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L. Schmid 3.11.2011 Kontroverse Eisentherapie: Wann und wieviel? Dr. Luzius Schmid Zentrum für Labormedizin Kantonsspital St. Gallen www.zlmsg.ch ‚Manuskripte‘

Kontroverse Eisentherapie: Wann und wieviel? · Anämie: Mikrozytäre Formen Typ Ursache Klinik Behandlung Normochrom mikrozytär Gestörte Eisen-verwertung Anämie bei chronischen

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L. Schmid 3.11.2011

Kontroverse Eisentherapie:Wann und wieviel?

Dr. Luzius SchmidZentrum für Labormedizin

Kantonsspital St. Gallen

www.zlmsg.ch ‚Manuskripte‘

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Eisen: Die Befreiung

Haematologica, 1. Januar 2009

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Eisenmangel?

Ferrum bonum et laudabile

lucrosumque!

Streuli in Schweiz Med Forum 2008

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L. Schmid 3.11.2011

Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Anämie: Einteilung

MorphologieZellkinetik Ätiologie

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Morphologische Einteilung

Bezeichnung MCHC MCV Besonderheiten

1 Makrozytär normal > 100

1.1 Megaloblastär normal > 100 Megaloblasten

1.2 Nicht megaloblastär normal > 95

2 Normochrom normozytär

normal normal Fliessende Übergänge

3 Normochrom mikrozytär normal < 80 MCV gelegentlich normal

4 Hypochrom mikrozytär < 300 < 80

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Anämie: Mikrozytäre Formen

Typ Ursache Klinik Behandlung

Normochrom mikrozytär

Gestörte Eisen-verwertung

Anämie bei chronischen Krankheiten (Infektionen, Tumoren, Kollagenosen)

Behandlung der Grundkrank-heit

Hypochrom mikrozytär

Eisenmangel

Hämoglobin-synthese-störungen

Eisenmangel

Thalassämien

Hämoglobino-

pathien

Eisen

Keine

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Eisenrecycling

ZirkulierendesHämoglobin: 1.7 - 2.4 g

Duodenum und Jejunum

Leberparenchymatöse

Organe

Transferrin

Verluste: 1 - 2 mg

Knochen-Mark:

0.2 - 0.4 g

RES:0.5 - 1.5 g

MenstruationMenstruation

Absorption: 1 - 2 mg

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Eisenstoffwechsel

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Eisenkompartimente

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Eisenhaltige Proteine

Name Molekulargewicht Eisengehalt in % Besonderheiten

Ferritin 445‘000 Maximal 20 1/3 des Speichereisens

Hämosiderin Maximal 30 2/3 des Speichereisens

Transferrin 76‘000 Transporteiweiss im Blut : -Globulin

Myoglobin 17‘000 Gewebeeisen in Muskulatur

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Eisenbedarf pro Tag in mg

Gruppe Verluste

Menses Übrige

Zusätzlicher Bedarf

Insgesamt

Kinder 0.5 0.5 1.0

Adoleszente Männer 0.9 0.9 1.8

Adoleszente Frauen 1.9 0.9 0.5 3.3

Menstruierende Frauen 1.9 0.9 2.8

Männer 0.9 0.9

Postmenopausale Frauen 0.9 0.9

Schwangerschaft 0.9 2.6 3.5

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Schwangerschaft

WHO 1989

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Patient 1: S. A.Mann; Russe; geboren 1982

• Zuweisungsgrund: Anämie, Druck im Oberbauch

• Beschwerden: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit beim Sport (Kraft-Training)

• Appetitlosigkeit

• Vor einigen Tagen kolikartige Bauchschmerzen

• Grösse 170 cm, Gewicht 70 kg

• Blässe, Ikterus der Skleren, Operationsnarbe im rechten Oberbauch

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Patient 2: N. L.Frau; Kosovarin; geboren 1977

• Zuweisungsgrund: Immer wieder Anämie, Müdigkeit, chronischer Eisenmangel

• Beschwerden: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit bei der Arbeit (Angestellte im Operationssaal)

• Vermehrt Haarausfall

• Grösse 173 cm, Gewicht 60 kg

• Blässe. Leichter Exophtalmus? Keine vermehrten Blutverluste

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Labordiagnostik

• Typisches Blutbild• MCV und MCHC vermindert• Retikulozytenkonzentration bzw. RPI vermindert• RDW normal oder erhöht• Häufig leichte Thrombozytose

• Typische Konstellation des Eisenstoff-wechsels

• (Eisenfärbung des Knochenmarkes)• Vermindertes RES-Eisen• Verminderter Sideroblastenindex

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Klinische Diagnostik

• Anamnese• Anämiesymptome• Einseitige Ernährung (Pikazismus)• Eventuell Blutungen (Okkultes Blut, Urinstatus)• Allgemein vermehrte Blutungsneigung

• Untersuchung• Brüchige Fingernägel• Mundwinkelrhagaden• Haarprobleme• Glossitis

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Typisches Blutbild

• MCV vermindert: Mikrozytose• MCHC vermindert: Hypochromie• Anisozytose• Poikilozytose• RDW normal oder erhöht• Retikulozytenkonzentration bzw.

RPI vermindert: Hyporegeneration

• Häufig leichte Thrombozytose

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Labordiagnostik:Ferritin im Serum

ZirkulierendeErythozyten

KnochenmarkErythropoese

RESRESMakrophagenMakrophagen

Plasma

LeberLeber

Nach Begin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates,Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

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Ferritin: Eisenspeicherprotein

• Intrazelluläres Eisenspeichermolekül

• Speicherkapazität von 2000-4000 Fe3+-Ionen pro Molekül

• Hauptsächlich in Hepatozyten und in den retikuloendothelialen Makrophagen (RES-Eisen)

• 1 g/l Ferritin entspricht 120 g/kg Körpergewicht Speichereisen

• Referenzbereiche variieren je nach Alter und Geschlecht

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Ferritin:Referenzintervalle

ASH Slidebank

Männer: 30 bis 400 g/lFrauen: 15 bis 150 g/l (unter 50 Jahren)

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Hohe Ferritinwertenach Eiseninfusion

Wuillemin et al. 2010. SMF: 48: 844-846

Ferinject 500 mg iv

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Ferritin: Grenzwerte

• < 15 g/l: Eisenspeicher vollständig entleert

• 15 – 30 g/l: Eisenspeicher leer oder ‚knapp‘

• 31 – 50 g/l: Grauzone

• > 50 g/l: Genügend Eisen

www.iron.medline.ch

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Ferritin:Interpretation

• Tiefe Ferritinwerte sind 100 % spezifisch für Eisenmangel

• Cave: Relativ zu hohe Werte kommen oft vor!• Alle Arten von akuten und chronischen Infektionen,

Entzündungen und Tumorerkrankungen (CRP!)• Krankheiten mit parenchymaler Leberschädigung• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter

40 ml/min)• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Ferritin-

Glykosylierung)• Eisenbehandlung

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Labordiagnostik:Transferrin-Sättigung

ZirkulierendeErythozyten

KnochenmarkErythropoese

RESMakrophagen

PlasmaPlasma

Leber

Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates,Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

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Transferrin-SättigungInterpretation

ASH Slidebank

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Labordiagnostik:Löslicher Transferrinrezeptor

ZirkulierendeErythozyten

KnochenmarkKnochenmarkErythropoeseErythropoese

RESMakrophagen

Plasma

Leber

Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates,Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

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Labordiagnostik:Erythrozytenindizes

ZirkulierendeZirkulierendeErythozytenErythozyten

KnochenmarkErythropoese

RESMakrophagen

Plasma

Leber

Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates,Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

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Pathogenese

Stadium Hb MCV MCHC Serum-Eisen

Trans-ferrin

Ferritin Lösl. Transf. rezeptor

Latent Normal Normal Normal Ver-mindert

Leicht erhöht

Leicht ver-mindert

Normal

Begin-nende Anämie

Leicht ver-mindert

Ver-mindert

Ver-mindert

Ver-mindert

Erhöht Ver-mindert

Leicht erhöht

Anämie Ver-mindert

Stark ver-mindert

Stark ver-mindert

Stark ver-mindert

Stark erhöht

Stark ver-mindert

Erhöht

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik: Differentialdiagnose

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Anämie bei chronischer Krankheit

• Synonyme: 'Infektanämie', 'Tumoranämie‘• Immer eine auslösende Grundkrankheit:

• Infektionen• Maligne Tumoren• Rheumatische Erkrankungen• Andere

• Pathogenese: Eisenmobilisationsstörung• Oft multifaktoriell:

• Chemotherapie• Antibiotika

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Anämie bei chronischer Krankheit

• Relativ typisches Blutbild:• MCV normal oder vermindert• MCHC normal oder leicht vermindert• RDW normal• Retikulozyten vermindert

• Nachweis einer Eisenmobilisationsstörung• Knochenmark:

• Sideroblastenindex vermindert• RES-Eisen erhöht oder normal

• Nicht zu verwechseln mit ‚echtem‘ Eisen-mangel!

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Anämie bei chronischer Krankheit

• Serum-Eisen in der Regel vermindert• Transferrin vermindert oder normal• Eisenbindungskapazität vermindert

oder normal• Ferritin normal oder erhöht

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Hämoglobin

Alpha

Alpha

Beta Beta

Typ Ketten Anteil (%)

Hb A a2b2 96

Hb A2 a2d2 3

Hb F a2 2 3

• Bauplan:4 Polypeptidketten, je aus1 Globin und einem Häm

• Hauptaufgabe:Sauerstoffbindung und -transport

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Thalassämien: Minor-Formen

• Blutbild: Vermindert: Hb, MCV, MCHC Mikrozytose, Hypochromie, Targetzellen, oft RDW vermindert, Retikulozyten vermindert

• Leichte Hämolyse• Leichte Eisenverwertungsstörung: Serumeisen

normal, Ferritin normal oder erhöht• Typische Veränderung der Hämoglobin-

elektrophorese• Genetik: –Globin-Mutationen

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Differentialdiagnose (Labor)

DD MCV MCHC MCH RDW Serum-eisen

Trans-ferrin

Trans-ferrin-sättigung

Ferritin

Eisen-mangel

Ver-mindert

Ver-mindert

Ver-min-dert

Erhöht Ver-mindert

Erhöht Ver-mindert

Ver-mindert

Anämie bei chro-nischer Erkran-kung

Normal bis leicht ver-mindert

Normal bis leicht ver-mindert

Normal bis leicht ver-min-dert

Normal bis leicht vermindert

Ver-mindert

Normal bis ver-min-dert

Normal bis erhöht

Meistens erhöht

Thalass-ämiaminor

Ver-mindert

Ver-mindert

Ver-mindert

Normal bis ver-mindert

Normal Normal Normal Normal bis erhöht

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Patient 3: B. X.Schüler; Schweizer; geboren 1997

• Konsiliarische Anfrage (Zweitmeinung)

• Nach Sturz im Turnunterricht Knieschwellung rechts

• MRI: Keine gröberen Verletzungen

• Abklärung bezüglich entzündlicher Erkrankungen

• Labor: Hämoglobin 144 g/l, Ferritin 30 g/l• Empfehlung: 2 Eiseninfusionen

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Patient 4: E. S.Frau ; Schweizerin; geboren 1942

• Psychiatrie-Pflegerin, Selbstzuweisung

• Eisenmangel ‚seit Jahren‘

• Gastrointestinale und gynäkologische Abklärung ohne Blutungsquelle, keine Menstruation

• Müdigkeit (v. a. bei der Arbeit), Atemnot beim Treppensteigen, Schlafstörung, Nervosität

• Blässe

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Eisenmangel ohne Anämie

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Eisenmangelsyndrom

Das neue KonzeptDie 6 Schritte

Ärztliche Eisenzentren

sind führend in der Behandlung von Eisenmangel

www.eisenzentrum.org

Wussten Sie es?1957 wurde das Eisenmangelsyndrom erstmals von derUniversität Innsbruck beschrieben, 1971 wurde dessenExistenz von der Universitätsklinik Charité in Berlinbestätigt. 1980 machte der Pharmakonzern Hoffmann LaRoche und 2003 die Universität Lausanne daraufaufmerksam.

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Eisenmangelsyndrom

Das neue KonzeptDie 6 Schritte

www.eisenzentrum.org

Eisenmangel ist eine bisherunterschätzte globaleVolkskrankheit.

30-50% der Menschen haben

Eisenmangel.

Weil 92% der Betroffenen weiblich sind, istin dieser Website von Patientinnen dieRede. Die männlichen Leser werden umNachsicht gebeten.

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Eisenmangelsyndrom

Das neue KonzeptDie 6 Schritte

Ärztliche Eisenzentren

sind führend in der Behandlung von Eisenmangel

www.eisenzentrum.org

Erschöpfungszustände, Konzentrationsstörungen,psychische Labilität bis hin zu depressivenVerstimmungen, Schlafstörungen oder Kopfschmerzensind typische Eisenmangelsymptome, welche die Schulmedizin noch nicht einem vorliegenden Eisenmangelzuordnet.

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Hypothesen von Schaub

• Die Mehrheit erschöpfter Frauen im Menstruationsalter leidet an einem Eisenmangel (Ferritin unter 50 ng/ml) bei normalem Hämoglobin

• Da sowohl Erschöpfung als auch Begleit-symptome durch rasche Aufsättigung mit Eiseninfusionen gebessert werden oder verschwinden, kann die Kausalität zum tiefen Ferritinwert hergestellt werden

• Die Behandlung soll am Anfang intravenös erfolgen

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Daten von Schaub

Schaub et al. in Ars Medici 2008

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L. Schmid 3.11.2011

Daten von Schaub

Schaub et al. in Ars Medici 2008

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Publizierte Daten (1)

• Randomisierte, doppelt blinde, Placebo-kontrollierte Studie

• 144 Frauen aus der Westschweiz zwischen 18 und 55 Jahren mit Hauptsymptom Müdigkeit

• Behandlung: 80 mg Eisensulfat po versus Placebo• Resultate nach 1 Monat

• Eisenbehandlung: Reduktion des Index um 29 %• Placebo: Reduktion des Index um 13 %

• Subgruppenanalyse: Wirkung nur bei Ferritin unter 50 g/l

Verdon et al. in BMJ 2003

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Eisen: Vifor Pharma

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L. Schmid 3.11.2011

Eisen: Vifor Pharma

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Publizierte Daten (2)FERRIM-Studie

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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L. Schmid 3.11.2011

Die ‚neue‘ Kontroverse

Schweiz. Ärztezeitung 2011: 92: 1692-1693

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L. Schmid 3.11.2011

FERRIM-StudieInstitutionen

• Medizinische Poliklinik, Universitätsspital Basel

• Bereich Innere Medizin, Universitätsklinik Zürich

• Gynäkologie und Geburtshilfe im Seefeld, Zürich

• Ambulatorium Wiesendamm, Basel

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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L. Schmid 3.11.2011

FERRIM-StudieEinschlusskriterien

• Prämenopausale, menstruierende Frauen

• Alter > 18 Jahre

• Serum-Ferritin-Konzentration < 50 ng/ml

• Hämoglobin-Konzentration > 120 g/l

• ‚Adäquate‘ Kontrazeption während der Studienperiode

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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L. Schmid 3.11.2011

FERRIM-StudieAusschlusskriterien

• Schwangerschaft

• Gestageneinnahme zur Unterdrückung der Menstruation

• Erkennbare physische Erkrankungen

• Erkennbare psychische Erkrankungen

• Einnahme vom Medikamenten, die die körperliche oder geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen

• Eisenbehandlung in den 4 Wochen vor Studienbeginn

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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L. Schmid 3.11.2011

FERRIM-StudieStudienanlage

• Randomisiert

• Doppelblind

• Placebo-kontrolliert

• Behandlungsarm: Kumulative intravenöse Behandlung mit 800 mg Eisen als Fe(III)-hydroxyd Sucrose während 2 Wochen

• Kontrollarm: Analoge intravenöse Placebobehandlung

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FERRIM-StudieStudienflussdiagramm

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Veränderung der Ferritinkonzentration(ng/ml)

-20

0

20

40

60

80

100

120

Nach 6 Wochen Nach 12 Wochen

Eisen Placebo

p < 0.001

p < 0.001

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Verbesserung der Fatigue nach 6 WochenShort Performance Inventory (%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Ferritin < 15 ng/ml Ferritin > 15 ng/ml

Eisen Placebo

p = 0.03

n.s.

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Verbesserung der Fatigue nach 6 WochenBrief Fatigue Inventory (Median)

0

0.2

0.40.6

0.8

11.2

1.4

1.61.8

2

Ferritin < 15 ng/ml Ferritin > 15 ng/ml

Eisen Placebo

p = 0.005

n.s.

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Verbesserung der Fatigue nach 12 WochenShort Performance Inventory (%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Ferritin < 15 ng/ml Alle

Eisen Placebo

p = 0.005

p = 0.006

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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Verbesserung der Fatigue nach 12 WochenBrief Fatigue Inventory (Median)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Ferritin < 15 ng/ml Alle

Eisen Placebo

p = 0.03

n.s.

Krayenbühl et al. in Blood 2011

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Kritische Würdigung

• Ein Zusammenhang zwischen Müdigkeit, depressiver Verstimmung, Nacken- und Kopf-schmerzen, Schlafstörungen, Schwindel und Haarausfall mit dem Eisenmangel ist dokumentiert.

• Unklar bleibt, welche Frauen behandelt werden sollen. In der Schweiz sind zirka 1‘000‘000 Frauen betroffen, im KSSG allein mehrere Hundert Angestellte.

• Frauen mit normaler Hämoglobinkonzentration und entleerten Eisenspeichern (Ferritin unter 15 g/l) sowie eindeutiger Fatigue können intravenös mit Eisen behandelt werden.

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Behandlungsgrundsätze

• Behandlung der Blutungsursache, sofern bekannt

• Korrektur des Eisenmangels durch Eisen:• Meistens per os• Intravenös

• Erythrozytentransfusionen nur bei schweren Anämiesymptomen

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Perorale Behandlung (1)

• Indikationen:• Nachgewiesene Eisenmangelanämie• Eisenmangelsyndrom?• Regelmässige Blutspenden (?)

• Therapieziel:• Normalisierung des gesamten Blutbildes• Normalisierung der

Eisenstoffwechselparameter

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Perorale Behandlung (2)

• Resorptionsfähigkeit des Gastrointestinaltraktes ist beschränkt und damit limitierend

• Das Eintreten der Wirksamkeit ist langsamer als bei parenteraler Therapie

• Die Wirksamkeit insgesamt ist normalerweise gleich gut wie bei parenteraler Behandlung

• Haupttoxizität:

• Gastrointestinale Unverträglichkeit

• Verstopfung

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Perorale Behandlung (3)

• Präparate:• Zweiwertiges Eisensulfat, seltener Eisenglukonat

oder Eisenfumarat

• Dreiwertige Eisenpolysaccharid-Komplexe

• Für die Verabreichung Anweisungen der Hersteller beachten

• Je nach Verträglichkeit eventuell Präparateklasse wechseln

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Perorale Behandlung (4)

• Dosierung:• Maximal 200 mg ‚reines‘ Eisen pro Tag

• Therapiedauer:• Manifester Eisenmangel: 3 bis 5 Monate!

Faustregel: Nach einem Monat Anstieg von 20 bis 30 g/l

• Latenter Eisenmangel: 1 bis 2 Monate

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Intravenöse Behandlung (1)

• Indikationen:• Nachgewiesene Eisenmangelanämie und

Unwirksamkeit bzw. Unverträglichkeit der peroralen Behandlung

• Eisenmangelanämie und ungenügende Kooperation des Patienten

• Schwere Formen der Eisenmangelanämie• Rascher Wirkungseintritt erforderlich• Schwere renale Anämie• Schwere Anämien bei onkologischen Therapien• Eisenmangelsyndrom: Bei Ferritin < 15 ng/ml

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Intravenöse Behandlung (2)

• Therapieziel:• Normalisierung des gesamten Blutbildes

• Normalisierung der Eisenstoffwechselparameter

• Das Eintreten der Wirkung ist wesentlich schneller als bei peroraler Behandlung

• In der Schweiz zugelassene Präparate:• Eisen-Saccharat (VenoferR)

• Eisen-Carboxymaltose (ferinjectR)

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Intravenöse Behandlung (3)

• Dosierung:• Berechnung des Gesamtbedarfes nach Angaben des

Herstellers• Verteilung auf mehrere Injektionen bzw. Infusionen je

nach Präparat

• Intensität:• VenoferR: 200 mg iv pro Dosis in 30 Minuten

einmal wöchentlich• ferinjectR: Maximal 1000 mg iv in 15 Minuten

einmal wöchentlich

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Intravenöse Behandlung (4)

• Toxizität:• Allgemein wenig Nebenwirkungen

• Selten leichte Unverträglichkeitserscheinungen:• Übelkeit

• Metallischer Geschmack im Mund

• Hautreaktionen

• Sehr selten schwerere systemische Nebenwirkungen mit Hypotonie oder Schock

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***

% P

atie

ntin

nen

100

0

75

50

25

0

***

14 28 42Tage

*** p < 0.001

Hb-Anstieg > 2.0 g/dl (Postpartale Anämie)

7

Perorale versus intravenöse Therapie

ferinject® (n= 168)Eisensulfat (n= 169)

Van Wyck. 2007

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Inhalt

• Grundlagen

• Falldiskussion: Patienten 1 und 2

• Diagnostik

• Falldiskussion: Patienten 3 und 4

• Behandlung

• Zusammenfassung und Diskussion

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Zusammenfassung

• Eisenmangel bleibt die häufigste Ursache für Anämien

• Die Diagnostik stützt sich auf Anamnese, klinische Befunde, das periphere Blutbild und die Analyse der Eisenstoffwechselparameter

• Die klinische Wertung und die Behandlung des sogenannten Eisenmangelsyndroms hat sich einigermassen geklärt.

• Die Behandlung der Eisenmangelanämie erfolgt normalerweise mittels konsequenter und überwachter peroraler Substitution (Geduld!)

• Bei Versagen der peroralen Substitution und in besonderen klinischen Situationen kann eine intravenöse Eisenbehandlung erfolgen. Mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln ist die parenterale Eisenverabreichung einfach und sicher