve grupe bolesnika: jedna , obino uzrasta do 5 godina, sa dominantnim recidivnim febrilnostima i sistemskim manifestacijama uz odsustvo ili umereno prisustvo artritisa i druga, obino posle pete godine ivota, kod koje nakon prestanka sistemskih manifestacija dolazi do razvoja perzistentnog destruktivnog artritisa [7]. Iz ovog razloga i terapijski pristup je znaajno ra-zliit. U prvom obliku ukoliko nakon primene NSAIL i kortikosteroida ne doe do smirivanja infla-macije zbog preteeg razvoja MAS neophodno je odmah zapoeti primenu blokatora IL-1 (anakin-ra) ili IL-6 (tocilizumab). Za razliku od ovoga, ukoliko se razvija prisustvo hroninog artritisa neop-hodno je u terapiju uvesti methotreksat i anti TNF ili anti IL-6 lekove [8].

LITERATURA

1. Petty RE, Southwood TR, Manners P et al. International League of associations for rheumatology clasifi-cation of juvenile idiopathic arthritis: secon revision, Edmonton 2001. J Rheumatol 2004; 31: 390-392.

2. Hollenbach JA, Thompson SD, Bugawan TL et al. Juvenile idiopathic arthritis and HLA class I and class II interactions and ageatonset effects. Arthritis Rheum 2010; 60:1781-91.

3. Barnes MG, Groom AA, Thompson SD et al. Biological similarities based on age at onset in oligoarticular and polyarticular subtypes of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010 Nov;62(11):3249-58.

4. Yu-Tsan Lin et al. The pathogenesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis. Autoimmunity Rev. 2011; 10:482-89.5. Kamphius S et al. Novel self-epitopes derived from aggrecan, fibrillin, and matrix metalloproteinase-3

drive distinct autoreactive T-cell responses in juvenile idiopathic arthritis

Documents

KONGRES 2012