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PARATORMONE E CALCITONINA.METABOLISMO DAL CALCIO E DEL
FOSFORO.VITAMINA D
La fisiologia del paratormone e della calcitonina è strettamente correlata con il metabolismo del calcio e del fosfato, con la funzione della vitamina D e con il metabolismo dell’osso.
CALCIO E FOSFORO NEL LIQUIDOEXTRACELLULARE
E FUNZIONE DELLA VITAMINA D
ASSORBIMENTO DEL CALCIO E DEL FOSFATO
Assorbimento intestinale di calcio e fosfato. Il calcio vieneassorbito poco dal canale digerente. Al contrario, il fosfatoviene assorbito facilmente.L’assorbimento di calcio è aumentato da un importantederivato della vitamina D, l’1,25 diidrossicolecalciferolo.
Vitamina D. Diversi composti derivati dagli steroliappartengono al gruppo della vitamina D. Tra questi il piùimportante è la vitamina D3 o colecalciferolo. Si forma inmassima parte nella pelle ad opera dei raggi solariultravioletti.
La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale di calcio.Per esplicare i suoi effetti deve essere convertita in formaattiva, in 1,25 diidrossicolecalciferolo.
Formazione di 1,25 diidrocolecalciferolo.
Effetto di 1,25 diidrossicolecalciferolo sull’assorbimento intestinale di calcio. L’1,25 diidrossicolecalciferolo funziona come un ormone, aumentando a livello intestinale l’assorbimento di calcio. Aumenta la formazione nell’orletto a spazzola delle cellule dell’epitelio intestinale di una proteina legante il calcio che trasporta il calcio nelle cellule. Poichè questa proteina resta nelle cellule per giorni-settimane, l’effetto esercitato è prolungato.
Effetto di 1,25 diidrossicolecalciferolo sull’assorbimentointestinale di fosfato. Il fosfato è assorbito con relativafacilità e non necessita di 1,25 diidrossicolecalciferolo.Tuttavia, questo esercita un effetto potenziantesull’assorbimento intestinale di fosfato.
CALCIO NEL PLASMA E NEI LIQUIDI INTERSTIZIALI
Concentrazione plasmatica del calcio.9-10 mg/100 ml (=2.4 mM/litro).Forme del calcio plasmatico. Combinato con le proteine plasmatiche. E’ il 40% (1.0
mM/litro). Non è diffusibile attraverso la parete deicapillari.
Combinato con citrato e fosfato. E’ il 10% (0.2 mM/litro).E’ non ionizzato, ma diffusibile.
Ionizzato. E’ il 50% (1.2 mM/litro). E’ diffusibile. Questocalcio in forma ionica è quello che ha importanza per lamaggior parte delle funzioni svolte dal calcionell’organismo.
FOSFATO INORGANICO NEI LIQUIDI EXTRACELLULARI
Nel plasma il fosfato inorganico si trova in due forme. HPO4
-- . Concentrazione: 1.05 mM/litro H2PO4
-. Concentrazione: 0.26 mM/litro. In genere si esprime la quantità totale di fosfato nel plasma.
Viene espressa come mg di fosforo per 100 ml di sangue.Concentrazione totale di fosforo: 4 mg/100 ml.
L’OSSO E I SUOI RAPPORTI CON IL CALCIO ED ILFOSFATO EXTRACELLULARI
COMPOSIZIONE DELL’OSSO
L’osso è formato da matrice organica (30%) e da sali (70%).
Matrice organica. E’ formata da fibre di collagene per il 90-95% . Sono disposte lungo le
linee delle forze di tensione a cui l’osso è sottoposto econferiscono resistenza alla tensione.
sostanza fondamentale per il 5-10%. E’ formata da liquidoextracellulare contenente proteoglicani.
Sali dell’osso. Nella matrice organica sono depositati cristallidi calcio e fosfato, principalmente sotto forma diidrossiapatite.
Ca10 (PO4)6 (OH)2
I cristalli si trovano strettamente congiunti con le fibre dicollagene. I sali di calcio forniscono resistenza allacompressione.Nei sali dell’osso sono presenti anche ioni magnesio, sodio,potassio e carbonato. Si pensa siano coniugati ai cristalli diidrossiapatite.
PRECIPITAZIONE E RIASSORBIMENTO DI CALCIO E DIFOSFATO NELL’OSSO
Formazione e calcificazione dell’osso.
Formazione di tessuto osteoide. Lo stadio iniziale nellaformazione di osso è la secrezione da parte degli osteoblastidi sostanza fondamentale e di molecole di collagene chepolimerizzano formando fibre di collagene. Il tessuto che siforma è un tessuto osteoide in cui restano intrappolatiosteoblsti, che ora vengono detti osteociti.
Precipitazione di sali di calcio. Nel giro di pochi giornicominciano a precipitare sali di calcio sulla superficie dellefibre di collagene, ad intervalli regolari formando piccolinuclei i quali nel giro di giorni-settimane danno luogo acristalli completi di idrossiapatite. Un 20-30% di questi saliiniziali di calcio può restare in forma amorfa.
DEPOSIZIONE E RIASSORBIMENTO DELL’OSSO
Deposizione da parte degli osteoblasti. L’osso vienecontinuamente depositato dagli osteoblasti e continuamenteriassorbito dagli osteoclasti. Gli osteoblasti si trovano sullasuperficie esterna e nelle cavità dell’osso. In tutte le ossadell’organismo c’è sempre attività osteoblastica e si hacontinuamente la neoformazione di osso.
Riassorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti. L’ossoviene continuamente riassorbito ad opera degli osteoclasti. Gliosteoclasti sono sempre attivi su tutte le superfici esterne ecavitarie dell’osso. Il paratormone controlla il riassorbimentodell’osso ad opera degli osteoclasti.
Riassorbimento dell’osso. L’osso viene continaumente riassorbito ad opera degli osteoclasti. Gli osteoclasti sono grandi cellule fagocitarie polinucleate derivate da monociti formati nel midollo osseo. Gli osteoclasti sono sempre attivi su tutte le superfici esterne e cavitarie dell’osso (su circa 1% della superficie). Il paratormone controlla il riassorbimento dell’osso ad opera degli osteoclasti. Il meccanismo di riassorbimento sembra essere il seguente.
Gli osteoclasti emettono villi verso la matrice ossea.
I villi secernono 1) enzimi proteolitici liberati dai lisosomi e 2) acidi fra cui acido citrico e acido lattico (liberati dai mitocondri).
Gli enzimi digeriscono e dissolvono la matrice organica. Gli acidi provocano la soluzione dei sali.
Equilibrio tra deposizione e riassorbimento. Tranne chedurante l’accrescimento, esiste un equilibrio tra deposizione eriassorbimento di osso per cui la massa totale di osso rimanecostante.
Ogni area di nuova deposizione ossea viene detta osteone.
Importanza del continuo rimodellamento dell’osso. L’osso regola la sua resistenza in rapporto al carico cui è
sottoposto. Quindi, la deposizione di osso si attua inrelazione al carico cui l’osso è sottoposto.
La forma dell’osso può modificarsi durante il processo dirimodellamento in relazione al tipo di sollecitazionemeccanica.
PARATORMONE
Il paratormone prodotto dalle ghiandole paratiroidi svolge un ruolo chiave nel metabolismo del calcio e del fosfato. Il suo effetto è un incremento del calcio plasmatico e decremento del fosfato. Ciò è dovuto alla sua azione su tre bersagli: azione diretta sull’osso azione diretta sul rene azione indiretta sul tratto gastrointestinale
ANATOMIA FUNZIONALE DELLE PARATIROIDI
Sono 4 piccole ghiandole poste dietro alla tiroide, una dietro aciascun polo della tiroide. Ciascuna paratiroide è lunga 6 mm,larga 3 mm e spessa 2 mm. La paratiroide è costituita dacellule principali che secernono il paratormone e da celluleossifile, con funzione incerta.
SINTESI DEL PARATORMONE
Il paratormone è un polipeptide di 84 AA (PM 9.500). Vienesintetizzato sui ribosomi in forma di preproormone che nelreticolo endoplasmatico e apparato di Golgi viene trasformatoin proormone e poi ormone, impacchettato in granuli secretorinel citoplasma.
TRASPORTO E METABOLISMO DEL PARATORMONE
Viene rapidamente metabolizzato prevalentemente a livelloepatico. Ha una emivita plasmatica di 20-30 minuti.
RECETTORI PER IL PARATORMONE Si lega a un recettore glicoproteico sulla membrana delle cellule bersaglio. In tutte le cellule bersaglio tale legame porta alla formazione di AMPc. Si ritiene che l’AMPc inneschi una cascata di proteinechinasi che porta alla fosforilazione di proteine necessarie per il trasporto di calcio.
AZIONI DEL PARATORMONE
La somministrazione di paratormone provoca aumento dellaconcentrazione plasmatica di calcio e diminuzione diquella di fosfato.
Gli effetti del paratormone sono dovuti alla sua azione su trebersagli: azione diretta sull’osso azione diretta sul rene azione indiretta sul tratto gastrointestinale.
Riassorbimento di calcio e fosfato dall’osso.
Il paratormone opera il riassorbimento di calcio e fosfatodall’osso con due effetti distinti: un effetto è rapido che si attua in pochi minuti; un effetto lento che si attua in giorni-settimane.
Fase rapida del riassorbimento di calcio e fosfato o osteolisi. La somministrazione di paratormone fa aumentare la calcemia in pochi minuti, molto prima che possano svilupparsi nell’osso nuovi elementi cellulari. La membrana degli osteoblasti ed osteociti ha recettori
per il paratormone. Lunghi e sottili prolungamenti si estendono da osteocita
ad osteocita nella compagine dell’osso. Questo insieme di prolungamenti forma la membrana osteocitaria.
La membrana osteocitaria pompa calcio dal liquido osseo negli osteociti. Il calcio viene poi espulso dall’altro lato della cellula e riversato nel liquido extracellulare.
Se aumenta l’attività della pompa cade la concentrazione di calcio nel liquido osseo e in questa condizione avviene il riassorbimento di calcio e fosfato dall’osso.
Questo processo avviene senza riassorbimento della matrice ossea.
Fase lenta del riassorbimento di calcio e fosfato. attivazione immediata degli osteoclasti già formati. formazione di nuovi osteoclasti. Ciò avviene nel tempo
di giorni e può continuare per mesi sotto stimolazione con paratormone.
Escrezione renale di calcio e di fosfato.
Il paratormone aumenta il riassorbimento tubulare delcalcio nel nefrone distale. Questo effetto è importantealtrimenti la perdita del calcio filtrato con le urineporterebbe a deplezione di calcio.
Il paratormone diminuisce il riassorbimento di fosfato neltubulo prossimale.
Inevitabilmente, il riassorbimento del calcio dall’osso èaccompagnato da quello del fosfato. Se la concentrazioneplasmatica di questi ioni aumentasse in parallelo si potrebbeavere la precipitazione di calcio e fosfato in tessuti vitali.L’effetto fosfaturico del paratormone permette l’eliminazionespecifica di fosfato.
Assorbimento intestinale di calcio e di fosfato.
Il paratormone aumenta l’assorbimento intestinale di calcio edi fosfato in quanto aumenta la formazione di 1,25diidrossicolecalciferolo.
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONEDELLE PARATIROIDI
Il calcio è il principale regolatore della secrezione diparatormone.
Una diminuzione anche lieve della calcemia provoca nelgiro di minuti una aumento di secrezione di paratormone.
Ogni condizione che faccia aumentare il calcio nel liquidoextracellulare fa diminuire la secrezione di ormone.
Quando il calcio si lega al suo recettore di membrana plasmatica: Diminuisce AMPc. Viene stimolata la fosfolipasi C. Aumenta il Ca++ intracellulare. Queste azioni combinate diminuiscono il processo di
esocitosi del paratormone.
La soppressione della secrezione determinata dall’aumento di Ca++ rappresenta una eccezione alla regola secondo al quale un aumento di Ca++ intracellulare stimola la secrezione dell’ormone per esocitosi.
La relazione tra calcio e ormone ha andamento sigmoideo.
Magnesio extracellulare.
Ha effetto analogo a quello del calcio. Alle normaliconcentrazione di Mg++ tale effetto non è rilevante.
1,25 diidrossicolecalciferolo.
Inibisce la trascrizione del gene per il paratormone ediminuisce la secrezione di paratormone. Poichè ilparatormone stimola la produzione di 1,25diidrossicolecalciferolo, anche questo rappresenta unfeedback negativo che regola il metabolismo del calcio.
CALCITONINA
La calcitonona un ormone con azione è opposta a quella delparatormone.
La calcitonina è secreta dalle cellule parafollicolari, o cellule C, della tiroide (sono lo 0.1% di tutta la ghiandola).
La calcitonina è un polipetide formato da una catena di 32aminoacidi (PM 3.400).
AZIONI DELLA CALCITONINA
Effetto immediato. Riduce l’attività degli osteoclasti nelprocesso di riassorbimento dell’osso. Riduce anche,probabilmente, il processo osteolitico.
Effetto duraturo. Riduce la formazione di nuovi osteoclasti.Siccome l’assorbimento dell’osso da parte degli osteoclastiporta secondariamente ad una risposta osteoblastica, ilrisultato netto è una diminuzione dell’attività sia degliosteoclasti che degli osteoblasti, senza un significativo edurevole effetto sulla calcemia.
Dopo soppressione della secrezione di calcitonina perrimozione della tiroide la concentrazione a lungo terminedegli ioni calcio non viene apprezzabilmente alterata.
CALCITONINA E CONTROLLO DELLA CALCEMIA
La calcitonina ha solo un piccolo effetto sulla calcemia perdue ragioni. La diminuzione iniziale di ioni calcio porta entro poche ore
alla stimolazione della secrezione di paratormone, cheneutralizza l’effetto della calcitonina.
Nell’adulto, la deposizione e il riassorbimento giornalieri diosso sono scarsi e pertanto anche dopo azione dellacalcitonina, che aumenta la deposizione di calcio, l’effettosulla calcemia è piccolo.
In certe osteopatie ad attività osteoclastica, la calcitonina haun potente effetto nel ridurre il riassorbimento di calcio.
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DICALCITONINA
L’aumento della calcemia sopra 10 mg/100 ml fa aumentarela secrezione di calcitonina.
Il feedback calcio-calcitonina rispetto a quello calcio-paratormone è molto rapido (presenta massima attività entro 1 ora) a breve termine in quanto è neutralizzato dal meccanismo
ben più potente del paratormone.
FISIOPATOLOGIA DELLE PARATIROIDI EDELL'OSSO
Modificazioni di attività delle paratiroidi provocanoalterazioni nella concentrazione del calcio e del fosfato neiliquidi extracellulari. Le variazioni della calcemia provocanoimmediatamente effetti di estrema gravità.
IPOPARATIROIDISMO
Se le paratiroidi secernono una minore quantità di paratormone diminuisce il riassorbimento di calcio dall'osso e avviene una riduzione della concentrazione di calcio nei liquidi extracellulari. Tetania da ipocalcemia. La diminuzione della concentrazione di calcio nei liquidi
extracellulari provoca un aumento di eccitabilità del sistema nervoso.
Le fibre nervose periferiche diventano così eccitabili da generare spontaneamente potenziali d'azione.
I treni di potenziali d'azione provocano la contrazione tetanica dei muscoli scheletrici.
I muscoli laringei sono particolarmente sensibili alla tetania. Lo spasmo tetanico di questi muscoli impedisce la respirazione ed è questa in genere la causa di morte per tetania.
IPERPARATIROIDISMO
Nell'iperparatiroidismo si verifica una elevata attivitàosteoclastica a livello delle ossa e ciò determina un aumentodella calcemia. In genere si abbassa la fosfatemia a causadell'aumentata escrezione renale di fosfato.
Alterazioni ossee.Se l'aumentato riassorbimento di osso supera il processo dideposizione osteoblastica ne deriva una grave corrosionedell'osso. Si possono formare grosse cavità cistiche piene diosteoclasti. Anche traumi lievi provocano fratture multipledell'osso. Le alterazioni osse dell'iperparatiroidismo sonodette osteite fibrosocistica.
Effetti dell'ipercalcemia. Depressione del sistema nervoso centrale e periferico e
debolezza muscolare. Formazione di calcoli renali. Il calcio e il fosfato assorbiti
dall'intestino e mobilizzati dalle ossa vengono escreti alivello renale. Ne deriva un aumento della concentrazioneurinaria di questi ioni con la tendenza alla precipitazione eformazione di calcoli di fosfato di calcio.
RACHITISMO E OSTEOMALACIA
Rachitismo.Il rachitismo si manifesta prevalentemente nei bambini acausa di una carenza di vitamina D, con conseguentediminuzione di calcio nei liquidi extracellulari.Se il bambino viene esposto alla luce del sole, il 7-deidrocolecalciferolo della pelle viene trasformato dai raggiultravioletti in vitamina D3 che aumenta l'assorbimentointestinale di calcio e fosfato, prevenendo il rachitismo.
La diminuzione plasmatica di calcio stimola la secrezione diparatormone.
Poiché il paratormone aumenta l'escrezione urinaria difosfato, la concentrazione plasmatica di fosfato diminuisce.
La secrezione compensatoria di paratormone provoca unnotevole riassorbimento dell'osso ad opera degli osteoclasti.Le ossa di conseguenza si indeboliscono.
Lo stress fisico a cui sono sollecitate le ossa provoca unaumento dell'attività osteoblastica. Gli osteoblastiproducono una notevole quantità di matrice osteoide cheperò non calcifica a causa della mancata disponibilità dicalcio e di fosfato.
Se il rachitismo è prolungato il calcio delle ossa può andareincontro ad esaurimento e la calcemia può scendere anchegravemente, con conseguente tetania.
Osteomalacia.Negli adulti sono necessarie minori quantità di calcio per lacrescita dell'osso e pertanto è raro si manifesti grave carenzadi vitamina D o di calcio. Le carenze di vitamina D negliadulti possono essere dovute a diminuito assorbimento intestinale della vitamina D come
conseguenza della steatorrea ad alterazioni renali nelle quali il rene è incapace di formare
una adeguata quantità di 1,25 diidrossicolecalciferolo.
OSTEOPOROSI
L'osteoporosi è una alterazione ossea causata da una diminuzione della matrice organica. Nell'osteoporosi l'attività osteoblastica è inferiore della norma e pertanto la deposizione di osso è ridotta. E' anche possibile si verifichi un aumento dell'attività osteoclastica. Cause possibili dell'osteoporosi sono: non uso delle ossa mancanza di secrezione di estrogeni, dopo la menopausa, i
quali stimolano gli osteoblasti malattia di Cushing in cui l'eccesso di glucocorticoidi
provoca deplezione del patrimonio proteico e inibizione dell'attività osteoblastica.
