Upload
hoangtram
View
239
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
KRONIČNE LEVKEMIJE -
SEMINAR
Marjana Glaser
Kje nastajajo krvne celice
mg
Levkociti
• Levkociti so edine popolne krvne celice:
• Manj jih je kot eritrocitov ( 4 – 10 x 109 /L)
• Lahko zapustijo kapilare - diapedeza
• Gibljejo se skozi tkiva
• Pomen : obramba organizma pred
vdorom tujkov
mg
Ali znamo “ brati” krvno sliko?
• Kaj sodi v pregled krvne slike?
mg
Kaj so levkemije
• Rakaste novotvorbe krvotvornega
tkiva
• Kopičenje enega klona
nenormalnih celic brez njihove
funkcije v kostnem mozgu in
krvi
mg
Posledica razraščanja klona
• Levkemične celice ne podležejo
apoptozi – programirani celični smrti
• Kopičijo se v kostnem mozgu
• anemija, nevtropenija,
trombocitopenija
mg
Razdelitev levkemij• glede na starost• otroške ( ALL)
• odrasle ( AML, kronična mieloična L, kronične levkemije limfocitne vrste)
• glede na hitrost poteka• akutna levkemija : hitro potekajoča
• kronična levkemija : dlje časa potekajoča
• glede na vrsto celic• limfocitna
• mieloična
mg
Značilnost kroničnih levkemij
• Potek bolezni dolgotrajen ( kroničen)
• V začetku imajo celice določeno
stopnjo zrelosti
• Znaki bolezni se pojavijo, ko rakaste
celice prodrejo v kri in infiltrirajo organe
mg
Kako pomislimo na levkemijo?
• Na podlagi
• anamneze in pregleda bolnika
• pregleda krvi
• pregleda kostnega mozga
• dodatnih preiskav
• molekularne (PCR, FISH)
• fenotipizacija,
• citogenetske
mg
Zakaj moramo pregledati razmaz?• L 53 x 10 9 /L
• segmentirani 25%
• nesegmentirani 42 %
• limfociti 1%
• bazofilci 2%
• promielocit 1%
• mielocit 15%
• metamielocit 10%
• mieloblasti 4%
• E 3,1x1012 /L
• Hb 100 g/L
• T 552 x10 9/ L
• L 53 x 10 9 /L
• segmentirani 8 %
• limfociti 92 %
• Gumprechtove sence
• E 3,1x1012 /L
• Hb 100 g/L
• T 152 x10 9/ L
mg
Incidenca levkemij
Cancer, 51:1, 2001
AML
32%
KML 15%
druge 17%
ALL 10%
KLL 26%
Kronična mieloična
levkemija
mg
Mieloproliferativne
novotvorbe
• klonske bolezni
• nastajanje krvnih celic zaradi motnje
na ravni krvotvorne matične celice
• hematopoeza je učinkovita s porastom
eritrocitov, levkocitov in trombocitov
• celice imajo znake dozorevanja
mg
Zakaj kronične
mieloproliferativne novotvorbe
• Potek
• sprva dolgotrajen (kroničen) traja leta
• končni potek hiter
• možen prehod v
• akutno levkemijo
• drugo obliko ( ne KML!)
mg
Vzrok KML
• Ni znana
• Izpostavljenost ionizirajočim
žarkom?
- preživeli v Hiroshimi ( 5-12 let)
- obsevanje raka maternice,
spondilitisa
mg
Epidemiologija KML
• 15% odraslih levkemij
• Incidenca: 1-2/100,000 prebivalcev
• M/Ž : 1.3-1
• Srednja življenjska doba obolelih: 45-
55 let
• 12% do 30% bolnikov 60
mg
Citogenetika KML
• Philadelphia kromosom ( 95%)
recipročna translokacija DNA med
kromosomom 22 in 9
mg
• fuzija bcr gena na kromosomu 22 in abl gena na
kromosomu 9 nastane fuzijski protein bcr – abl –
ima lastnost tirozin kinaze 210 kDa, ki fosforilira
razmnoževanje celic Nenormalna adhezija Nesmrtnost celic
Maligna preobrazba celic mg
Krvna slika pri KML
• L ( 50 – 200 x 10 9/L)
• vse razvojne stopnje mieloidnih celic (mielociti + blasti < 20%)
• št. eozinofilcev in bazofilcev
• normocitna normokromna anemija
• trombociti ( sprva)
• blasti
mg
Pregled kostnega mozga• ni maščobe
• hipercelularni KM
• prevladuje granulopoeza
• megakariociti, eozinofilci, bazofilci
• blastna preobrazba
• > 30% blastov
• ni Auerjevih palčk
mg
Laboratorijske preiskave
• Znak povečane presnove
• koncentracija LDH
• sečne kisline
mg
Aktivnost levkocitne alkalne fosfataze
0 1 2 3 4
Normalno: 10 - 100Znižana ali odsotna
KML
visoka: levkemoidna r.
druge mieloprolif. bolezni
Philadelphia kromosom
Polimerazna verižna reakcija
PCR
• Bolj občutljiva kot FISH
• Najdemo lahko le eno bcr – abl
pozitivno celico med več kot 500 000
normalnimi celicami
• pomembna za spremljanje bolezni
mg
?????? KLINIČNI POTEK KML
Blastna
preobrazba
3-6 mesecev
Pospešeno
obdobje
do 1 leta
Kronično
obdobje
5 – 6 let
Obdobje preobrazbe
Kronično obdobje (85%)
• ↑ presnova
• potenje
• utrujenost
• Hujšanje, inapetenca
• občutek “polnega” trebuha
• bolečine pod LRL
• sam si otiplje pod LRL “tumor”
mg
Pospešeno obdobje
• ↑↑ vranica, infarkti
• ↑ jeter in bezgavk
• bolečine po kosteh
• temperatura
• L ( > 15% blastov,promielociti,
bazofilci)
• neodzivnost na zdravljenje
mg
Blastna preobrazba
• > 30% blastov
• slika AL:
• AML 6 mesecev
• ALL 10 mesecev
• genetska nestabilnost
• vzrok smrti: okužba,
krvavitev
mg
Limfoidna
25%
Mieloidna
50%nediferencirana
25%
Cilj zdravljenja - remisija
• Popoln hematološki odgovor
• Normalna krvna slika in razmaz
• brez kliničnih znakov bolezni, ni velike vranice
• Citogenetski odgovor
• popoln: Ph 0%
• delni ( 1 – 35% Ph)
• Molekularni odgovor ?
mg
Imatinib mesilat - Glivec• BCR-ABL - tarča
zdravljenja
• pri 95% bolnikov
• specifičen za bolezen
• odmerek enkrat dnevno
400 mg/dan
• malo stranskih učinkov
• Ima svoje mesto tudi v
napredovali bolezni
• lahko molekularna remisija
• Na Rp ( ↑cena)
mg
Odpornost na Glivec
• druga generacija inhibitorjev tirozin
kinaze
– Dasatinib
– Nilotinib
• Potencialno bi lahko ozdraveli
Alogena presaditev matičnih celic
• kronično obdobje, 1. leto bolezni
• < 55 let
• HLA skladni sorodni ali nesorodni dajalec
• trajna ozdravitev: 30% to 70%
• relaps : 20%
• posttranplantacijska smrtnost: 20% do 40%
• Rezervirana, če ni odgovora na imatinib
mg
Kemoterapija – kronično obdobje
• Citostatiki ( hidroksiurea)
• interferon alfa –stranski učinki
– citogenetska remisija v 26%
– preživetje do 9 let v kroničnem obdobju
mg
…… odgovor…..
• KML je neozdravljiva
• Neugodni prognostični znaki:
– starejši, simptomi
– znatna levkocitoza, bazofilija, blasti
– velika vranica in jetra
– veliko nezrelih celic v KM
– kolagen , fibroza v KM
mg
…… odgovor…..
• KML je neozdravljiva, vendar
• V kroničnem obdobju odlično zdravimo
z inhibitorji TK
• Morda pri tistih z najboljšim odgovorom
ne bo prišlo do relapsa
mg
Diferencialna diagnoza
leukocitoze
• Kadilci ali zdrave osebe
• Levkemoidna reakcija
• Okužbe
• Malignomi
• Krvavitve
• Hemoliza
• glukokortikoidi
• Levkocitoza preko 5 let!
• normalna DKS
• ↑ AFL
• ni Ph
mg
Diferencialna diagnoza KML v
blastni preobrazbi
• Akutna levkemija • vranica ni
povečana
• ni vmesnih oblik
med zrelimi
celicami in blasti –
HIATUS
LEUKEMICUS
mg
KRONIČNA
LIMFOCITNA
LEVKEMIJA
KLL
• NHL “nizke” stopnje malignosti
• nekontrolirano razraščanje in kopičenje
zrelih nefunkcionalnih limfocitov (95 % B)
• Incidenca :
• 3 / 100 000 prebivalcev ( Evropa, ZDA)
• obolevajo predvsem moški po 50 letu
• Vzrok ????
mg
Klinični znaki KLL
• Simetrične, povečane, neboleče bezgavke
• ↑ vranica ( lahko)
• Napredovala bolezen:
• anemija, trombocitopenija
• nočno potenje
• imunosupresija
• večina brez težav
mg
Klinični znaki KLL
• Motena imunost
• okužbe
• AIHA, imuna trombocitopenija
• sekundarni karcinomi
mg
Preiskave • periferna kri :
• levkocitoza
• 70 – 90% limfocitov
• huda nevtropenija
• normohromna normocitna anemija
• Gumprechtove sence
• kostni mozeg :
• število zrelih limfocitov ( > 30%)
• koncentracija imunoglobulinov
• membranski označevalci (CD20)
• citogenetikamg
Klinično razvojne stopnje
• Razvojna stopnja A
• ↑ bezgavke in/ali organi v manj kot 3 območjih
• brez anemije in trombocitopenije
• Razvojna stopnja B
• ↑ povečane bezgavke in/ali organi v treh ali več območjih
• brez anemije ali trombocitopenije
• Razvojna stopnja C
• anemija (Hb<100 g/L) in /ali trombocitopenija (< 100)
• z ali brez povečanih bezgavk ali organov
mg
Zdravljenje KLL
• KLL je neozdravljiva
• zdraviti ne pričnemo prej, dokler se ne pojavijo znaki napredovanja bolezni:• moteno delovanje KM
• imuni fenomeni (AIHA in imuna trombocitopenija)
• ↑bezgavke, vranica
• ↑ naraščanje števila limfocitov
• Prehitro zdravljenje lahko ↓ življenje
mg
Zdravljenje KLL
• Watch & Wait
• Alkilirajoči citostatiki
klorambucil,ciklofosfamid + kombinacije
• Purinski analogi – Fludarabin
• IVIG
mg
Monoklonska At
• Alemtuzumab –
anti CD 52
• Rituximab
• V kombinaciji s KT
in kot vzdrževalno
zdravljenje
Potek in prognoza KLL
• A : 15 do 20 let
• C : 2,5 let
• Sočasno druga bolezen
• sekundarni karcinomi, okužbe
mg
• Dodatna literatura
• GLASER Marjana. Kronične levkemije =
Chronic leukemias. Med. razgl., 2005, letn.
44, št. 1, str. 33-41