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La gestion de la
résistance à la castration
Stéphane CULINE Service d’Oncologie Médicale
Faculté Paris 7, Inserm U944
AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris
Déclaration de liens d’intérêt
Je déclare avoir les liens d’intérêt suivants:
Amgen
Astellas
Bayer
Janssen
Sanofi
La résistance à la castration
La fin de l’histoire …
1
Maladie
localisée
Les grandes étapes
> 90%
des situations
diagnostiques
Maladie
PSA
Décès
par
cancer
de
prostate
Métastases
< 10%
des situations
diagnostiques
Maladie
localisée
Décès
par
cancer
de
prostate
Les grandes étapes
Maladie
PSA Métastases
Fenêtre de
curabilité
Phase
palliative
Maladie
localisée
Décès
par
cancer
de
prostate
Apprendre à gérer le temps …
Maladie
PSA Métastases
Fenêtre de
curabilité 10 + 5 ans
Maladie
localisée
Décès
par
cancer
de
prostate
Les morbidités compétitives
Maladie
PSA Métastases
Décès d’autre cause
Fenêtre de
curabilité
10 + 5 ans
Age Taux pour 100 000 personnes-années
20 40 60 80 30 50 70 90
Incidence
Mortalité
1200
1000
800
600
400
200
0
Un diagnostic à 68 ans
Un décès à 80 ans et plus
> 8000 décès par an
Des sixties aux eighties …
Suppression androgénique
Mécanismes biologiques adaptatifs
Un événement inéluctable
Sensibilité à la castration Résistance à la castration
Maladie
localisée
Les deux temps médicaux
Sensibilité à la castration
Résistance à la castration
Maladie
PSA
Décès
par
cancer
de
prostate
Métastases
La résistance à la castration
Les mécanismes biologiques
2
L’hormono-dépendance
de la cellule tumorale
La suppression
androgénique
Agoniste LH-RH
Antagoniste LH-RH
Pulpectomie
La suppression
androgénique
Objectifs théoriques
La suppression
androgénique
En pratique …
Le blocage n’est que
nucléaire et très fragile !
La résistance à la castration
est une remise en marche
de la machinerie
transcriptionnelle
autour du RA
La résistance à la castration
Deux principes
Autonomie
Agressivité
Trois mécanismes
Autonomie
Indépendance en carburant
Synthèse intra-cellulaire
des androgènes
Voie standard Voie alterne
Testostérone
Cholestérol
DHT
Mobilisation enzymatique
Vis,
BJU Int,2009:438
Autonomie
Turbo dans le moteur
Augmentation de la quantité
de récepteur aux androgènes
Agressivité
De la différenciation à la prolifération
Changement de programme
transcriptionnel du RA
La résistance
à la castration
Plus de ligands
Plus de RA
Programme
plus agressif
Environnement propice
La résistance à la castration
Les armes thérapeutiques
3
Les cibles potentielles
Les ligands
Le récepteur aux androgènes
La cellule en division
Perspective historique
Suppression
Androgénique
DES
Kétoconazole
1945
Mitoxantrone
1996
Acide
zolédronique
QUALITE DE VIE
2002
Perspective historique
1945
Mitoxantrone
1996
Docétaxel Acide
zolédronique
2002 2004
QUANTITE DE VIE
Suppression
Androgénique
DES
Kétoconazole
Hormonothérapie de deuxième ligne
Pas de standard Docétaxel
Jusqu’en 2010
Résistance à la castration
Événements osseux Acide zolédronique
Poursuite de la suppression androgénique
Hormonothérapie de deuxième ligne
Pas de standard Docétaxel
Jusqu’en 2010
Résistance à la castration
Événements osseux Acide zolédronique
Poursuite de la suppression androgénique
2010 - 2013
Abiratérone
25%
16 mois
Inhibition de
la synthèse
des
androgènes
(CYP17)
Réduction du risque de décès
Médianes de survie
2010 - 2013
35%
Abiratérone
25%
Cabazitaxel
16 mois 15 mois
Inhibition de
la synthèse
intracrine des
androgènes
(CYP17) Chimiothérapie
Réduction du risque de décès
Médianes de survie
2010 - 2013
35%
Abiratérone
25%
Cabazitaxel Radium-223
30%
16 mois 15 mois 14 mois
Inhibition de
la synthèse
intracrine des
androgènes
(CYP17) Chimiothérapie
Radiothérapie
métabolique
Réduction du risque de décès
Médianes de survie
2010 - 2013
35%
Abiratérone
25%
Cabazitaxel Radium-223 Enzalutamide
30% 35%
16 mois 15 mois 14 mois 18 mois
Inhibition de
la synthèse
intracrine des
androgènes
(CYP17) Chimiothérapie
Radiothérapie
métabolique Anti-androgène
Réduction du risque de décès
Médianes de survie
2010 - 2013
35%
Abiratérone
25%
Cabazitaxel Radium-223 Sipuleucel-T Enzalutamide
30% 35% 25%
16 mois 15 mois 14 mois 18 mois 26 mois
Inhibition de
la synthèse
intracrine des
androgènes
(CYP17) Chimiothérapie
Radiothérapie
métabolique Anti-androgène Immunothérapie
Réduction du risque de décès
Médianes de survie
La résistance à la castration
La gestion en 2013
4
En 2013
Résistance à la castration
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
En 2013
Résistance à la castration
Événements osseux AZ / Dénosumab
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
Acide zolédronique 4 mg IV / mois
Dénosumab 120 mg SC / mois
En faveur du dénosumab
Efficacité sur les événements osseux
Facilité d’utilisation
Pas d’influence de la fonction rénale
Thérapies ciblées osseuses
Quelque soit le choix …
Bilan dentaire
(1-2% ostéonécrose)
Supplémentation Ca / Vitamine D
Thérapies ciblées osseuses
Limites …
Pas d’influence sur la survie
Coût
Quand débuter ?
Quand arrêter ?
Thérapies ciblées osseuses
En 2013
Résistance à la castration
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
?
En 2013
Résistance à la castration
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
Anti-androgène DES
La prévention des stades M0
Ne pas débuter trop tôt la
suppression androgénique !
En 2013
Résistance à la castration
Événements osseux AZ / Dénosumab
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
? Abiratérone
1 gramme / j
soit 4 comprimés à 250 mg
en 1 seule prise
en dehors des repas
+
Prednisone ou prednisolone 10 mg/j
Abiratérone
Clinique (HTA, OMI)
Biologique tous les 14j pendant 3 mois
Kaliémie, ASAT/ALAT
Adaptation au bilan hépatique
ALAT > 5 N : arrêt
puis reprise à 500 mg/j
ALAT > 20 N : arrêt définitif
Suivi thérapeutique
Inhibiteur de CYP2D6
Prudence … posologies « basses »
Substrat de CYP3A4
! Interactions
En 2013
Résistance à la castration
Événements osseux AZ / Dénosumab
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
? Abiratérone Docétaxel
75 mg/m2/3 semaines
+
G-CSF systématique
Chez les patients « robustes »
Docétaxel
Patients vulnérables
Schéma alternatif
Soins de support optimaux
Patients fragiles
Non faisable
Evaluation gériatrique +++
Docétaxel
En 2013
Résistance à la castration
Événements osseux AZ / Dénosumab
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
? Abiratérone Docétaxel Cabazitaxel
Enzalutamide Radium-223
Enzalutamide
R isque faible
Radium-223
Risque modéré
Cabazitaxel
Risque élevé
Nouvelles molécules
La résistance à la castration
Conclusion
5
Des progrès importants
Résistance à la castration
Événements osseux AZ / Dénosumab
Poursuite de la suppression androgénique
M0 M1
Asymptomatiques M1
Symptomatiques M1
Post-docétaxel
? Abiratérone Docétaxel Cabazitaxel
Enzalutamide Radium-223
Une maladie de l’homme de 80 ans
Objectif qualité de vie
Gestion du temps
S’appuyer sur les symptômes
Prise en compte du terrain
Evaluation et coopération gériatrique
Une prise en charge individualisée
