Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Oralna kontracepcija, selektivni intrakrini modulatorji, agonisti, antagonisti in selektivni modulatorji receptorjev za
steroidne hormone
Biokemija steroidov: 3. predavanje, 10. 5. 2013, T. Lanišnik Rižner
Vsebina predavanja
1. Oralna kontracepcija
zgodovinski pregled, kombinirana oralna kontracepcija, progestinske
in estrogenske komponente, progestinska kontracepcija, stranski
učinki, smernice razvoja
2. Hormonska nadomestna terapija
3. Selektivni intrakrini modulatorji
(inhibitorji sinteze estrogenov in androgenov)
4. Agonisti in antagonisti receptorjev za steroidne hormone
5. Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone
Progesteron zavira ovulacijo
3
20
Proc. Soc. Expt. Biol. Med 1937, 35, 512-516.
Mejniki v razvoju oralne kontracepcije 1920-1952
1934 - Willard Allen, (Butenandt, Slotta, Hartmann): izolacija progesterona
1937 - A. W. Makepeace: progesteron zavira ovulacijo
1940 - Russel Marker: sinteza progesterona iz sapogenina diosgenina Discorea composita
1951 - Carl Djerassi: 19-nor-17a-etiltestosteron noretisteron, Syntex, Mehika
1952 – Frank Colton: noretinodrel, Searle, ZDA
diosgenin noretisteron noretinodrel
19 17
1920 - Ludwig Haberlandt: corpus luteum preprečuje ovulacijo
Mejniki v razvoju oralne kontracepcije 1952-1962
Margaret Sanger (1879-1966) 1921 „American Birth Control League“
1957 - FDA Enovid (noretinodrel 10 mg/mestranol 150 mg) za zdravljenje ginekoloških motenj 1960 - FDA Enovid za kontracepcijo
1961 – Enovid (5 mg/ 75 mg) 1962 FDA Ortho Novum (noretisteron/etinilestradiol)
1951 - Gregory Pincus razvoj oralne kontracepcije 1952 - Katherine McCormick (1875-1967) MIT, študije finančno podpre
1953 - John Rock - prve klinične študije
Kombinirana oralna kontracepcija
Vsebuje estrogensko in progestinsko komponento.
Zavira ovulacijo, izločanje GnRH (LH in FSH) (progestinska) in FSH (estrogenska komponenta).
Poveča viskoznost cervikalne sluzi.
http://www.bayerpharma.com/en/therapeutic-
areas/therapeutic-areas-a-z/contraception.php
Progestinska in estrogenska komponenta zavirata izločanje LH in FSH
http://sbi4u2013.wordpress.com/2013/03/03/the-
menstrual-cycle-feedback-loop/ Duijkers M. Human Reprod. 19,
2668-2673, 2004.
FSH
LH
estradiol
progesteron
Kombinirana kontracepcija - trenutno stanje
10 milijonov žensk po vsem svetu.
etinilestradiol (EE) + progestin (sintetični progestagen) 1. generacija: noretinodrel, noretisteron,... 2. generacija: levonorgestrel 3. generacija: gestoden, dezogestrel,... 4. generacija: dienogest, drospirenon, nomegestrol acetat,...
vaginalni obročki (Nuvaring: EE + etonogestrel) obliži (Orto Evra: EE + norelgestromin)
Različni stranski učinki odvisni od progestinske komponente!
levonorgestrel gestoden dienogest drospirenon
PROGESTINI
derivati 19-nor
progesterona:
nomegestrol acetat
derivati 19-nor
testosterona:
noretisteron acetat, levonorgestrel,
dezogestrel, dienogest,...
derivati 17a-OH
progesterona:
ciproteron acetat, klormadion acetat,
medroksiprogesteron acetat,
megestrol acetat,...
derivat spironolaktona:
drospirenon
mini tabletke (Cerazette, 75 mg dezogestrel) intrauterini sistem (Mirena, levonorgestrel)
podkožni vsadek (Nextplanon, etonogestrel) 3 leta depo injekcije (Depo-Provera, MPA) 3 mesece
nujna kontracepcija -„jutranja tabletka“ (Norlevo, Escapelle,... levonorgestrel)
Progestinska kontracepcija
Estrogenska komponenta poveča tveganje za vensko tromboembolijo (VTE, globoko vensko trombozo in pljučni embolizem).
Arterijska tromboembolija (miokardni infarkt , možganska kap).
Progestini se lahko vežejo tudi na druge receptorje (agonisti ali antagonisti MR, GR, AR, ER) – različni stranski učinki.
Progestini tretje generacije: 2-krat višje tveganje za VTE.
2011, 183(18) E1319-E1325
Stranski učinki
2013
Smernice v razvoju oralne kontracepcije
Zmanjševanje koncentracije estrogenske in progestinske komponente:
(Enovid: 10 mg noretinodrel + 150 mg mestranol)
(2-2,5 mg progestina + 20-35 mg EE).
Novi progestini – manj stranskih učinkov???
Uporaba estradiola (acetat, valerat, hemihidrat) namesto EE. Razlike v načinu jemanja 21/7, 24/4, 26/2,...
Različni načini aplikacije (obliži, vaginalni obročki, ...).
EE estradiol-valerat estradiol-acetat
Hormonska nadomestna terapija
simptomi menopavze, osteoporoza, kardiovaskularne bolezni
estrogenska in progestinska komponenta
transdermalni estradiol /mikronizirani progesteron
(manjše tveganje za VET)
Tibolon ( Livial ):
(estrogeni učinek: kosti, možgani, kardiovaskularni sistem; progestageni in androgeni učinek: endometrij)
estrogeni
učinek
progestageni
androgeni učinek
http://cme.medcomasia.com/cme_symposium/handout.asp http://www.medscape.com/viewarticle/423471
Selektivni intrakrini modulatorji
Nobel S. in sodelavci, Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125; Penning T.M. Hum. Reprod. Update 2003, 9: 193-205.
Inhibitorji encimov, ki
delujejo na pred-receptorski
ravni:
aromataza
steroid-sulfataza
5a-reduktaza
Inhibitorji sinteze estrogenov
eksemestan formestan
Inhibitorji aromataze – zdravljenje raka dojk po menopavzi 1. Steroidni inhibitorji eksemestan (Aromasin) formestan (Lentaron) 2. Nesteroidni inhibitorji anastrazol (Arimidex) letrozol (Femara) Inhibitorji sulfataze – 1. faza kliničnih študij rak dojk, rak endometrija
O
OH
testosteron estradiol
HO
OH
aromataza
Preprečevanje lokalne sinteze androgenov
Knudsen K.E., Penning T.M. Trends Endocrinol. Metab. 2010, 21: 315-324.
O
O
O
O
CYP17A1
progesteron 17a-hidroksiprogesteron androstendion
O
O
CYP17A1
OH
O
OH
O
OH
5a-reduktaza
H
testosteron 5a-dihidrotestosteron
tipa 1 in 2
Inhibitorji sinteze androgenov
• Inhibitorji CYP17A1:
abirateron (rak prostate: od leta 2011, 4 mesece) galeteron Dvojno delovanje: tudi antagonist AR ! (rak prostate: 2. faza kliničnih študij)
finasterid dutasterid
abirateron galeteron
• Inhibitorji 5a-reduktaze:
finasterid benigna hiperplazija moška plešavost dutasterid benigna hiperplazija
Agonisti in antagonisti receptorjev za steroidne hormone
Ligandi receptorjev, ki aktivirajo (agonisti) ali inaktivirajo (antagonisti) receptorje. Po vezavi teh ligandov se spremeni konformacija kompleksa ligand-receptor. Na kompleks receptor-agonist se lahko veže koaktivator (sledi prepis genov); na kompleks receptor-antagonist pa korepresor (prepis genov ne poteka).
Shank E.K. And Xu W. Advanced Drug Delivery Reviews 2010, 62, 1265-1275.
.
Agonisti receptorjev za steroidne hormone
agonisti GR - sintetični glukokortikoidi:
protivnetni učinki, zavirajo imunski sistem
agonisti PR (progestini)
agonisti ER (sintetični estrogeni: EE, mestranol)
Progestini kot zdravilne učinkovine
endometrioza (dienogest, Visanne)
hiperplazija endometrija (MPA,..)
rak endometrija tipa 1 dobro diferenciran?
nenormalne menstrualne krvavitve (MPA,..)
habitualni in grozeči splav (didrogesteron,...)
neplodnost zaradi insuficience corpus luteum (didrogesteron,...)
didrogesteron progesteron
Antagonisti receptorja za mineralokortikoide
spironolakton (tudi antiandrogen)
hiperaldosteronizem, hirzutizem
eplerenon (specifičen za MR)
spironolakton
eplerenon
Antagonisti receptorja za progesteron
mifepriston RU486 (Roussel-Uclaf)
sintetiziran 1980 kot antagonist GR
(zdravljenje Cushingovega sindroma)
medicinski abortus (skupaj z analogom PGE1)
Antagonisti receptorja za androgene
• Steroidni
ciproteron acetat
zdravljenje raka prostate (60. letih 20. stoletja)
(skupaj z etinilestradiolom, oralni kontraceptiv Diane 35)
• Nesteroidni
(flutamid in derivati: bikalutamid, nilutamid)
pogosto v uporabi
Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone
Mehanizem delovanja: 1. vezava posameznega liganda stabilizira določeno konformacijo kompleksa receptor-ligand;
2. izpostavijo se področja na receptorju (LBD) na katere se lahko vežejo komodulatoriji;
Gre za ligande receptorjev, ki v določenih tkivih delujejo kot antagonisti, v drugih tkivih pa kot agonisti.
Riggs M.D., Hartmann L.C. N., Eng. J. Med. 2003, 348, 618-629.
Estrogen receptor
3. v različnih tkivih je prisotnen različen nabor koaktivatorjev in korepresorjev, kar določi ali bo posamezen ligand deloval kot agonist ali antagonist.
Selektivni modulatorji receptorjev za estrogene
Ime Zdravljenje Način delovanja
Tamoksifen (Nolvadex) rak dojk antagonist: dojke agonist: kosti, maternica!
Raloksifen rak dojk, osteoporoza antagonist: dojke, maternica agonist: kosti
Toremifen rak dojk
tamoksifen raloksifen
Poseben primer antagonista - fulvestrant
“Steroid receptor downregulator” – veže se na LBD receptorja za estrogene, prepreči vezavo estrogenov in stimulira ubikvitinacijo in razgradnjo receptorjev v proteasomih. V klinični uporabi v primeru ER+ oblike napredovanega raka dojk, ki se ne odziva na druge oblike zdravljenja (pri ženskah po menopavzi).
David C. Rubinsztein, Nature 2006, 443, 780-786.
SERM in rak prostate?
Estrogeni povezani z razvojem raka prostate. SERM za preprečevanje razvoja raka prostate?
Ellem J.S. And Risbridger G.P. Nature Reviews 2007, 7, 621-627.
Selektivni modulatorji receptorja za progesteron
ulipristal acetat
Indikacije: miomi maternice, nenormalne menstrualne krvavitve, zdravljenje endometrioze? „day after pill“ EllaOne prepreči ovulacijo in vgnezdenje blastociste
http://newsatjama.jama.com/2012/02/02/studies-show-drug-treats-uterine-fibroids-without-adverse-effects-that-mimic-menopause/
Selektivni modulatorji receptorja za androgene
Indikacija: izguba mišične mase zaradi rakavih obolenj, AIDS, bolezensko hiranje (kaheksija), simptomi andropavze.
V fazi kliničnih študij: nesteroidni spojini Enobosarm (Ostarine®; MK-2866, GTx-024), BMS-564,929
Oralna kontracepcija in HRT običajno vsebujeta sintetičen progestagen (progestin) in sintetičen estrogen (etinilestradiol). Med progestine uvrščamo derivate 19-nortestosterona, 19-norprogesterona in 17a-hidroksi progesterona. Različni progestini imajo različne stranske učinke.
Selektivni intrakrini modulatorji preprečujejo sintezo in delovanje estrogenov in androgenov v perifernih tkivih. Inhibitorji aromataze preprečujejo sintezo estrogenov (zdravljenje raka dojk), inhibitorji CYP17A1 in 5a-reduktaze pa sintezo androgenov (zdravljenje raka prostate).
Za zdravljenje se uporabljajo tudi agonisti PR (hiperplazija endometrija, endometrioza, ...), antagonisti MR (hiperaldosteronizem) in AR (rak prostate).
Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone v različnih tkivih delujejo kot antagonisti ali agonisti, odvisno od prisotnosti komodulatorjev, uporabljajo se predvsem za zdravljenje raka dojk (SERM) in zdravljenje miomov (SPRM).
Oralna kontracepcija, hormonska nadomestna terapija, steroidi kot zdravila