La Importancia del ON enla Hipertensión Pulmonar

Dr. Juan Antonio MazzeiAcadémico Titular de la Academia Nacional de Medicina

Profesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”

Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax

Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014

De la era de la inhibición a la era de la estimulación

La vía del ON en HP

Simposio Bayer

Prof. Dr. Jorge O Cáneva

•Profesor de Medicina

•Universidad Favaloro

•Jefe del Servicio de Neumonología

•Miembro del Grupo de Hipertensión Pulmonar y trasplante intratorácico

•Hospital Universitario de la Fundación Favaloro

Prof. Dr. Marius Hoeper

•Profesor de Medicina

•Hannover Medical School

•Departamento de Medicina Respiratoria

•Director del programa de Hipertensión Pulmonar

•Alemania

3

Agenda

Agenda

Tema Disertante

La importancia del ON en la hipertensión pulmonar

Prof. Dr. Juan Antonio Mazzei

IPDE5 en HP Prof. Dr. Jorge Cáneva

sGC en HP Prof. Dr. Marius Hoeper

Preguntas Todos

Dr Juan Antonio Mazzei

La importancia del ON en la Hipertensión Pulmonar

Académico Titular de la Academia Nacional de MedicinaProfesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax

Hipertensión Arterial Pulmonar Modificaciones vasculares

VasoconstricciónRemodelación de los vasos pulmonaresProliferación del músculo lisoInflamaciónApoptosis endotelialProliferación endotelial resistente a la apoptosisFibrosisTrombosis in-situLesiones plexiformes

DESEQUILIBRIO MEDIADORES VASOACTIVOS

MUTACIÓN BMPR2

MATRIZ EXTRACELULAR

SEÑALIZACIÓN Ca2+

MEDIADIADORES INFLAMATORIOS

(Fractalkine, RANTES, MCD-1,

IL-6)

FACTORES CRECIMIENTO(PDGF, EGF, FGF, VEGF)

VASOCONSTRICTORES(5-HT, ET-1, AT-II, Tx-

A2)

VASODILATADORES

(NO, PGI2, VIP)

REMODELADO VASCULAR

Fisiopatología de la HAP

Antiinflamatoria

Antiproliferativa

Vasodilataciónendotelio-dependiente

Anticoagulanteantitrombóticafibrinolítica

Célula endotelial

Endotelina-1

Tromboxano

Prostaciclina

Oxido nítrico

Vasoconstricción Proliferación

Vasodilatación Proliferación

Mecanismos implicados en la biopatología de la HAP

Desequilibrio entre mediadores vasoactivos

Proliferación celular/remodelado vascular

Predisposición genética

Reparación endotelial/angiogénesis

Inflamación

Mediadores moleculares en la HAPMediador Molecular

Cambio en actividad en HAP

Efectos en Vasoconstricción

Efectos en células proliferativas

Efecto en trombosis

Prostaciclina

Tromboxano A2

Óxido Nítrico ( en

plexiforme) ? ( en plexiforme)

Endotelina-1 (N/A)

Serotonina

Péptido Vasointestinal (VIP)

VEGF (N/A) (N/A)

PDGF (N/A) (N/A)

Rho-Kinasa

Canal Kv (N/A)

Angiopoyetina-1 (N/A) (N/A)

Caveolae (?) (?) (?)

5-Lipoxigenasa

Elastasa vascular

Modificado de Chan SI & Loscalzo J. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 14 - 30

NO

GTP

Relajación

L-arginina

eNOS

sGC cGMP

GMP

PDE

PGI2

Relajación

Acido Araquinoideo

PGH2

PGI2S

ATPAC

cAMP

AMP

PDE

Camino dela endotelina

Camino delÓxido Nítrico

Camino de laProstaciclina

Pre-pro-ET

ET-1

ETAETB

ETB

ET-1

NOPGI2

Relajación

Pre-ET

Contracción

ECE

Células de músculo liso

Célula endotelial

Vías señalización endotelial

Historia: había una vez….

Oxido NítricoOxido Nítrico

Alfred NobelAlfred Nobel

Ascanio SobreroAscanio Sobrero

1846. Químico italiano inventa la Nitroglicerina en el Instituto de Ciencias de Turín.

1867. Químico sueco mezcla nitroglicerina con tierra de diatomeasinventando la dinamita

Constantine HeringConstantine Hering

Medico alemán emigrado a América.Padre de la homeopatía en EE.UU.

1947 prueba y describe su uso en humanos

Historia: Constantine Hering

Hering C: Glonoine, a new medicine for headache, &c. Am J Homoeopathy 4: 3, 1849

1879

Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986

Historia: William Murrell

Lauder Brunton:• 1867. Lancet. On the use of nitrite of amyl in angina

pectoris.

• 1876. St Barts Hosp Rep Preliminary notes on the

physiological action of nitro-glycerin.

William Murrell• 1879 Lancet. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris.

1882: Parke –Davis producía en Detroit, píldoras

de 5 concentraciones diferentes

Fye WB Circulation Vol. 73, No. 1, January 1986Fye WB Circulation Vol. 74, No. 2, August 1986

Historia: cierra el S. XIX: muere A. Nobel

“Mis problemas cardiacos me mantendrán aquí en Paris por algunos días más, al menos hasta que mis médicos se pongan de acuerdo en mi tratamiento inmediato. Parece una ironía del destino que me hayan prescripto tomar Nitroglicerina. La llaman Trinitrina, para evitar la alarma entre los farmacéuticos y el público.

Su sincero amigo

A. Nobel”

Alfred Nobel - His Life and WorK by Nils Ringertz. Nobel Prize.org

Carta de Alfred Nobel a Ragnar Sohlman, Octubre 25, 1896,

Un mes y medio después, el 10 de diciembre de 1896 muere en San Remo como consecuencia de sus afecciones cardiacas.

Nobel nunca aceptó tomarla

Publicaciones sobre el óxido nítrico 1985 - 2014 (Pubmed)

16

Historia: NO molécula del año 1992

Science, Vol 258, Issue 5090, 1862-1865

SocietySociety

Historia: ….y finalmente el Nobel

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998"for their discoveries concerning the nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system".

Ferid Murad La NG actúa vía oxido nítrico activando la GC

Robert Furchgott (EDRF) Factor de relajación dependiente del endotelio

Louis Ignarro El EDRF es el oxido nítrico

InflamaciónInflamación

ProliferaciónProliferación

VasoconstricciónVasoconstricción

FibrosisFibrosis

La HP se asocia a disfunción endotelial, disminución de la síntesis de ON y estimulación insuficiente de la vía ON-sGC-GMPc

sGC

cGMPGTP

Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76. 19

Se investigó la expresión de ON sintasa (inmunohistoquímica, hibridización in situ, Northern blot) en el endotelio de los vasos pulmonares de 22 pacientes con arteriopatía pulmonar plexogénica, 24 pacientes con HP secundaria y 23 sujetos sanos. Gaiad A. NEJM, 1995.

ON en Hipertensión Pulmonar

N Engl J Med 1995;333: 214-21

IPAHControles

Domenighetti G. Swiss Med Wkly 2007;137:331–6.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

La disfunción endotelial empeora a medida que la HP progresa

CO

PAP

PVR

Presymptomatic Symptomatic Declining

Right heart failure

Decreasing

Time

• Nitric oxide (NO) is depleted in the lungs of patients with PH

21

Rep

rodu

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sion

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art

eria

l pul

mon

ary

hype

rten

sion

. Sw

iss

Med

Wkl

y 20

07;1

37:3

31–3

6.

O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.

Tratamientos específicos para la HP en la Via del ON

sGCestimuladores

PDE5i

Estimulación

Inhibición

PDE5i

sGC

GTPGMPc

sGCestimuladores

GMP

eNOs

Supervivencia en HP en la era moderna

1. Thenappan T et al. Eur Respir J 2007;30:1103–10. 2. Escribano-Subias P et al. Eur Respir J 2012;40:596–603. 3. Benza R et al. Circulation 2010;122:164–72.4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Nickel N et al. Eur Respir J 2012;39:589–96. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.

Poor survival in treated patients with PAH

Time (months)

0 12 24 360

20

40

60

80

100

Su

rviv

al (

%)

90%

60%

ObservedPredicted (NIH Registry)

No. at riskAll patients 56 69 98 11

3120 127 133

PredictorsGender, WHO FC, 6MWD, CO, and PVR

1 year = 85–92%1–5

3 year = 67–75%1–6

5 year <50%1

Mortality10%/year

Survival

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004

Disfunción de las células Disfunción de las células endoteliales en HAPendoteliales en HAP

Camino de la endotelina

Camino de óxido nítrico

Camino de prostaciclina

Célulasendoteliales

Pre-pro-endotelina pro-endotelina

Receptor A de Endotelina

Endotelina 1

Antagonistasdel receptor

de Endotelina Receptor B de Endotelina

Vasoconstricciónproliferación

Células demúsculo liso

Oxido Nítrico

I arginina I citrulina

cGMP

Fosfodiesterasa Tipo 5 Vasodilatación

Anti-proliferación

Inhibidor de la Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5fosfodiesterasa tipo 5

Oxido Nítricoexógeno

Derivados de la prostaciclina

Acido aracquidónico Prostaglandina I2

cAMP

VasodilataciónAnti-proliferación

Prostaciclina(prostaglandina I2)

Lumen delos vasos

• Vía de la endotelina

• Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA)

• Vía de la prostaglandina

• Análogos de la prostaciclina

• Vía de la fosfodiesterasa

• Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i)

Vías terapéuticas clásicas

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Current and emerging targets of PAH therapy

O’Callaghan DS, Savale L, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M.Nat Clin Practice Cardiol 2011;19:526-38.

• Vía de la endotelina

• Antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA)

• Vía de la prostaglandina

• Análogos de la prostaciclina

• Vía de la fosfodiesterasa

• Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5 i)

• Vía de la guanil ciclasa soluble

• Estimulantes de la guanil ciclasa soluble (GCS e)

Vías terapéuticas actuales

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Muchas Gracias!