La genetica del comportamento intesa come strumento di discriminazione trova antiche applicazioni

Gli hindù avevano osservato

che certe malattie “scorrono

nelle famiglie”. Arrivarono a

credere che i figli ereditassero

tutti i caratteri dai loro genitori:

“un uomo di basso lignaggio

non potrà mai sfuggire alle sue

origini” recita la legge Manù.

Gli antichi cinesi avevano individuato una mutazione, “WALTZING”, nei topi che li induceva a “girare in cerchio” barcollanti a guisa di danzatori:

venivano usati a corte ed in altre occasioni per l’intrattenimento degli ospiti

Il greco Senofonte diceva così quando incrociava e selezionava i suoi cani per la caccia:

vai, e fai unbuon cane dacaccia!

Sfortunatamente,

l’inflessibile onestà di

Socrate spinse gli Ateniesi

a chiedere la condanna a

morte di quest’ultimo.

Così, fù sperimentata, forse

per la prima volta, la peri-

colosità dell’argomentare

sulla ereditabilità o meno di

certi caratteri, sopratutto se

associati al potere.

Osservazioni attente suggerivano che certi comportamenti non fossero ereditabili

Socrate si domandava, infatti,

perchè a volte i figli non somi-

gliassero ai loro padri, argo-

mentando che i figli dei grandi

statisti erano spesso degli

indolenti o dei falliti, se non di

peggio.

Francis Galton (1822-1911) è considerato il padre della genetica del comportamento

Galton, mezzo cugino di Darwin, suggerì

i principali metodi della genetica umana

del comportamento: lo studio delle fami-

glie, dei gemelli e delle adozioni.

Condusse il primo studio sistematico sulle

famiglie dimostrando che i tratti compor-

tamentali “scorrono nelle famiglie”.

Inventò la correlazione, una delle sta-

tistiche fondamentali in tutte le scienze, in

modo da quantificare il grado di somi-

glianza tra i membri delle famiglie.

Calvizie nella famiglia Adams: familiarità ed ereditarietà di un carattere non sono sinomimi, ma il secondo definisce un sottoinsieme del primo

Ogni personaggio è il padre del successivo:

1°: John Adams, II presidente degli USA

2°: Quincy Adams, VI presidente degli USA.

3° Charles Adams, diplomatico

4° Henry Adams, storico.

La calvizie ha una componente genetica

ed è, quindi, familiare. La carriera pub-

blica può essere familiare, ma non gene-

tica: il padre di J.Adams fu probabilmen-

te calvo, ma, sicuramente non presidente

Valutazione dell’attività del topo in “campo aperto”

Viene utilizzato per studiare il

comportamento esplorativo

ed emotivo del topo. In passa-

to venivano misurati gli even-

ti di deiezione come reazione

all’ambiente nuovo e molto

illuminato. Oggi, una serie di

cellule fotoelettriche misura

l’attività esplorativa del topo.

Impiego di topi inbred per lo studio della genetica del comportamento

I topi BALB/c, DBA/2,C3H/2 e C57

BL/6 sono da tempo impiegati in questo

tipo di studi perchè hanno caratteristiche

comportamentali diverse. E’possibile

studiare la segregazione dei caratteri

negli ibridi di generazioni successive

tramite analisi genetiche classiche come

il back-cross ed operare così la

“dissezione genetica” del carattere.

Risultati di uno studio di selezione di topi per 30 generazioni successive per l’attività in campo aperto

2 linee (H1,H2) furono selezionate

per l’alta attività, 2 (L1,L2) per la

bassa e 2 (C1,C2) risultavano da un

continuo e casuale incrocio tra le

prime 2, servendo da controllo. Il

carattere è multigenico: infatti le due

linee divergevano progressivamente

ad ogni incrocio. Se fossero stati

implicati 1 o 2 geni, le due linee si

sarebbero separate dopo poche

generazioni. Dopo 30 reincroci una

linea è praticamente omozogote.

Valutazione sperimentale dell’interazione Genotipo-Ambiente con i topi “brillanti” e “stupidi” provati col test del labirinto introducendo la variabile: ambiente stimolante, normale, restrittivo.

1) L’ambiente stimolante migliora notevolmente le prestazioni dei topi stupidi, mentre non ha effetto su quelli brillanti,

2) Di converso, l’ambiente testrittivo ha effetti negativi sui topi brillanti e nessun effetto su quelli stupidi: entrambi mostrano le stesse capacità.

Tramite ripetuti incroci sono state realizzate moltissime razze canine, ciascuna con caratteristiche morfologiche e comportamentali spesso finalizzate a particolari impie- ghi. I Terrier sono aggressivi, mentre gli Spaniel sono docili ed attratti dalla gente. I cani pastori sono stati selezionati, non per la caccia, ma per svolgere compiti com-plessi e sono molto rispondenti all’insegnamento. I Beagle sono noti per il loro impie- go nei test farmacologici ed i Doberman per guardia. Razze particolarmente aggres- sive sono state selezionate peri i combattimenti.

La capacità di imparare ad evitare gli errori nel test del labirinto migliora in modo diverso a seconda dei ceppi di topi valutati

Mentre i topi DBA percorrono il labirinto con un solo errore in media al 7° tentativo, i topi CBA sembrano presentare un limite alle capacità di apprendimento.

La capacità di imparare ad evitare uno stress è funzione del numero di tentativi eseguiti, ma anche del ceppo di topo impiegato

Preferenza per l’alcool nel topo.I ceppi C57BL, C3H/2 mostrano preferenza, mentre i ceppi BALB/c e A/3 avversione

all’acool. Non è stata stabilita nessuna correlazione con i livelli di alcooldeidrogenasi e di acetaldeide deidrogenasi. Gli effetti dell’alcool erano diversi: l’attività locomotoria

era ridotta dei C57Bl, immutata nei BALB/c e accresciuta nei C3H.

0,000

0,020

0,040

0,060

0,080

0,100

0,120

1 2 3

C57BL

C3H

BALB/c

A/3

Livelli di enzimi biosintetici del metabolismo delle catecolammine nelle ghiandole surrenali di sottolinee di topi BALB/c

Modelli semplici e complessi per considerare la genetica del comportamento

La storia del cromosoma Y ovvero il “cromosoma del criminale”

• In 1965, Patricia Jacobs and coworkers were to publish an article in Nature revealing that 4% of inmates in a scottish prison carried two copies of the Y chromosome rather than one. Within the general population, the double Y chromosome has an incidence of about 1 in 1000.

Cariotipo e comportamentoMentre sono noti e convalidati comportamenti patologici associati ad

anomalie cromosomiche numeriche (trisomia 21), in altri casi si e’ trattato di errori dovuti alla semplice mancanza di adeguate metodologie di studio

Fu ipotizzato il super maschio XYY che

ha una frequenza di 1/1000.Questi sog-

getti finiscono in prigione con una fre-

quenza 20 volte superiore. Fu attribuita

a questa condizione genetica aggressivi-

tà e violenza salvando più di un condan-

nato dalla sedia elettrica. Analisi accurate

hanno dimostrato che più del 10% dei

giocatori di basket è XYY. Il difetto intel-

lettivo dei soggetti XYY è presente solo

negli appartenenti alle classi sociali più

basse. Inoltre più del 95% di XYY non è

in prigione. La condizione XYY predispo-

ne a bassi livelli intelletivi in soggetti alle-

vati in ambienti disagiati.

Un gene “imprinted” del cromosoma X è coinvolto nella funzione cognitiva

I soggetti Turner hanno intelligenza nor-male, ma soffrono di problemi di socia-lizzazione. I Turner 45,Xp avevano menoproblemi a socializzare dei 45, Xm. Ciòsuggerisce la presenza di un gene impli-cato nei processi socio-cognitivi che è “imprinted” e non espresso dal cromoso-ma X materno. Analisi molecolari indica-no che il locus sfugge all’inattivazionedell’X e che giace vicino al centromero.Se espresso solo dal cromosoma Xp,potrebbe spiegare perchè i maschi (46,XY) sono più vulnerabili a svilupparedisordini del linguaggio ed hanno ridottaattività socio-cognitiva, come nell’ auti-smo.

2 9,1 4,3

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

PUNT

EGG

IO

46,XY 46,XX 45,Xm 45,Xp

GENOTIPO

LIVELLI DEL DIFETTO SOCIO-COGNITIVO IN SOGGETTI NORMALI

E TURNER

Embriologia

Gemelli monozigotici (MZ)

Gemelli dizigotici (DZ)

Placentazione

BicorialeDue placente

MZ 19%DZ 58%

BicorialeUna placenta

MZ 14%DZ 42%

MonocorialeBiamniotico

MZ 63%DZ 0%

MonocorialeMonoamniotico

MZ 4%DZ 0%

Quanti sono i gemelli nella popolazione

• I gemelli rappresentano il 2% della popolazione generale, cioè la frequenza della gravidanza gemellare è dell’1%.

• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ e MZ è 2 : 1.

• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ con stesso sesso e DZ con sesso diverso è 1 : 1.

I gemelli: da eccezione biologica a metodo di indagine

• Galton, F. (1876). The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute; 5: 391-406.

• Merriman, C. (1924). The intellectual resemblance of twins. Psychological Monographs; 33: 1-58.

• Holzinger, K. J. (1929). The relative effects of nature and nurture influences on twin differences. Journal of Educational Psychology; 20: 141-148.

• Gedda, L. (1951). Studio dei Gemelli. Orizzonte Medico.

Somiglianza per caratteri quantitativi

Se un carattere quantitativo X (peso, altezza, pressione del sangue) è misurato su N coppie di gemelli, si può considerare la correlazione di Pearson:

N

1i

22i2

N

1i

21i1

N

1i2i21i1

)XX()XX(

)XX)(XX(r s1

s2-5.5 5.5

-5.5

5.5

X1 = Gemello 1

X2 = G

emello 2

Se un carattere dicotomico X (X = 1 malato / X = 0 sano) è rilevato su N coppie di gemelli, e se

Somiglianza per caratteri dicotomici

n11 = n° coppie concordanti malate

nd = n01 + n10 = n° coppie discordanti

n00 = n° coppie concordanti sane

N = n11 + nd + n00

si possono considerare due misure di concordanza:

• “probandwise”: i,j = 1,2 i j

• “pairwise”: d11

112121p nn

n)1Xoppure1X|1Xe1X(PP

d11

11jic nn2

n2)1X|1X(PP

Gemello 2

sano malato

Gem

ello

1

sano

malat

o

n00 n01

n10 n11

Rischio di schizofrenia in funzione del grado di parentela

Genetica dell’orientamento sessuale

Concordanza caratteri gemelli Monozigotici (MZ) e dizigotici (DZ)

Correlazione tra parenti per la capacità cognitiva generale in funzione del grado di parentela

Cambiamento della ereditabilità delle capacità cognitive generali (g) nel corso della vita

La differenza dei coefficienti di

correlazione per g tra gemelli

MZ e DZ incrementa durante

l’adolescenza e la vita adulta: ciò

suggerisce un incremento dell’in-

fluenza genetica nel corso della

vita.

La correlazione tra fratelli adottivi

fornisce una stima diretta dell’im-

portanza dell’ambiente comune.

Per g la correlazione è 0.25

nell’adolescenza, e -0.01 nella

maturità. Ciò suggerisce che

l’ambiente diviene meno impor-

tante dopo l’adolescenza

I complessi rituali dell’accoppiamento in drosofila sono controllati da molti geni che

agiscono in modo sequenziale

Mutazioni in Drosophila che modificano il comportamento

L’allele semidominante Hyperkinetic,

Hk,provoca lo scuotimento anomalo

degli arti, mentre il gene yellow modi-

fica il corteggiamento nei maschi ren-

dendoli menoattraenti.

Esistono ceppi con corteggiamento

omosessuale in entrambi i sessi.

Vi sono mutanti per l’olfatto che sono

attratti da odori repellenti per il ceppo

selvatico. Sono note mutazioni che al-

terano o elidono funzioni proprie del

corteggiamento (frecce): il gene fru

controlla la lunghezza dell’accoppia-

Mento.

C’è veramente differenza (nelle finalità) tra il canto di una Drosophila e quello di un menestrello?

Che… vibrazioni!Bzzzz.

Bzzz..Bzzz.Bzzz…..

Bzzz…

Così la studentessa che ha seguito il corso di

genetica del comportamento………

Uhh!!.. Cara…ti sono piaciuto?

Mah,…la Drosofila ci sa fare di più!!!

!!!

!!!

!!!

!!!

E lo studente poco studioso della genetica del comportamento….

Caro,…. perché quel libro di Geneticaproprio adesso?

?

??

?da dove c…. si comincia?

…..invece lo studente con buon profitto in genetica del

comportamento….

Ahh….sei stato MAGNIFICO!!

…che ci vuoi fare..…e’ un fatto di…. …Genetica !

Mutante fru !!

In realtà il mutante

Fru ha difetti di innervazione serotoninergica

Modello molecolare del canale del potassio di streptomyces lividans

Poro del potassio visto dall’alto

con all’interno uno ione potas-

sio. La proteina è composta da

4 subunità identiche che circon-

dano il centro del poro. Questa

struttura dovrebbe essere alta-

mente conservata per tutti i

canali del potassio noti.

Struttura tridimensionale del canale del potassio in Streptomyces lividans

a) vista del tetramero dall’alto con uno ione potassio nel mezzo,

b) vista laterale del tetramero

Struttura e contorno del poro del KI residui di Lys, Arg, Glu, Asp determinano cariche + e - ve colorate in blue (bianco=neutre) e rosso. Le parti in giallo indicano le zone

idrofobiche dei residui semi-conservati (thr, Ile, Phe, Ala, Val)

Meccanismi di stabilizzazione dello ione K+ all’interno della mebrana

1) Un’ampia cavità acquosa in una zona del poro a superficie interna idrofobica stabilizza uno ione K,2) Eliche puntano la loro estremità negativa (in rosso) verso la cavità

Allineamento delle sequenze di canali K+ specifici kcsa=S. lividans; kch= E. coli; Shaker= D. melanogaster; hKv1= H.sapiens;

mSlo= M. musculus; AKT1= Arabidopsis thaliana. Le ultime due sono di canali non specifici per il K

Associazione tra l’orientamento sessuale ed il locus Xq28 nei maschi, ma non nelle femmine

(Hu et al., Nature Genet. 11, p 248, 1995)

Furono analizzate famiglie con coppiedi gay e di lesbiche per l’associazio-ne con Xq28. Mentre i maschi omo-sessuali mostravano più gay attraver-so la linea femminile che quella mas-chile, gli stessi mostravano un egualnumero di sorelle lesbiche e da en-trambi i rami della famiglia indicandoche l’osservato carico materno non èun artefatto. Se il locus viene eredita-to per via materna è atteso per più del50% nei fratelli omosessuali, e menoper le coppie omo-eterosessuali. Il lo-cus non ha effetto nelle femmine. L’associazione, nei maschi non è,comunque, fortissima ed ha un livello di significatività p=0.04

Nella tomba di Abu Sir di 4300 anni fa, che sembra dare ragione al

cantante che s'annida in ciascuno di noi, è stata trovata quella che per

ora è la più antica canzone d'amore che si conosca. " Ti desidero

quando vedo la tua Neferu, ne sono totalmente preso…". Perché Nefer,

il geroglifico che indica generalmente la bellezza, sta anche

per vagina", aveva fatto scrivere sulla pietra il giudice Inti, grande

dignitario e sacerdote del Faraone Pepi (VI dinastia) dove compare ritratto con la sposa Merut e i due

figli.

Modello di interazione genica nel comportamento sessuale di Drosophila

Gene fruitless: fru Gene transformer: tra Gene doublesex: DSx

Fru-mRNATra-mRNA DSx-mRNA

Proteina regolatrice lo splicing alternativo

splicing alternativo in diversi sessi e tessuti

splicing alternativo sesso specifico

FRUM FRUF

Proteine regolatrici determinanodifferenze ed identità sessualia livello neuronale-comportamentale

DSXM DSXF

Controllano le differenze sessualia livello morfologico

Lo stesso regolatorePer geni strutturaliDiversi!!!

ESCREZIONE

Cinetica degli oppioidi

Farmaco

Recettori (OPRM1)

EFFETTO ANALGESICO

SNC

CYP3A4

CYP2D6Fase 1

GSTs

UGTsFase 2

66%

34%

Glucoronazione

Metaboliti non attivi M-3-G (70%)

Metaboliti attivi es. M-6-G (30%)

Riassorbimento ematico

Trasportatore di membrana

(ABCB1)

Codeina

0 7 30 60

Box-and-Whisker Plot

0

2

4

6

8

10

VA

S

Giorni

Time course of pain decrease (VAS Time course of pain decrease (VAS index) following morphine treatment ofindex) following morphine treatment of

cancer patientscancer patients

Good Responders (n=32) ∆vas = 3.6

m +

Poor Responders (n=28) ∆vas = 2-1.5

m m

+ ++ m

results ABCB1

OPRM1

Polymorphic genes