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7/26/2019 La Melatonina Para El Tratamiento de La Demencia
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La melatonina para el tratamiento de la demencia
Sandra Lynn Jansen1
, Dorothy Forbes2
, Vicky Duncan3
, Debra G Moran!
, "eem Malou#$
1%ni&ersidad de 'estern (ntario, London, )anad*+ 233 )iencias de la Salud adici-n,.rthur Labatt Familia /scuela de /n#ermer0a de la %ni&ersidad
de 'estern (ntario, London, )anad*+ 3ealth iblioteca de )iencias, %ni&ersidad deSaskatchean, Saskatoon, S, )anad*+ !)anadian
)entro para la Salud y Seuridad en la .ricultura de la %ni&ersidad de Saskatchean,Saskatchean, )anad*+ $)ochrane Demencia y coniti&a
Grupo de Me4ora, 5u##ield Departamento de Medicina, %ni&ersidad de (6#ord, (6#ord,"eino %nido
Direcci-n de contacto7 Sandra Lynn Jansen, %ni&ersidad de 'estern (ntario, Londres,(ntario, )anad*+ lynn+4ansen8usask+ca+
rupo editorial7 Grupo )ochrane de Demencia y 9rastornos )oniti&os+
/stado de la publicaci-n y la #echa7 5ue&a b:s;ueda de estudios y contenidos
actuali, publicada en el n:mero 3, 2?11+
contenido de los comentarios e&alu- como hasta a la #echa7 @ diciembre 2??A+
)ita7 Jansen SL, Forbes D, V Duncan, Moran DG, Malou# "+ La melatonina para eltratamiento de la demencia+ ase de Datos )ochrane de
"e&isiones Sistem*ticas 2??B, 5:mero 1+ .rt+ 5o +7 )D??3@?2+ D(C7 1?+1??2 1!B$1@$@+)D??3@?2+pub3+
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
.S9".)9(
Fondo
ay una serie de estudios ;ue suieren una relaci-n entre la disminuci-n de la #unci-n dela melatonina y los s0ntomas de la demencia+
ob4eti&os
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La re&isi-n e&alu- las pruebas de e#ecti&idad cl0nica de la melatonina en el tratamiento delos s0ntomas de la demencia+ primaria pertinente
los resultados #ueron la conici-n, el estado de *nimo, el comportamiento, las #uncionesde la &ida diaria, y la seuridad del uso de melatonina y los resultados secundarios #ueronla calidad
de la &ida, la morbilidad, la mortalidad y la duraci-n del tiempo de institucionali, as0 como de muchosensayos bases de datos y #uentes de literatura ris+
La b:s;ueda de Junio de 2??A recuper- &arios estudios a la consideraci-n de los autores+
)riteria de selecci-n
9odos los ensayos controlados aleatorios pertinentes, en el ;ue la melatonina administran
por &0a oral en cual;uier dosis se compar- con un rupo controlpara el e#ecto en el tratamiento coniti&o conductual =e6cluyendo el sueo>, y alteracionesdel *nimo de las personas con demencia de cual;uier rado de
ra&edad+
recopilaci-n y an*lisis de datos
De dos a tres re&isores e&aluaron de #orma independiente los art0culos recuperados paradeterminar la pertinencia y el rieso de seso y e6tra4eron los datos de los seleccionados
estudios+ di#erencias estad0sticamente sini#icati&as en los puntos #inales o cambios en losresultados desde el inicio hasta el #inal del tratamiento entre la melatonina
y se e6aminaron los rupos de control+ )ada estudio se resumi- con una medida dele#ecto =por e4emplo, la di#erencia de medias> y el metan*lisis se
lle&ado a cabo cuando sea apropiado+
La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> 1
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)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
"esultados principales
)inco estudios cumplieron los criterios de inclusi-n+ Las estimaciones combinadas deMMS/ y .D.SIconiti&a coniti&o puntuaciones de cambio de tres de
/stos estudios re&elaron e#ectos coniti&os no sini#icati&os para el tratamiento conmelatonina+ /n dos de estos estudios, me4oras sini#icati&as en
conductas psicopatol-icas =por e4emplo, disminuci-n de los s0ntomas del estado de*nimo de la depresi-n, la ansiedad y la apat0a y la disminuci-n de los s0ntomas decomportamiento
de alucinaciones, delirios, aitaci-n, irritabilidad y alteraciones del apetito>, se encontraronresultados de un metan*lisis de las puntuaciones de cambio de
5C = semanas, 2,$ m de melatonina>, y .D.S no coniti&a =! semanas, 3 m demelatonina> escalas+ Los an*lisis de sensibilidad se encontr- similares
resultados con los de los metaIan*lisis oriinales, y por lo tanto, con el apoyo de lasestimaciones del e#ecto para los resultados coniti&os no sini#icati&as+ Cndi&idual
las estimaciones del estudio para e#ecto del tratamiento con 2,$ m de melatonina a unao mostraron un empeoramiento sini#icati&o del estado de *nimo =por e4emplo, endisminuci-n
/l a#ecto positi&o>, medido por el )entro Geri*trico de Filadel#ia a#ectan "atin Scale=positi&o>+ /l resto de los e#ectos del tratamiento
para el estado de *nimo, el comportamiento y la #unci-n de la &ida diaria no #ueronsini#icati&os+ 5o hubo e#ectos ad&ersos obser&ados en relaci-n con la melatonina
utili
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ay una serie de estudios ;ue suieren una relaci-n entre la disminuci-n de la #unci-n dela melatonina y los s0ntomas de la demencia+ metaan*lisis
se lle&- a cabo en los datos de tres ensayos aleatoriN reulaci-n
del sistema inmunitario =Maestroni 1AA3>N y m*s recientemente descubierto
propiedades antiIo6idantes ="eiter, 1AA$>+ .dem*s de
cerebro, tambiHn hay melatonina receptores en las cHlulas de los &asos sanu0neos,
o&arios y el sistema diesti&o, aun;ue poco se sabe actualmente
sobre sus #unciones+
Desde la melatonina es una sustancia natural, ;ue no se considera
un #*rmaco en la mayor0a de pa0ses+ Sin embaro, la seuridad de la melatonina
productos no se ha determinado de#initi&amente+ los productos de melatonina
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est*n reulados de manera di#erente en &arios pa0ses+ /n los /stados %nidos,
melatonina cae ba4o la dieta de la .dministraci-n de .limentos y Medicamentos
Suplemento Salud y Ley de /ducaci-n en la cateor0a de
Ootros suplementos dietHticosO y es Oeneralmente reconocidos como seurosO+
/n )anad*, la melatonina se incluye en los productos naturales de la salud
Direcci-n de Salud de )anad*+ La melatonina est* disponible para la &enta
en )anad*, despuHs de haber conocido a la concesi-n de licencias, la #abricaci-n, eleti;uetado espec0#ico,
y normas de seuridad+ /n la %ni-n /uropea, la melatonina
se considera una medicina o de la hormona y est* disponible s-lo con receta mHdica+
/n .ustralia, la melatonina es un producto no reistrado ba4o
la administraci-n de roductos 9erapHuticos+ Sin embaro, con una receta,
;ue puede ser importado para su uso ba4o el "Himen de Cmportaci-n ersonal
=uscemi 2??!>+ )abe sealar ;ue en situaciones en la #abricaci-n
y la &enta de la melatonina no est* reulado como una droa, preparaciones
pueden contener aditi&os ;ue tienen su propio #armacol-ica
acciones y e#ectos secundarios potenciales =por e4emplo, aluna tienda de alimentossaludables melatonina
preparaciones se dice ;ue contienen el mismo impure ='illiamson, 1AA@>+
La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> 2
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
La demencia es un deterioro persistente ad;uirida, mundial de la propiedad intelectual
#unci-n+ ay &arios criterios de dian-stico basados en
demostraci-n de de#ectos ad;uiridos en m*s de un dominio de
la #unci-n coniti&a, por e4emplo7 el lenua4e, la memoria, &isuoespacial
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habilidades, la emoci-n o de la personalidad, la abstracci-n, el c*lculo, el 4uicio
o la #unci-n e4ecuti&a =Mchann 1A@!>+ /s una a#ecci-n com:n,
;ue a#ecta a alrededor del @P de los adultos mayores de B$ aos, lleando a un 3$P de
Los mayores de @$ aos de edad =)S. 1AA!>+ "esultados de la in&estiaci-n
han apoyado el uso de #*rmacos para disminuir los s0ntomas de la demencia relacionada
depresi-n =9hompson 2??>+ .dem*s, el e4ercicio y
tHcnicas de mane4o de conducta se han asociado con Ome4orado
salud #0sica Qy una disminuci-n de los s0ntomas de la depresi-n
en los pacientes con en#ermedad de .l+ Sin embaro, hasta la #echa,
ha habido pocos in#ormes de dicha relaci-n entre la melatonina
y la conici-n, el estado de *nimo y el comportamiento en personas con demencia
o la e#icacia de la melatonina para el tratamiento relacionado con la demencia
depresi-n+
ay una serie de #actores lo ;ue suiere una relaci-n entre
disminuci-n de melatonin#unction y la neuropatolo0a de la demencia
='u 2??3>+ Rstas incluyen7
Disminuci-n de los ni&eles de melatonina en suero =Ferrari 2???N Mishima
1AA!> =en un rado a:n mayor ;ue en el en&e4ecimiento normal> y la
deslose de la ritmicidad circadiana normal =.uer 2??N Ghali
1AA$N opkins 1AA2> en personas con demencia+ los
relaci-n entre la melatonina y la ritmicidad circadiana es
bien establecido+ Las n:cleo supra;uiasm*tico =S)5> del cerebro
son eneralmente aceptados como el OasientoO del relo4 circadiano en
los seres humanos =Moore 1AA2N Saab 1A@$N Kesa&ae 2??3>+
/l arrastre del S)5 =es decir, Oa4usteO del relo4 biol-ico> es,
en ran parte, debido a la liberaci-n r0tmica de melatonina a partir de la
l*ndula pineal =Duboco&ich 1AA1N 'u 2??>+
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La alteraci-n en los patrones de sueo en personas con demencia
=rin< 1A@2N 'u 2??$>, la relaci-n entre la melatonina y
los patrones de sueo =Ser#aty 2??2N 'ebb 1AA$>, y la relaci-n
entre el sueo y la #unci-n coniti&a alterada es decir, o
la #alta de sueo puede contribuir a di#icultades sini#icati&as con
tareas ;ue re;uieren concentraci-n mental y la #unci-n de memoria
=onnani 2??$N Doney 1A@>+ /ste e#ecto se cree ;ue es incluso
m*s pronunciado en las personas con causas pre o coe6istentes de
deterioro coniti&o =opkins 1AA$>+
La correlaci-n entre las +
Disminuci-n de la producci-n de melatonina asociada con
el aumento de la calci#icaci-n de la l*ndula pineal en personas con
demencia =un< 1AAA>+
ropiedades antio6idantes de la melatonina y antiamyloidoenic
=ierre#iche 1AA$N "eiter 1AA!>N y lo conocido participaci-n de
o6idati&o y dao cerebral amiloide mediada en el
patoHnesis de la /. =Varadara4an 2???>+
Deslose de la #unci-n normal de las #unciones cerebrales relacionadas con melatonina
tambiHn pueden desempear un papel sini#icati&o en la capacidad de los cuidadores
para cuidarpara un indi&iduo con demencia+ /spec0#icamente, sleeprelated problem*tico
comportamientos a menudo precipitan la decisi-n de las #amilias para
institucionali+
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/n eneral, se han reportado pocos e#ectos ad&ersos en los ensayos en humanos
en los :ltimos aos =.ndrade 2??1N uscemi 2??BN Seabra 2???N
Shamir 2???>+ Sin embaro, debido a los muchos sistemas de -ranos ;ue contiene
receptores de la melatonina, los e#ectos ad&ersos pueden ser de laro alcance+
.dem*s, una serie de estudios y los datos en animales suieren una &ariedad
de los posibles e#ectos secundarios ;ue incluyen7
empeoramiento de la depresi-n =interrupci-n de circadiano normal de
el ritmo si no es Oproramado con la terapia de lu< y la #ase del sueo
cambios O> conduce a la alteraci-n del sueo, pHrdida de peso y una e6posici-n oral
disminuci-n de la temperatura en las personas con depresi-n =)arman 1AB>N
tambiHn el apoyo de un halla
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disminuir la ra&edad de los s0ntomas man0acos asociados con treatmentresistant
insomnio =ersani 2???N "obertson, 1AA>+
Las altas dosis de melatonina pueden aumentar la ototo6icidad =/rdem
2??$> y suprimir la insulina ="asmussen, 1AAA> a pesar de la #alta de
e#ecto sobre la insulina tambiHn se ha encontrado =i+
melatonina e6-ena puede reducir la tolerancia a la lucosa y
sensibilidad a la insulina en mu4eres postImenop*usicas =)anacci 2??1>+
Sin embaro, la e&idencia reciente apoya el uso de la melatonina para tratar
diabetes no insulino dependiente mellitus en adultos mayores
=ed+
La melatonina se ha encontrado para aumentar la susceptibilidad de la retina
al dao inducido por la lu< =Leino 1A@!N 'iechmann 1AA2>, pero
tambiHn para proteer la retina del dao o6idati&o =Siu 1AAA>+
La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> 3
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
los resultados ;uir:ricos o#t*lmicos me4oradas se han lorado con
la melatonina para me4orar ansiol0tico y los e#ectos analHsicos y para
disminuir la presi-n intraocular =Csmail 2??A>+
La melatonina se ha in#ormado de ;ue tanto &asoconstrictora
=Mahle 1AAN Visanathan 1AA> y propiedades &asorrela4ante
=)anacci 2??1aN 'eekley 1AA$>7 se puede reducir la presi-n arterial
=)huan 1AA3N 9om 2??1> y disminuir la #recuencia card0aca en 4-&enes
adultos =Kildi< de 2??A>+ /n los animales, la melatonina puede constreir cerebral
y las arterias coronarias y reducen el #lu4o sanu0neo cerebral =)apsoni
1AA$>+ /l e#ecto arterial podr0a e6plicar &arios in#ormes de ;ue
melatonina causa dolor de cabe
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2??1>+ Vasoconstricci-n tambiHn podr0a, en teor0a, el compromiso
la circulaci-n cerebral en personas mayores con aterosclerosis+
Sin embaro, otro estudio suiere la melatonina puede disminuir la
rieso de is;uemia cerebral inducida por hipoper#usi-n despla, pero puede empeorar tales
en#ermedades autoinmunes como la artritis =M./S9"(5C 2??1>+
Se ha prestado poca atenci-n a la seura y e#ica incluy- un pe;ueo n:mero de participantes ;ue no lo hicieron
tener un dian-stico de demencia+
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9ipos de inter&enciones
Los ensayos incluidos e&aluaron el e#ecto de la melatonina administrada por &0a oral
en cual;uier dosis en comparaci-n con placebo o nin:n tratamiento, durante un m0nimo
de un d0a, y con un m0nimo de 2! horas de seuimiento+
9ipos de medidas de resultado
Los resultados pertinentes #ueron la conici-n, el estado de *nimo, el comportamiento y la#unci-n
en las acti&idades de la &ida diaria+
)ual;uier ensayo con =ob4eti&as, es decir reproducibles> medidas aceptables
de lo anterior se incluy-+ /l sueo no #ue incluido, ya ;ue est* cubierto
por una re&isi-n di#erente =tratamientos #armacol-icos para los trastornos del sueo en
la en#ermedad de .l, ;ue est* en desarrollo+ Los resultados secundarios
de la calidad de &ida, el estrHs del cuidador, la morbilidad, la mortalidad y
lonitud de tiempo a la institucionali
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M/9(K9"K9.MC5/
/l )ochrane de Demencia y coniti&a Grupo de me4ora de
"eistro /speciali
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Las estrateias de b:s;ueda utili
#ueron e6aminados por los 4uicios y procedimientos pertinentes adicionales de
Se reali y ob&iamente irrele&ante
art0culos desechados+ Los art0culos #ueron recuperados si hab0a una posibilidad
de la inclusi-n de un ensayo aleatorio controlado rele&ante+
Dos autores =LJ, VD> e&aluaron de #orma independiente los art0culos recuperados para
inclusi-n en la re&isi-n de acuerdo con los criterios anteriores+ Los desacuerdos
Se resol&ieron mediante discusi-n, o si es necesario se hace re#erencia a una
tercer autor =DF>+
/&aluaci-n de la metodolo0a y la calidad
/l diseo del ensayo y el rieso de seso #ueron e&aluados por dos re&isores
basado en el Manual )ochrane para las "e&isiones Sistem*ticas de Cnter&enciones,&ersi-n
$+?+1 =iins 2??@>+ aleatori
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/l ocultamiento de la asinaci-n al tratamiento #ue e&aluado por el siuiente
tres cateor0as7
)ateor0a . =adecuado> cuando el in#orme o m*s aclaraciones
Del autor oriinal describe asinaci-n al tratamiento mediante7 =i>
aluna #orma de es;uema aleatorio centrali un sitio en el sistema in#orm*tico codi#icado o,
dado ;ue las asinaciones se encuentren en un archi&o blo;ueado, ;ue puede leer
s-lo se pod0a acceder despuHs de inresar las caracter0sticas de un inscrito
part0cipeN o =i&> si se utili otras combinaciones de elementos descritos
del proceso ;ue proporciona la arant0a de una ocultaci-n adecuada+
)ateor0a =intermedio> cuando el in#orme o m*s aclaraciones
Del autor oriinal se describe la asinaci-n al tratamiento
por7 =i> el uso de una OlistaO o OtablaO para las asinacionesN =Ci> el uso de
OsobresO o Osobres cerradosON =Cii> ;ue indica el estudio #ue Oal a cuando el in#orme o m*s aclaraciones
Del autor oriinal describe asinaci-n al tratamiento mediante7 =i>
alternanciaN =Ci> re#erencia a los n:meros de historia cl0nica, #echas de nacimiento,
d0a de la semana, o cual;uier otro en#o;ueN =Cii> cual;uier asinaci-n
procedimiento ;ue era transparente antes de la asinaci-n, como un proceso abierto
lista de n:meros o asinaciones al a
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caer en la cateor0a ) #ueron e6cluidos+
/6tracci-n de datos
Los datos se e6tra4eron de los in#ormes publicados o solicitarse a la
autor correspondiente cuando sea necesario+ "esumen de las estad0sticas eran
re;uerido para cada ensayo y cada resultado+ ara los datos continuos, la
cambio medio desde la l0nea de base, la des&iaci-n est*ndar de la media
cambio, y el n:mero de participantes para cada rupo de tratamiento
en cada e&aluaci-n se e6tra4eron+ Donde los cambios en los medios y
des&iaciones est*ndar de la l0nea de base hasta el punto #inal no se in#ormaron,
la media, la des&iaci-n est*ndar y el n:mero de participantes para
cada rupo de tratamiento en cada punto #inal se e6tra4eron si est* disponible+
La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> $
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
La e&aluaci-n inicial se de#ini- como la :ltima e&aluaci-n disponible
antes de la aleatori
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&arian
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Los an*lisis de sensibilidad se reali
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/l cantante de 2??$N 9o, tres no incluyen
las personas con demencia =ourne 2??BN Furi- 2??N eck 2??!>,
un art0culo era una re&isi-n de la literatura =Sa&askan 2??B>, y tres estudios
#ueron incapaces de separar los e#ectos de las inter&enciones combinadas de
terapia de lu< brillante y la melatonina =Dolin 2??@N a##mans
2??1N "iemersmaI&an der Lek 2??$>+ 9res de los cinco incluidos
ensayos se e6cluyeron de los metan*lisis de psicopatol-ica
comportamiento y #unci-n resultados como las des&iaciones est*ndar de la
las puntuaciones de cambio no estaban disponibles para cada momento de la medici-n
reportado en los estudios =Gehrman 2??AN Ser#aty 2??2> y :ltimo
los datos de punto #inal mide "iemersmaI&an der Lek 2??$ no pod0a
combinarse con las puntuaciones de cambio ;ue #ueron deri&ados de di#erentes
escalas iins 2??@+ Los datos del seundo cruce #ase de Ser#aty
2??2 tambiHn #ueron e6cluidos de acuerdo con los criterios de re&isi-n+
Sin embaro, los datos de resultado coniti&as, obtenidos a partir de la MMS/, #ue
arupados de tres estudios =.sayama 2??3N "iemersmaI&an der Lek
2??@N )antante 2??3>+ /l primer estudio se reali+ /l seundo
estudio se lle&- a cabo en los /stados %nidos =Siner 2??3>+ Ka ;ue
La publicaci-n de la re&isi-n oriinal, los datos de un adicional
La melatonina para el tratamiento de la demencia ="e&isi-n> B
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
estudio se ha incluido en los metan*lisis ="iemersmaI&an der
Lek 2??@>+ Los datos de la "iemersmaI&an der Lek estudio de 2??@
representaron seis semana, un ao y dos aos de seuimiento puntos,
e incluye dos de los cuatro rupos de tratamiento y de control estudiados
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para los e#ectos de la lu< brillante y la melatonina sobre el desarrollo coniti&o
y los s0ntomas no coniti&os de la demencia+ Los rupos de estudio
rele&antes para esta re&isi-n #ueron los rupos ;ue recibieron melatonina
y un doble placebo+ Los datos relati&os a los rupos ;ue recibieron
la lu< brillante y la lu< brillante m*s la melatonina no han sido
incluido+ La mayor0a de los participantes de los cinco incluidos
Los estudios eran residentes de un centro de atenci-n a laro pla+ /l n:mero total de participantes
;ue se inscribieron en los cinco estudios #ue 33! y 323 )ompletado
el protocolo =Ver9abla 1 para la descripci-n de la calidad metodol-ica
de los estudios incluidos y "ieso indi&dual de mesas seso de cada
estudio incluido>+
articipantes
La base principal para la selecci-n de participantes en los cinco estudios
=.sayama 2??3N Gehrman 2??AN "iemersmaI&an der Lek
2??@N Ser#aty 2??2N /l cantante de 2??3> #ue el dian-stico de alunas
tipo de demencia+ Doscientos ochenta y nue&e participantes
ten0an un dian-stico de la en#ermedad de .l =.sayama 2??3> o una
dian-stico 5C5)DSI.D"D. de /. probable =Gehrman 2??AN
"iemersmaI&an der Lek 2??@N Ser#aty 2??2N )antante 2??3>, ;ue
representa el @BP del total de participantes en los cinco estudios+ /n el
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cuarto estudio, los participantes ten0an ;ue satis#acer la .. 2??! =1AA!>
criterios para un dian-stico cl0nico de la demencia =Ser#aty 2??2>+ articipantes
tu&o ;ue ser #0sicamente capa< de completar el estudio, ;ue
e6cluidos los ;ue ten0an una en#ermedad #0sica ra&e o problemas+ .dicional
Se solicit- in#ormaci-n selecci-n de los estudios de los autores
del estudio Gehrman 2??A, en un correo electr-nico de #echa 1@ de 4ulio del 2??A+
Sin embaro, hasta la #echa no se ha recibido datos+
/l "iemersmaI&an der Lek estudio reali+ Los participantes s-lo #ueron e6cluidos
si no dan su consentimiento, o si se usan monoamina
inhibidores de la o6idasa, #*rmacos antiIin#lamatorios no esteroides a laro pla
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tipo de alteraci-n del sueo =.sayama 2??3N Gehrman 2??AN Ser#aty
2??2N )antante 2??3>+ Las descripciones de estos trastornos del sueo eran
proporcionado en dos estudios =Ser#aty 2??2N Ser#aty 2??2>+ 2??3 cantante
incluidos a;uellos con .D si se promedian menos de horas de sueo
por noche =como se documenta por la actira#0a de mueca>, y se obser&-
por el cuidador para e6perimentar dos o m*s episodios por semana de
perturbado el sueo nocturno, tales como la latencia del sueo, errante, principios
Cnter&enci-n
2??2N
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el per0odo de estudio+
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
La inter&enci-n
Dosi#icaci-n
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preparaci-n+
resultados
Secundario
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estudios+
rupo placebo+
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"ieso de seso en los estudios incluidos
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.ctuaci-n
inter&enci-n+
)eador
)opyriht E 2?11 )olaboraci-n )ochrane+ ublicado por John 'iley Sons, Ltd+
2??3>+
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