Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi

Prof.Dr.M.Sait Gönen Endokrinoloji ve Metabolizma Hast.Uzmanı

Diyabet ve Hızlandırılmış Ateroskleroz

Statinler – fibratlar 49. ULUSAL DiYABET

KONGRESi. 20-Nisan-2013-Antalya

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi

• Diyabetik Dislipidemi

• Statinler

• Fibratlar

• Tüm global ölümlerin %30

• 2005’de 17.5 milyon ölüm

– 7.6 milyon kalp krizi

– 5.7 milyon inme

• 2015’den itibaren her yıl 20 milyon

ölüm

Kanser + kronik

solunum hastalığı +

Diyabet

%22

Bulaşıcı hastalıklar

Anne ve çocuk

sağlığı ve beslenme

eksiklikleri

%30

Kardiyovasküler

hastalık %30

Diğer kronik

hastalıklar %9

Kazalar

%9

Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre dünyada ölüm nedenleri arasında

kardiyovasküler hastalıklar ilk sırada yer almaktadır

Epidemiyolojik kanıtlar aterosklerozun multifaktöryel olduğunu ve pek çok risk

faktörününde etkisinin olduğunu göstermiştir

- Hiperlipidemi

- Hipertansiyon

- Sigara

- Diyabet

- Fiziksel İnaktivite

- Düşük HDL-K düzeyleri

- Hiperhomosisteinemi

- Hiperkoagulabilite

Grundy SM,et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004

0

10

20

30

40

50

60

70 İnfarkt İnme Gangren Anevrizma

Klinik tablo

Yağlı çizgilenme

Fibröz plak

Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz

Yaş (yıl)

Hong et al, Korean Circ J, 40: 1-9, 2010

Aterosklerotik süreç çocukluk döneminde başlar ve dislipidemi ile yakından ilişkilidir

Ateromlar;

• hücresel elemanlar

• kollojen ve

• lipidleri

içeren kompleks lezyonlardır. Lezyonun ilerlemesi başlıca içerisindeki nonesterifiye kolesterol ve kolesterol esterlerine dayandırılabilir.

Kolesterol ve fosfolipidler: Plazma membranlarının ve miyelinin yapısal bileşenleri Kolesterol: Steroid hormonların ve safra asitlerinin öncül maddesi Trigliseritler ve serbest yağ asitleri: Metabolizma için önemli bir enerji kaynağı

LiPİDLERİN FONKSİYONLARI

Aterojenik Lipoproteinler;

• LDL-K (B-100 apolipoprotein içeren)

• IDL-K

• VDL-K,

• Lp(a)

Koroner kalp hastalığı olmayan Koroner kalp hastalığı olan

Pekannen et al, N Engl J Med, 322: 1700, 1990

Ölü

m/

10

00

has

ta y

ılı

Koroner kalp hastalığı olan ve olmayan hastalarda bazal plazma kolesterol konsantrasyonu ile 10 yıllık kardiyovasküler ölüm oranı

ilişkisi

HDL

Ve Statin Tedavisinde Major Vasküler Olaylar

4-Y

ıllık

Ola

y O

ran

ı, %

1.YIL

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,

• Diyabetik Dislipidemi,

• Statinler,

• Fibratlar

Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28’den uyarlanmıştır.

Diyabetiklerin Üçte İkisi Kardiyovasküler Hastalıklar Nedeniyle

Hayatlarını Kaybetmektedirler

• Diyabetli hastalarda KKH, inme ve periferik vasküler hastalık dahil olmak üzere makrovasküler komplikasyonlar başlıca morbidite ve mortalite sebepleri arasındadır

%67

Diğer

KKH, inme ve periferik vasküler hastalık

Diyabetli hastalarda mortalite sebepleri

Diyabetin istenmeyen vasküler etkilerinin altında yatan fizyopatoloji;

• Oksidatif stres,

• Endotel işlev bozukluğu,

• Trombozda artma,

• Dislipidemi

Arasındaki karmaşık etkileşimden oluşmaktadır.

Circulation 2003;108(12):1527-32

Diyabetik Dislipidemi

Trigliserid ↑ VLDL ↑

HDL ↓

LDL küçük-yoğun B tipi ↑

Aterojenik Triad

Hipertrigliseridemi • Vakaların %50 sinde vardır ve glisemi kontrolü ile

yakından ilişkilidir

• Asıl neden aşırı VLDL yapımı ve TG zengin lipoproteinlerin klirensinin azalmasıdır

• TG >500 mg/dl ise • genetik lipid metabolizma kusuru

• aşırı alkol alımını

• hipotiroidi

• renal yetmezlik

• glukokortikoid, beta bloker, estrojen tedavisi

HDL

• Trigliseridden zengin lipoproteinlerin katabolizmasının azalması HDL düşüşüne neden olur • TG zengin lipoproteinlerin hidrolizinin azalması HDL için yüzey

remnantlarının azalmasına neden olur

• CETP aracılığı ile VLDL ile HDL arasında KE ve TG transferi olur. TG’den zengin hale gelen HDL’nin katabolizması artar

• HDL glikasyonu, klirensi süratlenir

• Apo A1 katabolizması artar

• Apo A1 in glikasyonu sonucu LCAT aktivitesi azalır

J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3379-84

LDL

• Diyabetik hastalarda LDL-K düzeyleri genellikle normal veya hafif yüksektir

• İyi glisemik kontrollü diyabetiklerde belirgin LDL yüksekliği ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kusurları düşündürür

• LDL yüksekliği;

• LDL klirensindeki azalma

• LDL glikozillenmesi

• hepatik LDL reseptör aktivitesinin azalmasına bağlıdır

Diyabet var

LDL partikülleri

“Normal” LDL-K düzeyi,ancak: “Normal” LDL-K düzeyi

Diyabet yok

LDL partikülleri

LDL partiküllerinin sayısı

ApoB konsantrasyonu

Düşük

KKH riski

Yüksek

Daha Fazla apoB içeren küçük, yoğun LDL

Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;

Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;

Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582’den uyarlanmıştır.

apoB

LDL-K

Diyabetiklerde LDL-K Düzeylerinin “Normal” Olması

Yanıltıcı Olabilir..

Küçük, Yoğun LDL-K Partikülleri

Daha Aterojeniktir

Küçük ve yoğun LDL-C parçacıkları;

• Arter duvarına daha kolay girebildiğinden,

• Daha fazla endotelyal işlev bozukluğu ortaya çıkartabildiğinden,

• Tromboksan oluşumunu arttırabildiğinden

• Oksidasyona daha yatkın olduğundan, LDL-C parçacıklarından daha fazla aterojeniktir.

Tip 2 diyabetik hastalarda LDL-K düzeyi 70 mg/dl gibi oldukça düşük değerlerden başlanarak değerlendirildiğinde: her 10 mg/dl LDL-K artışı KVH riskini %12 artırmaktadır.

Howard BV, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:830-835

Diyabetik dislipidemi tedavisinde

Hedefe nasıl ulaşılmalıdır?

Hedef ne olmalıdır?

Diyabetik Dislipidemi tedavisinde

Hedef Primer Önleme

Hedef LDL

Hipolipidemik İlaçların etkileri

LDL % HDL % Trigliserid %

Statinler 20-55 ↓ 5-15 ↑ 0-35 ↓

Safra asidi bağlayıcılar

10-30↓ 0-10 ↑ 0-10 ↑

Fibratlar 0-15↓ 5-15 ↑ 20-50↓

Niacin 10-25↓ 10-30 ↑ 20-50↓

Ezetimib 15-25↓ 1-3 ↑ 10-20↓

Balık yağı - - 15-47

Statin tedavisine ne zaman başlanmalıdır?

Yaşam tarzı değişikliklerinden sonra?

Glisemik kontrolden sonra?

LDL > 130 KVH yok

LDL > 100 KVH var

Bağımsız olarak hemen?

LDL düzeyine göre?

Diyabetik dislipidemide hedef

NCEP-ATP III 2001 ADA 2001

Primer LDL < 100 mg/dl

* < 70 mg/dl

LDL < 100 mg/dl

* (% 30 )

Sekonder Non HDL-K

(Total K-HDL)

< 130 mg/dl

HDL > 40 E

50 K

TG < 150 mg/dl

* NCEP III update 2004 Circulation 110:227,2004 * D. Care 27:515-35 2004

Revize edilmiş ATP III ve ADA’ya göre diyabette statine başlama önerileri

NCEP-ATP III update 2004 circulation 110:227

LDL > 100 mg/dl ise statin başlanmalı

LDL < 70 mg/dl olmalıdır.

ADA update 2004 D.Care 27:515-35

40 yaş üstünde

T. Kolesterol > 135 mg/dl ise

Statin başlanmalı ve başlangıç LDL düzeyinden bağımsız olarak LDL % 30 oranında

düşürülmelidir!

Öneride bulunan kılavuzlar

ATP III NCEP (2004)

ADA 2010-2011-2012-2013

ESC-EASD-IDF (2007) İngiliz Kılavuzu(Diabetes UK-Heart UR,2005, BCS-

BHS)

Kanada (CCS) Kılavuzu(2006)

Avustralya Kılavuzu

TEMD Klavuzu

Diyabette LDL düşürmede güncel hedef

“ The lower is better”

hipotezi !

Yaşam Tarzı Değişiklikleri Tıbbi Beslenme-Egzersiz-Kilo kontrol

Diyabetik Hastalarda Hiperlipidemi Tedavi Hedefleri

LDL kolesterol <100 mg/dl

HDL kolesterol >40 mg/dl

Trigliserid <150 mg/dl

ADA, Dyslipidemia management in adults with diabetes

Diabetes Care, 2011

Diyabetik hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesinde dislipidemi

tedavisinin önemi kanıtlanmıştır.

Agressif yaklaşım

Lipid düşürmek kardiyovas

küler

olayları azaltıyor

mu?

Statinler

lipid düşürmede işe yarıyor

mu?

• Angiografik girişim çalışmaları Lipid düşürücü tedavilerin aterosklerotik lezyonlarda gerileme oluşturabileceğini göstermiştir.

• Çalışmalar daha önce koroner hastalık öyküsü olmayan hiperlipidemiklerde (primer önleme) ve önceden hastalığı olanlarda (sekonder önleme) yeni koroner olay insidansında lipid düşürücü tedavi ile çarpıcı azalmalar olduğu kanıtlanmıştır.

Connon CP et al:Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and İnfectionThrapy-Thrombolysis in Myocardial İnfarction 22 investigators: Intensive versus moderate lipid lovwering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004

Çok sayıda klinik çalışmada statinlerin LDL-K düzeylerinin aşağı çekilmesinde

ve kardiyo-vasküler hastalıkların önlenmesinde faydalı etkilerinin

olduğu gösterilmiştir.

Tedavi sırasındaki LDL-K düzeyleri KKH olayları ile yakından ilişkilidir

Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

Ulaşılan LDL-K düzeyi mg/dL

WOSCOPS – Pl

AFCAPS - Pl

ASCOT - Pl

AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Pl

LIPID - Rx

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40

60

80

100

120

140

160

180

6

Rx - Statin tedavisi Pl – Plasebo Pra – pravastatin Atv - atorvastatin

200

PROVE-IT - Pra

PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10

TNT – Atv80

Sekonder Koruma

Primer Koruma

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,

• Diyabetik Dislipidemi,

• Statinler,

• Fibratlar

Statinlerin Etki Mekanizması

Asetoasetil CoA + asetil CoA + H20

3-hidroksi-3-metil glutaril CoA

Mevalonat

Geranil pirofosfat

Farnesil pirofosfat

Skualen

Lanosterol Kolesterol

HMG-CoA redüktaz

HMG-CoA redüktaz,

kolesterol biyosentezinde

hız sınırlayıcı enzimdir.

Statinler bu enzimi inhibe ederek,

kolesterol biyosentezini baskılar.

Gaw A.G., Packard J. Statins, 2000; 53

Statinlerin Etki Mekanizması

HMG-CoA İnhibisyonu

Kolesterol sentezi azalır

LDL reseptörlerinin upregülasyonu VLDL sentezi azalır

LDL’ye dönüştürülecek VLDL azalır

TK, LDL-K ve TG azalır

LDL katabolizması ve uzaklaştırımı artar

Statinler “ HMG Co A Reductase” inhibitörleri

( Lovastatin-Simvastatin-Pravastatin-Fluvastatin-Cerivastatin-Atorvastatin-Rosuvastatin)

Hepatik kolesterol sentezi (% 40)

Hepatik LDL reseptör up-regülasyonu

LDL-VLDL- artık temizlenişi

LDL % 20-55 Trigliserid % 35

HDL % 5-15

Atorvastatin

Simvastatin

Pravastatin

Fluvastatin

Lovastatin

Cerivastatin

Rosuvastatin

1991 1987 1993

2000 1996 1997 2003

http://www.google.com.tr/url?sa=i&rct=j&q=statin+wars&source=images&cd=&cad=rja&docid=fZuoBWYamtsoXM&tbnid=aTfrPrie_-_EeM:&ved=0CAUQjRw&url=http://pharmagossip.blogspot.com/2007/03/statin-wars-update-jacob-from-wsj.html&ei=sFFgUb34EcneOeO5geAB&bvm=bv.44770516,d.ZGU&psig=AFQjCNH7EssvDZqxJYnqJKw-Z01SnFKsSw&ust=1365349729753499

Statinlerin etkinlik kıyaslaması

% LDL azalması S A L P F R

27 10 - 20 20 40 -

34 20 10 40 40 80 -

41 40 20 80 - - -

48 80 40 - - - 10

54 - 80 - - - 20

60 - - - - - 40

Simvastatin- Atorvastatin- Lovastatin- Pravastatin- Fluvastatin- Rosuvastatin

• Statin tedavisini prospektif olarak tip 2 DM li hastalarda özel olarak inceleyen ilk çalışma olan CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) gösterdi ki,orta düzeyde LDL yüksekliği olan tip 2 Dm li hastalarda,10 mg /gün atorvastatin ile %36 oranında akut koroner hadiseler azalmış, %31 oranında koroner revaskülarızasyon sağlanmış ve inme riski %48 oranında azalmıştır.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetesinthecollaborativeatorvastatindiabetesstudy(CARDS)

Lancet 2004;364:685e96.

CTTC – Diyabetli hastalarda statin çalışmalarının meta-analizi

• 14 RCT (18686 tip 2 diyabetli hasta)

LDL-Kolesterolde 1 mmol azalma ile;

- Tüm nedenlere bağlı mortalitede %9 azalma (p=0.02)

- Majör vasküler olaylara bağlı mortalitede %21 azalma (p<0.001)

CTTC Lancet 2008, 12;371:117-25

İlaç Şirketleri Reklamı Yolu ile Medikal Terörizm:

Hiçbirimiz Masum Değiliz!

Statinlerin Yan Etkileri

• Sık görülen yan etkiler – Başağrısı – Miyalji – Halsizlik

– GIS intolerans

• Karaciğer enzimlerinde artış – Doza bağlı olarak % 0.5- 2. Vakada görülmektedir

– Ciddi karaciğer problemi oldukça nadirdir

• Miyopati – Vakaların % 0.2- 0.4’ünde görülür

– Riski azaltmak için

• Renal yetmezlikli vakalarda dikkatli olmalı

• En düşük etkin dozda kullanmak

• Fibratlarla kombine ederken dikkatli olmak

• Diğer ilaç etkileşimleri

• Yakın izlem

• Statinler diyabete yol açıyor mu?

WOSCOPS: Pravastatin ile yeni diyabet gelişiminde azalma

Circulation 2001,103:357-362 WOSCOPS: west of scotland coronary prevention study

2001

40 mg Pravastatin alan kişilerde placeboya kıyasla diyabet insidansı %30 azalmıştır

Trigliserit düzeyinde ortalama %12 azalmaya yol açmakta.Trigliserit düzeyindeki azalmanın

ise uzun süreli tedavi esnasında insulin direnci gelişimi riskini azalttığı

Pravastatinin antienflamatuar etkisi anahtar rol oynamakta ve

Adipoz dokuda lipolizi stimule eden, Lipoprotein lipaz aktivitesini baskılayan interleukin-6 veTNF-α

gibi adipositokinlerin dolaşımdaki düzeyini azaltarak insulin direncini düzeltici etki

Statin ve diabetes mellitus

Circulation 2001;103:357–362 Diabetes Care. 2009; 32(10): 1924–1929

Freeman WOSCOPS çalışmasında pravastatinin DM gelişimini azalttığını iddia etmiştir. Ama WOSCOPS’un analizlere dahil edilmesi halinde DM gelişme riski artmış gözükmektedir.

91140 denek Yeni diyabet gelişimi

Statin: %4.89 Plasebo:%4.5

Yeni diyabet riski: %9

4 yıl statin tedavisi alan 255 hastanın 1 inde

tip 2 diyabet gelişiyor

Statin ve diabetes mellitus

Lancet. 2010 27;375(9716):735-42 N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207

>1000 olgudan fazla ve 1 yıldan daha uzun süreli takipli; DM gelişiminde hafif artış gözlendi

(OR 1.09, 95% CI 1.02-1.17)

Normal glukoz toleransından tip 2 DM gelişimine kadar olan progresyon çift etki ile insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu sonucu insülin sekresyon bozukluğu ile olur. Statinlerin hangi mekanizma ile diabet oluşturdukları kesin bilinmemekle birlikte değişik teoriler ortaya atılmaktadır.

Statinler ve Glukoz /Insülin Metabolizması Olası mekanizmalar

• Pankreas adacık vasküler yapı değişikliği? • Insülin sekresyonunu arttırma veya azaltma? • Insülin duyarlılığını arttıma veya azaltma? IRS-1/GLUT4 etkisi lipide bağlı etki Adipokin etkisi Anti-inflamatuar etki Diğer? • Diyabet ve prediayabet üzerine farklı etkiler? • Grup etkisi?

Farklı statinlerin

diyabet gelişimine

etkileri farklı mıdır?

Farklı statinlerin diyabet gelişim riskine etkileri

Sattar et al. Lancet 2010,375:735

Evet : Rosuva,Atorva,Simva Hayır: Prava,Lova

pravastatin 10-40 mg ( 3 çalışma, n=164)

atorvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n=315), rosuvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n= 419), simvastatin 10-80 mg ( 5 çalışma ,n= 369) alan hastalarda statinlerin sınıf olarak kullanımı insülin duyarlılığı üzerine plasebo / kontrol ile karşılaştırıldığında önemli bir etki ile ilişkilendirilemedi.

Aynı çalışmada kişilerin statinleri karşılaştırıldığında yalnız

pravastatin alanlarda belirgin olarak insülin duyarlılığının arttığı,

atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin kombinasyonu yada tek başına simvastatin alanlarda ise olayı kötüleştirdiği görüldü.

Simvastatin 40 mg(n=55), rosuvastatin10mg (n=45), simvastatin / ezetimib 10mg/10mg (n=53) ,12 hafta tedavileri sonrası insulin direnci değerlendirme (HOMA-IR) ve açlık insülin düzeylerini çalıştılar. Tüm üç grup tedavi rejiminde de HOMA-IR de ve açlık insülin düzeylerinde belirgin yükselme ( bazal ile karşılaştırıldığında p<0.05) gösterildi, ancak , tedaviler arası belirgin fark gösterilemedi.( ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile statin rejimler de farklı çıkmadı

• PROVE-IT çalışması akut koroner sendromlu hastaları (AKS) kapsıyordu.

• Atorvastatinin, pravastatin ile kıyaslandığında non diabetik hastalarda, %6 üzerinde HbA1c gelişiminde, istatistik olarak anlamlı artmış risk ile ilişkili olduğu sonucuna vardılar.

Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, McCabe CH,Cannon CP. High-dose atorvastatin associated with worse glycemic control: a PROVE-IT TIMI 22 substudy (abstract).Circulation 2004;110(III):834.

Dislipidemi tedavi edilmelidir

Tedavinin yararları

Tedavinin yan etkileri

Statin kullanımının major vasküler olaylara etkisi

Cholesterol treatment trialists collaboration Lancet 2010 376:1670

Statinler Majör kardiyovasküler olay riskini azaltmaktadır

Amaç: hsCRP düzeyi yüksek olan Sağlıklı kadın ve erkeklerde rozuvastatin’in ilk majör kardiyovasküler olay gelişim sıklığına etkisini araştırmak

CVS olay gelişimi

%44 azalmakta

Diyabet insidansı

%26 artmakta

0

1

2

3

4

5

hsC

RP

(m

g/L

)

0

20

40

60

80

100

120

140

LD

L

(mg

/dL

)

Months

0 12 24 36 48

Months

12 ayda LDL %50 azalma

hsCRP 12 ayda %37 azalma

Ridker et al NEJM 2008

Placebo 251 /

8901 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69

P < 0.00001

- 44 %

0 1 2 3 4 0

.00

0

.02

0

.04

0

.06

0

.08

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce

Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastatin Placebo

8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174

Rosuvastatin 142 / 8901

JUPITER Primer sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar (MI,SVO,CVS bağlı ölüm)

JUPITER Yan etkiler ve ölçülen güvenlik parametreleri

olay Rosuvastatin Plasebo P

Herhangi yan etki 1,352 (15.2) 1,337 (15.5) 0.60

Kas güçsüzlüğü 1,421 (16.0) 1,375 (15.4) 0.34

miyopati 10 (0.1) 9 (0.1) 0.82

rabdomiyoliz 1 (0.01)* 0 (0.0) --

Kanser 298 (3.4) 314 (3.5) 0.51

Kansere bağlı ölüm 35 (0.4) 58 (0.7) 0.02

Hemorajik inme 6 (0.1) 9 (0.1) 0.44

GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) 66.8 (59.1-76.5) 66.6 (58.8-76.2) 0.02

ALT > 3xULN 23 (0.3) 17 (0.2) 0.34

Açlık kan şekeri (24 . ay) 98 (91-107) 98 (90-106) 0.12

HbA1c (% 24. ayda) 5.9 (5.7-6.1) 5.8 (5.6-6.1) 0.01

Glukozüri (12. ay) 36 (0.5) 32 (0.4) 0.64

Yeni diyabet ** 270 (3.0) 216 (2.4) 0.01

*çalışma bittikten sonra görülmüş, travmaya bağlı. Tüm veriler median (interquartil aralık) veya N (%) **doktor bildirimi

Ridker et al NEJM 2008

Diyabet risk faktörü yok (n=6095) En az bir diyabet risk faktörü var (n=11508)

JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski

Diyabet riski olmayanlarda diyabet riskini

etkilemiyor

Diyabet riski olanlarda diyabet

riskini arttırıyor 0 diyabet gelişimine

karşılık 86 vasküler olay / ölüm

engellenmekte

54 diyabet gelişmine karşılık 134 vasküler

olay/ölüm engellenmekte

JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski

Bazal Açlık kan şekeri düzeyine göre Yeni diyabet tanısı

Diyabet tanısına kadar geçen süre: Plasebo : 89.7 hafta Rosuvastatin : 5.4 hafta

Statinler yüksek riskli grupta diyabetin

ortaya çıkışını hızlandırıyor olabilir

Statin dozu diyabet

gelişiminde önemli midir ?

Statin dozu Tip 2 diyabet ve KVS hastalık

JAMA 2011:305:2556,2564

Yüksek doz atorvastatin ve simvastatin düşük doza kıyasla Diyabet riskini daha fazla arttırıyor

Statin Odds ratio (95% CI)

Tüm grup (n=91 140) 1.09 (1.02–1.17)

Atorvastatin (n=7773) 1.14 (0.89–1.46)

Simvastatin (n=18 815) 1.11 (0.97–1.26)

Rosuvastatin (n=24 714) 1.18 (1.04–1.33)

Pravastatin (n=33 627) 1.03 (0.90–1.19)

Lovastatin (n=6211) 0.98 (0.70–1.38)

Statinler ve diyabet gelişimi

Sattar N et al. Lancet 2010; available at: http://www.lancet.com.

NNT 1 CVS hastalığı önlemek için tedavi

edilmesi gereken hasta sayısı 155

1 yeni diyabet gelişimi için tedavi edilen

hasta sayısı 498

Diyabet riski yüksek doz

statinler ile 12% artmaktadır

Preiss D et al. JAMA 2011; 305:2556-2564

ADA kılavuzu: Major statin çalışmaları ve diyabetik

hastalarda alt grup sonuçları

Lancet 2004;364:685

Diabetes Care 2006;29:1220

Lancet 2003;361:2005

Diabetes Care 2006;7:1478

Diabetes Care 1997;20:614

* orta-yüksek Diyabet riski olanlarda 1 MI önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı : 3-50

ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011

2012 şubat FDA uyarı

Statin ve diyabet ile ilgili verileri değerlendirirken

dikkat edilmesi gerekenler

• Çalışmaların primer sonlanım noktası diyabet gelişimi değildir

• Sonlanım noktası diyabet gelişimi olan statin

çalışmaları devam etmektedir

Primer sonlanım noktası diyabet olan

Statin çalışması: J PREDICT

• n:1240 bozulmuş glukoz toleransı

• Randomizasyon: yanlızca yaşam tarzı pitavastatin + yaşam tarzıdeğişikliği • Sonlanım noktası: yeni tip 2 DM

• Başlama zamanı: Nisan 2006

• Tahmini bitiş zamanı: Mart 2013

• Statin tedavisi ile Diyabet gelişim riski artmaktadır Diyabet riski statin dozu ile ilişkilidir Diyabet gelişimini hızlandırmaktadır Diyabet risk faktörü varlığı diyabet gelişimi ile ilişkilidir

Sonuç

Kardiyovasküler riski düşük, Kardiyovasküler kazancı kanıtlanmamış durumda statin tedavisi düşünülüyorsa Diyabet riski göz önüne alınmalıdır

Statin tedavisi ile kardiyovasküler

kazanımlar diyabet gelişim riskinden daha yüksektir

Statinler kılavuzlar doğrultusunda

kullanılmaya devam edilmelidir

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,

• Diyabetik Dislipidemi,

• Statinler,

• Fibratlar

Etki Mekanizması;

PPR-α ligandları olan Gemfibrozil ve Fenofibrat yağ dokusunda lipolizi azaltır,dolaşımdaki trigliseritleri

azaltır ve LDL de bir miktar azalmaya sebep olur.HDL düzeylerinde de orta

derecede artışa neden olurlar.

Fibratlar;

• Ciddi Endojen Lipemisi,

• Ailesel Disbeta Lipoproteinemisi,

• Niasine intoleransı olan kombine hiperlipidemili hastalarda yararlı olabilir.

The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT)

• İzole HDL düşüklüğü ve KKH öyküsü olan 2531 erkek hastada gemfibrozil ve plasebo karşılaştırıldı,(HDL ort.32 mg, LDL ort. 111 mg , Trig < 300 mg )

• Takip süresi 5.1 yıl,

• Primer sonlanımlar nonfatal MI ve KKH ilişkili ölüm,

• Diyabetik subgrupta(hastaların %25’i) -Başlangıç ort.HDL 32 mg/dl idi ve tedavi ile %5 arttı, -Trig. düzeyi tedavi ile %29 azaldı(164 mg/dl), -LDL düzeyi etkilenmedi,

Rubins HB et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Ku

mu

lati

ve O

lay

ora

nla

rın

da

de

ğişm

e(%

)

Kombine Sonlanımlar

Nonfatal MI

KKH ölüm

Stroke

45

-18

-21

-10

-3

P=0.67

P=0.88

P=0.09

P=0.07 -22

P=0.17

-32

-40 -41

P=0.004

P=0.046 P=0.02

P=NS

DM(-)

DM(+)

VA-HIT: Diyabeti olan ve olmayanlarda KVH riski azalması

VA-HIT: Farklı insülin yüksekliği olanlarda Gemfibrozil etkisi;

Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.

+15

+10

+5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

≤23

n = 434

24-29 30-38 39

Ge

mfi

bro

zil l

eh

ine

P

lase

bo

leh

ine

KV

H R

isk

Aza

lmas

ı, %

P=.04 Placebo ile

n = 431 n = 426 n = 442

Bazal Açlık İnsülin grupları ----1---- ----2---- ----3---- ----4----

Fibrat tedavisi insülin direnci olanlarda KVH riskini azalttı

Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.

%71 azalma P<.005

LDL/HDL >5 LDL/HDL ≤5

HHS: Trigliserid ve LDL/HDL oranı artmış kişilerdeki KKH olayları Gemfibrozil kullananlarda

plaseboya göre belirgin azaldı

00

5

10

15

20

25

30

TG ≤204 TG >204 TG ≤204 TG >204

10

00

has

ta y

ılın

da

kard

iyak

ola

y sı

klığ

ı

Plasebo

Gemfibrozil

Helsinki Heart Study sub analizi, n:4022

The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

(FIELD) Trial

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

•Tip 2 diyabette yapılmış büyük çalışmalardan biridir(n:9795 hasta), •Dislipidemisi olan ve olmayan diyabetiklerde fenofibratın KV hastalıkları önleyici etkisi araştırılmıştır, •Önceden KVH olmayan 7664 hastayı içeren tip 2 diyabette çalışılmış en büyük primer korunma çalışmalarındandır,

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

* TG > 150 mg/dl (1.7 mmol/L) ve HDL-c < 40 mg/dl (1 mmol/L) erkekler veya < 50 mg/dl (1.3 mmol/L) kadınlar için

Başlangıç bulguları; Total populasyon: 9,795

Erkek cinsiyet(%) 62.7

Önceden KV hast.olmayan (%) 78.3 Diyet + 1 OAD ile kontrol edilen DM (%)59.5 Ortalama DM süresi(yıl) 5 Ort. HbA1c (%) 6.9

Diyabetik komplikasyonlar (%)

Retinopati 8.3

Nefropati 2.8

Lipid parametreleri (mg/dl [mmol/L])

Total kolesterol (ort.) 194 [5.0]

LDL-kolesterol (ort.) 119 [3.1] HDL-kolesterol (ort.) 42 [1.1] Trigliseridler (ort.) 153 [1.7]

Dislipidemi (%)* 38

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

FIELD: Kardiyovasküler Yararlar

Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.

5,9

4,2

1,9

13,9

7,4

5,2

3,2

2,2

12,5

5,9

0

2

4

6

8

10

12

14

CHD events Nonfatal MI CHD Death Total CVD Coronary

Ola

y o

ran

ı, %

%11 Azalma P=.16

%24 Azalma P=.01

%11 Azalma P=.035

%21 Azalma P=.003

KKH olayları* (Primer sonlanım)

Nonfatal MI Total KVH olayları†

(Sekonder sonlanım)

Koroner Revaskülarizasyon

KKH ölüm

%19 Artış P=.22

Plasebo

Fenofibrat

*Nonfatal MI ve KKH ile ölüm, †KKH olayları, stroke, KVH ile ölüm, revaskülarizasyon

5.2%

3.6%

0

1

2

3

4

5

6

Placebo Fenofibrate

Perc

enta

ge o

f patients

Retinopati nedeniyle laser tedavisi gereksinimi

“Fenofibrat grubundaki bu etki

glisemik kontrol, kan basıncında

görülen minör azalma ve

beraberinde kullanılan diğer

ilaçlardan bağımsız idi”

P=0.0003

%-30

Mikrovasküler hastalık;Retinopati

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

%5.2

%3.6

Has

tala

rın

yü

zde

si

Plasebo Fenofibrat

Mikroalbuminuri progresyonu

Azalma Değişmedi İlerleme

Plasebo (n=4900)

400 (%8.2)

3654 (%74.6)

539 (%11.0)

Fenofibrat (n=4895)

462 (%9.4)

3583 (%73.2)

466 (%9.5)

Mann-Whitney test:P=0.002 Albuminuria status categories: Normal: <3.5 mg/mmol; microalbuminuria:3.5-<35 mg/mmol; macroalbuminuria: > 35 mg/mol

“Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Diğer tersiyer sonuçlar

300

0

Hospitalizasyon s

ayıs

ı

200

100

Plasebo Fenofibrat

Anjina nedeniyle hospitalizasyon

RR = 0.82 (95% CI = 0.69-1.00)

p=0.04

100

0

Am

puta

syon s

ayıs

ı

50

Plasebo Fenofibrat

Amputasyonlar

RR = 0.69 (95% CI = 0.48-0.99)

p=0.04

252

75

25

%5.1 209

%4.3

74

%1.5 51

%1.0

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

%-18

%-31

Field; çalışmanın negatif yönleri

• Çalışma grubu baştan itibaren göreceli olarak düşük risk içermektedir,

• Plasebo grubunda yüksek oranda statin kullanımı önemlidir,

• Homosistein düzeyi artışı önceden KVH olanlarda risk

azalmasının yeterli olmamasına neden olabilir, • Plasebo grubunda olay oranları beklenenden çok düşüktür, bu

durum pozitif sonuçların yorumunu güçleştirir,

• Populasyonda KKH ilişkili ölüm için evet,

• Önceden belirlenmiş subgrup analiz sonuçlarına göre hayır,

-Önceden KV olay geçirmeyen hasta alt grubunda %19 RRR ,(anlamlı)

- < 65 yaş hastalarda %20’lik RRR ,

-Düşük HDL(1.03 mol) ve düşük LDL(<3.0) olanlarda anlamlı yarar sağladı,

-Mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı gerileme görüldü,

• Fenofibrat iyi tolere edildi,ciddi yan etki < %1 idi,

FIELD negatif bir çalışma mı?

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

The lipid arm of the ACCORD trial was

relatively disappointing for combination

therapy (as was FIELD in 2005)– WHY?

April 29, 2010 N Engl J Med

Conclusion: “The combination of fenofibrate and simvatatin did not reduce the

rate of fatal cardiovascular events, non-fatal MI or non-fatal stroke, as

compared with simvatatin alone.”

KV olay riski yüksek 5518 hastaya randomizasyon sırasında Simvastatin başlandı,

Tedavi grubunda, 1.ayda fenofibrat eklendi(n:2765) Plasebo grup(n: 2753)

Takip süresi: 4.7 yıl,

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282

Önceden Belirlenmiş Primer ve Sekonder Sonlanımlar

Gruplar arasında primer ve sekonder sonlanım için anlamlı farklılık yok.

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282

Önceden belirlenmiş subgruplarda primer sonlanımlar için risk oranları

Subgrup analizlerinde cinsiyet farklılığı anlamlı idi, erkekler Fenofibrat’tan daha çok yarar gördü, kadınlarda riski arttı,

Sonuç;

Önceden belirlenmiş subgrup analizlerinde diyabetik+ trig.>205

mg/dl + HDL-K < 35 mg/dl olan hastalarda KVH riskinde %31’lik

anlamlı azalma görüldü,

The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010.