Prof.Dr. Neslihan SEYREK

Çukurova Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

KRONĠK BÖBREK YETMEZLĠĞĠ

OLGULARINDA HĠPERFOSFATEMĠ

TEDAVĠSĠ

GFH ↓

Fosfor ↑

PTH ↑ Kalsitriol ↓

Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8

Ca ↓

Vasküler kalsifikasyon

KV mortalite

Kemik hastalığı

Yüksek fosforlu üremik

ortamda damar düz kas

hücreleri osteoblast benzeri

hücrelere dönüşebilirlerOsteoblast

benzeri hücre

Damar düz kas hücresi

Tip-I kollajen, matrix proteinleri

Damar

kalsifikasyonu

Diyaliz hastalarında hiperfosfateminin

mortaliteye etkisi58,058 HD hastası

0.7

2

3

4

1

Serum Fosforu (mg/dL)

2

3

4

1

2

3

4

1

2

3

4

1

< 3.0 3.0 to

3.99

4.0 to

4.99

5.0 to

5.99

6.0 to

6.99

7.0 to

7.99

8.0 to

8.99

9.0

KDOQI

tavsiye edilen

hedef:

3.5-5.5 mg/dL

Bütü

n s

ebeple

re b

ağlı ö

lüm

riski

Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.

Time-dependent Case-

Mix ve MICS model

Kronik böbrek hastalıklı 3490 hasta

Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8

Diyaliz Hastalarında Mortalite Riski

Block GA, et al, J Am Soc Nephrol 2004

Düşük Anemi Tüm Yüksek Yüksek Yüksek

URR mineraller P Ca PTH

< 65 Hb< 11 > 5.0 > 10.0 > 600

N= 40.538

P < 0.0001

P düzeyinde 1 mg/dl artış

Rölatif ölüm riskinde %5 artış

Kardiyovaskuler ölüm riskinde % 10 artış

Hemodiyaliz Hastalarında Fosfor Düzeyi ile

Mortalite Riski

1,5

1,08

1,25

1,42

1,68

2,03

1,01,0

0

0,5

1

1,5

2

2,5

RR

Rö

lati

f Ö

lüm

Ris

ki .

Block GA, et al, J Am Soc Nephrol 2004

<3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 > 9

Serum Fosfor (mg/dL)

N= 40.538

P < 0.0001

Diyaliz Hastalarında Fosfat Kontrolü

0

10

20

30

40

50

60

70

> 5.5 > 6.0 > 6.5 > 7.0

Diy

aliz H

as

tas

ı (%

)

Block GA, et al. Am J Kidney Dis, 1998

Block GA, et al Am J Kidney Dis, 2000

Serum P (mg/Dl)

Fosfor Kontrolünü Etkileyen Faktörler

Diyet ve hasta uyumu

Fosfor bağlayıcılar

Diyaliz yeterliliği

Protein ve Fosfat Alımı

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

1784

1353

873

1444

1052

778

1352

936

480

1056

831

574

760

599475

> 1.2 1-1.2 0.8-1 0.6-0.8 < 0.6

N<15 n=10 n=15 n=13 n=7

Protein Alımı (g/kg/gün)

Resfiro M, et al, NDT 1998, 13 Supp, 3: 657

Fosfor Kaynağı Fosfor Ġçeriği Emilim

Organik fosfor

Hayvansal Yüksek % 40-60

Bitkisel Yüksek % 10-30

İnorganik fosfor

(İşlenmiş ve katkılı

yiyecekler)

Değişken % 80-90

Fosforun kaynağı

Fosfor/protein oranı

Ġşlenmiş veya katkı maddesi içerip içermediği

Peynir <100 – 1000 mg/100 gr

Protein içeriği Fosfor Ġçeriği Fosfor/Protein

Bütün yumurta 6.0 gr 85 mg 14 mg/gr

Sarısı 2.5 gr 80 mg 32 mg/gr

Beyazı 3.5 gr 5 mg 1.4 mg/gr

Bitkisel kaynaklı proteinler daha fazla fosfor içerse de, fosforun

emilimi daha azdır

P=0.03

Noori N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:683-92

nPNA ↑ - PO4 ↑

nPNA ↑ - PO4 ↓

nPNA ↓ - PO4 ↑

nPNA ↓ - PO4 ↓

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2

Düzeltilmiş ölüm riski

Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr 2008;88:1511-8

30.075 kronik hemodiyaliz hastası

Ġlk 6 ayda serum fosfor düzeyi ve nPNA’daki değişiklikler

3 yıllık izlemde mortalite

HAYVANSAL

Eritilmiş peynir 944

Kaşar peyniri 563

Yumurta sarısı 508

Beyaz peynir 302

Hamsi 300

Dana eti 200

Tavuk 200

Balık 180

Bütün yumurta 180

Kuzu eti 138

Süt 93

Yağsız yoğurt 87

BĠTKĠSEL

Kabak çekirdeği 1144

Ay çekirdeği 837

Tahin 732

Badem 504

Antep fıstığı 500

Barbunya 457

Börülce 457

Taze fasulye 426

Mercimek 425

Kuru fasulye 425

Bakla 391

Ceviz 380

Fındık 337

Bulgur 300Neskafe 460

Kola 375

Yumurta beyazı 1.4

Kuzu eti 6.3

Tavuk budu 6.5

Sığır eti 7.0

Tavuk göğsü 7.5

Morina balığı 9.3

Cheeseburger 10.5

Salam 10.7

Salmon 13.4

Fasulye 14.4

Fıstık 15.1

Krem peynir 16.7

Mercimek 20.0

Badem 23.0

Ceviz 25.0

Çikolata 27.0

Bisküvi 28.1

Süt (az yağlı) 28.3

Tahin 43.1

Ay çekirdeği 59.7

KBH evresi Protein alımı Fosfor alımı

Evre 3 0.6-0.8 gr/kg/gün 8-10 mg/kg/gün

Evre 4 0.6-0.8 gr/kg/gün 5-10 mg/kg/gün

Evre 50.6-0.8 gr/kg/gün

0.3-0.5 gr/kg/gün + EAA-KA

+ fosfor bağlayıcı ajan

4-6 mg/kg/gün

Diyaliz 1.0-1.4 gr/kg/gün1000-800 mg

+ fosfor bağlayıcı ajan

Diyaliz Hastalarında Fosfat Dengesi

Günlük Fosfor

Fosfor Absorbsiyonu Diyaliz ile

Alımı (% 60) Atılma

HD

1000 mg/gün 600 mg/gün 800 mg/günx3=2400 mg/h

PD

7000 mg/gün 4200 mg/hafta 400 mg/günx7= 2800 mg/h

Fosfor Balansı

HD hastası 4200 – 2400 = 1800 mg/hafta

PD hastası 4200 – 2800 = 1400 mg/hafta

Fosfor Bağlayıcılarının Etkisi

Günlük Fosfor Fosfor

Fosfor Absorbsiyonu Bağlayıcılar Diyaliz ile

Alımı (% 60) (%50) Atılma

HD

1000 mg/gün 600 mg/gün 300 mg/gün 800 mg/günx3=2400 mg/h

PD

7000 mg/gün 4200 mg/hafta 2100 mg/hafta 400 mg/günx7= 2800 mg/h

Fosfor Balansı

4200 – (2400 HD + 2100 Bağlayıcı) = - nötr

1990s

Alüminyum, kalsiyum içermeyen

• Sevelamer hidroklorid

2000s

Alüminyum, kalsiyum içermeyen

• Lantanum karbonat

Malluche HH, et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1170-5

1980s

Magnezyum içeren

Alüminyum içeren

1970s

Kalsiyum içeren

•Kalsiyum karbonat

•Kalsiyum asetat

1980s–1990s

Niceritrol

Trivalan demir bileşikleri

Sevelamer karbonat

Fosfor bağlayıcılarının serum

fosforuna etkisi

Diyaliz

hastalarında

hayatta

kalmaya

fosfor

bağlayıcılarını

etkisi ?

Ġdeal Fosfor Bağlayıcı

Diyetle alınan fosfora çok iyi bağlamalı

Sistemik emilimi minimal olmalı ve vücutta

birikim yapmamalı

Yan etkileri minimum olmalı

Kolayca yutulabilir büyüklükte olmalı

Tablet yükü az olmalı

Ucuz olmalı

Rölatif Fosfor Bağlama Kapasitesi (RPBC)

Fosfor Bağlayıcı RPBC

Kalsiyum karbonat 1.0

Kalsiyum asetat 1.0

Magnezyum karbonat 1.7

Aluminyum hidroksit 1.5

Aluminyum karbonat 1.9

Sevelamer 0.75

Lanthanum 2.0

Daugirdas JT et al , Seminars in Dialysis 2011

Fosfor bağlayıcılar

Fosfor

Bağlayıcı Etkili

Absorbe

Olması

Birikim

Yapması

Ca x P

Etkisi

Lipid

Etkisi

Sonuç

Verileri

Aluminyum Evet Evet Evet Hayır Hayır Hayır

Kalsiyum Evet Evet Evet Evet Hayır Hayır

Sevelamer Evet Hayır Hayır Hayır Evet Evet

Lanthanum Evet Evet Evet Hayır Hayır Hayır

Fosfor bağlayıcı Ġlaç etkileşimi Yan Etki

Sevelamer

(Renagel)

%38

%10

%34

%11

Gastrointestinal (Bulantı, kusma, karın

ağrısı, iştahsızlık)

Hiperkalsemi

Metabolik asidoz

Peritonit

Lathanum

(Fosrenol)

%8

%6

%7

%24

%21

%4

Gastrointestinal

Hiperkalsemi

Kas krampları

Periferik ödem

Miyalji

Peritonit

Kalsiyum içeren

Bağlayıcılar

Aspirin, digoksin,

isoniasid,

tetrasiklin,

absorbsiyonunu

bozar

%22

%10

%4

%10

%6

Gastrointestinal yan etki

Hiperkalsemi

Peritonit

Kaşıntı

Kas krampları

Magnezyum içeren

Bağlayıcılar

Oral demir

absorbsiyonu

azaltır

% 20

%4

Gastrointestinal (diare, kontipasyon)

Hipermagnezemi

Ġlaç Günlük doz

(tb)

Avantaj Dezavantaj Mortaliteye

Etkisi

Koroner Arter

KalsifikasyonuCa-P üzerine

etkisi

Sonuç

Kalsiyum

Karbonat

500-1250 mg

(3-6 tab)

Efektif ve

ucuz

Hiperkalsemi,

Vasküler

kalsifikasyon

Bilinmiyor Bilinmiyor P 0.9 mg/dl

Ca 0.5 mg/dl

Serum P’da düşme

ve Ca doza bağlı

Kalsiyum

Asetat

667 mg

(6-12 tab)

Efektif ve

ucuz

Hiperkalsemi,

Vasküler

kalsifikasyon

Bilinmiyor Bilinmiyor P düzeyine etkisi

daha iyi ancak

Ca’a etkisi aynı

Fosfor kontrolü

daha iyi,

hiperkalsemi daha

az

Magnezyum

Hidroksit

311 mg

(1-6 tab)

Efektif ve

ucuz

Hipermagnezem

i, solunumu

deprese eder,

diyare

Bilinmiyor Bilinmiyor Kalsiyum

içerenlerle aynı

ve çoğunlukla

beraber kullanılır

Birisi diğerlerinden

farklı değil

Magnezyum

Karbonat

63 mg

(2-6 tab)

Efektif ve

ucuz

Solunumu

deprese eder,

diyare

Bilinmiyor Bilinmiyor Kalsiyum

içerenlerle aynı

ve çoğunlukla

beraber kullanılır

Birisi diğerlerinden

farklı değil

Sevelamer

Hidroklorid

(Renagel)

800 mg

(6-12 tab)

Efektif Ca

içermez

LDL

GİS etkisi ve

pahalı

Koroner

Belirgin fark

yok

Koroner

kalsifikasyon

daha az

P etki daha az,

ancak Ca’u

yükseltmez

Vasküler

kalsifikasyon etkisi

yatsınamaz

Sevelamer

Karbonat

(Renvele)

800 mg

(6-12 tab)

Diğeri gibi

etkili ancak

metabolik

asidoz riski

az

GİS etkisi ve

pahalı

Bilinmiyor

ancak

sevelamer

gibi

Sevelamer gibi Sevelamer gibi Sevelamer

hidroklorid gibi

serum HCO3 , Cl,

Vit D ve E,K folik

asit kontrol edilmeli

Lanthanum

(Fosrenol)

250-1000 mg

(3-6 tab)

Efektif ve

Ca içermez

Kemikte ve diğer

organlarda

birikir, Pahalı

Bilinmiyor Bilinmiyor P’ye etkisi

Kalsiyum

bağlayanlar

gibidir,

hiperkalsemi

etkisi çok azdır.

Hemodiyaliz ve fosfor atılımı

Diyaliz Seansı esnasında Serum Fosfat

Düzeyleri

Yapılan çalışmalarda günlük kısa süreli (3 saat)

hemodiyalizin fosfor konsantrasyonunu düşürdüğü ve

fosfor bağlayıcıların kullanımını azalttığı

Diyaliz seansının süresinin 6-8 saat olduğu gece

diyalizlerinin fosfor düzeyini daha iyi kontrol ettiği

Hemodiyafiltrasyon ile fosfat atılımının arttığı diyaliz

hastalarında yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.

Hemodiyaliz ve fosfor atılımı

Penne EL, et al. Am J Kidney Dis 2009;55:77-87

251 hasta → HDF

242 hasta → Low-flux HDĠzlem süresi 6 ay

p<0.001

p=0.5

p=0.04

K/DOQI rehberi-2003

KBH evre

GFR

(ml/dk)

PTH

(pg/ml)

Kalsiyum

(mg/dl)Fosfor

(mg/dl)

CaXP(mg2/dl2

)

3 30-59 35-70 Normal 2.7-4.5 < 55

4 15-29 70-110 Normal 2.7-4.5 < 55

5 <15-diyaliz

150-300

8.4-9.5 3.5-5.5 < 55

National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

(KDOQI™). Am J Kidney Dis. 2004;43:S1-S201.

Hedef

Böbrek yetmezlikli hastalarda hedef

Ca-P ve PTH değerleri

Evre

GFH

(ml/dk)

PTH

Ölçüm

sıklığı

Ca ve P

Ölçüm

Sıklığı

Hedef

Fosfor

(mg/dL)

Hedef

PTH

(pg/mL)

III 30-39 Yılda bir Yılda bir 2.7 - 4.6 30 – 70

IV 15-29 3 ayda bir 3 ayda bir 2.7 - 4.6 70 – 110

V < 15 3 ayda bir Her ay 3,5 - 5,5 150 - 300

KDIGO 2009 pratik rehberi

• 4.1.1. KBH evre 3-5 hastalarında, serum fosfor düzeyinin normal aralıkta tutulmasını öneririz (2C).

• KBH evre 5D hastalarında yüksek fosfor düzeylerinin normale doğru düşürülmesini öneririz (2C).

• 4.1.2. KBH evre 3-5D hastalarında, serum kalsiyum düzeyinin normal aralıkta tutulmasını öneririz (2D).

• 4.1.3. KBH evre 5D hastalarında, kalsiyum konsantrasyonu 1.25 ve 1.50 mmol/l (2.5 ve 3.0 mEq/l) arasında olan diyalizat kullanılmasını öneririz (2D).

K/DOQI Kılavuzuna göre kalsiyum

içermeyen fosfor bağlayıcıların kullanımı

Serum Ca > 10.2 mg/dL

Elemental kalsiyum dozu > 1.5 g/gün

PTH < 150 mg/mL

Ca x P > 55

Diyaliz Hastalarında Fosfor Bağlayıcı

Kullanımı

HD (%) PD (%)

Kalsiyum Asetat 57.5 42.4

Sevelamer 13.2 9.4

Kalsiyum karbonat 12.6 17.5

Aluminyum hidroksit 2.2 2.3

Diğer 0.9 0.5

Kullanmayan 13.9 27.9

TND 2008, Registry

SONUÇ ve ÖNERĠLER

Hiperfosfatemi diyaliz hastalarında tüm nedenlere

bağlı ve kardiyovasküler mortalitede bağımsız bir risk

faktorüdür.

Diyaliz hastalarında serum fosforun hedef değerleri

3.5 ile 5.5 mg / dL arasındadır.Ölçümler her ay

yapılmalıdır.

Tedavisinde diyet , fosfor bağlayıcılar ve diyaliz

yeterliliği ve hasta uyumu çok önemlidir.

Diyetle fosfor alımı diyaliz hastalarında 800-1000mg

ile kısıtlanmalıdır( Fosfor > 4.6 mg/dL)

SONUÇ ve ÖNERĠLER

Hiperfosfatemide fosfor bağlayıcı olarak ilk seçenek

kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar ve öncelikle

kalsiyum asetattır.

Yapılan çalışmalarda kalsiyum içeren fosfor

bağlayıcıların koroner vasküler kalsifikasyona

ilerlemede etki etmediği

Tüm mortalite ve kardiyovasküler mortalite kalsiyum

içeren fosfor bağlayıcı ile sevelamer arasında fark

olmadığı gösterildi.

SONUÇ ve ÖNERĠLER

Hiperkalsemi (Ca>10.2 mg/dL) varlığında veya

PTH<150 pg/mL ise kalsiyum içeren fosfor

bağlayıcılar kullanılmamalı

Vasküler ve yumuşak doku kalsifikasyonu mevcut

olan hastalarda kalsiyum içermeyen fosfor

bağlayıcılar kullanılmalıdır.

Serum fosfor değeri >7 mg/dL ise 4-6 hafta süre ile

alüminyum içeren fosfor bağlayıcılar kullanılabilir.

×

One of the most

famous alchemical

paintings of the

18th century:

“The Discovery of

Phosphorus” by

the English painter

Joseph Wright

(1734-1797).