LA NUOVA INFORMAZIONECARDIOLOGICA

Editor: prof. Paolo RossiDirettore Responsabile: dott. Eraldo Occhetta (eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it)Direttore Scientifico: dott. Gabriele Dell’Era (gdellera@gmail.com)Progetto grafico e realizzazione: Studio27 Progetto Editoriale, Novara – www.studio27snc.it

Periodico di informazione cardiologica – Anno 36° – Settembre 2016

Foglio elettronico 3a generazione – n°65

contatti@nuovainformazionecardiologica.itwww.nuovainformazionecardiologica.it

SOMMARIOImaging in cardiologia 2

Un caso particolare di cardiomiopatia... (dott.ssa Chiara Devecchi)

Editoriale 10

Novità, punti di forza ed interrogativi delle nuove linee guida ESC 2016 sullo scompenso cardiaco (dott. Federico Guerra)

Leading article 15

Lo studio PARADIGM-HF(dott.ssa Virginia Di Ruocco)

Focus on… 19

Scompenso cardiaco(dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio)

Medicina e morale 23

Il dibattito sull’anima nella scienza moderna: l’evoluzionismo ed il problema mente-corpo(prof. Paolo Rossi)

2

Un caso particolare di cardiomiopatia...

Dott.ssa Chiara Devecchi

Azienda Sanitaria Locale VC - P. O. SS. Pietro e Paolo Borgosesia (VC) Struttura Organizzativa Complessa Cardiologia

devchiara@gmail.com

IMAGING in cardiologia

Un paziente di 42 anni si sottopone a visita car-diologica per dispnea. Riferisce pregresso taba-gismo e diabete mellito insulino-dipendente in terapia dall’età di 13 anni. In anamnesi esiti di ustioni da arma da scoppio e intossicazione da fumi complicata da necrosi polmonare e stenosi tracheale trattata con laser alcuni anni fa.Lamentava da alcuni mesi, dispnea ingravescen-te (CF NYHA III) e tosse stizzosa per cui era stata

consigliata esecuzione di RX torace che aveva mostrato versamento pleurico bilaterale mag-giore a destra trattato con ciclo di cortisone e an-tibioticoterapia. Riferiva, inoltre, due verosimili episodi simil-influenzali alcune settimane prima, negava angor, cardiopalmo e sincopi. All’ECG (Fi-gura 1) evidenza di RS con FC 85 bpm, condu-zione AV nei limiti, blocco di branca sinistra (QRS 170 msec).

Figura 1. ECG dopo avvio di terapia betabloccante.

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All’esame obiettivo toni cardiaci validi ritmici, soffio sistolico 3/6 puntale; al torace ipofonesi bilaterale medio-basale e qualche crepitio bilate-ramente; assenza di edemi declivi e reflusso epa-togiugulare. La radiografia del torace confermava persistenza di versamento pleurico bilaterale; l’e-cocardiogramma mostrava un quadro di cardio-miopatia dilatativa ipocinetica con severa riduzio-ne della funzione sistolica ventricolare sinistra e insufficienza mitro-tricuspdalica moderato-severa con ipertensione polmonare moderata, severa di-latazione atriale sinistra. Agli esami ematochimici: emocromo nei limiti, indici di flogosi nei limiti di norma, lieve disfunzione epatica, funzione rena-le nei limiti, sfumato aumento della troponina I (0,18 ng/ml; vn < 0,04 ng/ml). Veniva quindi rico-verato nel reparto di Cardiologia per proseguire gli accertamenti diagnostici. Anche ai successivi controlli non sono emersi dati significativi relativi allo screening della sierologia virale e alle indagini ematologiche (quadro proteico, catene kappa e lambda). Durante il ricovero è stata avviata tera-pia cardioattiva con betabloccante, ace inibitore, antagonista dei mineralcorticoidi e diuretico.

Il paziente è stato successivamente sottoposto a coronarografia che ha mostrato diffusa atero-masia calcifica di discendente anteriore risultata critica alla valutazione FFR e IVUS, con indicazio-ne ad angioplastica dopo miglioramento della funzione renale. L’ecocardiogramma (Figura 2) ha confermato la severa disfunzione ventricolare, mettendo in evidenza una marcata trabecolatura del tratti distali del ventricolo sinistro. In considerazione dei reperti ecocardiografici e del quadro di insuf-ficienza renale era stato avanzato il sospetto di una cardiomiopatia nel contesto di malattie infil-trative (come amiloidosi o malattia di Fabry) o di ventricolo sinistro non compatto.

Gli accertamenti diagnostici sono stati comple-tati con risonanza magnetica (RMN) cardiaca che ha mostrato in corrispondenza dell’apice ven-tricolare sinistro una netta accentuazione della trabecolazione della parete miocardica con evi-denza di flusso nel contesto di lacune intramio-cardiche, compatibile con il sospetto diagnostico di ventricolo sinistro non compatto (Figura 3 e 4).

Figura 2: A asse corto parasternale; B e C apicale 4-camere Si evidenzia la marcata trabecolatura con i recessi.

Figura 3: A e B proiezione rispettivamente 3 e 4-camere in sequenze T1W con mdc.

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Data la giovane età, la grave compromissione della funzione ventricolare sinistra e il quadro clinico di scompenso cardiaco, il paziente è stato sottoposto a impianto di defibrillatore associato a resincronizzazione (CRT-D) in prevenzione pri-maria alla morte cardiaca improvvisa (Figura 5).

Figura 5: A proiezione antero-posteriore; B proiezione laterale.

COMMENTOIl ventricolo sinistro non-compatto (VSNC), noto altresì come miocardio spongioso, è una rara car-diomiopatia congenita, talvolta associata a di-sfunzione ventricolare sinistra, caratterizzata da prominenti trabecolature e profondi recessi che comunicano con la cavità ventricolare. Si tratta di una patologia che colpisce bambini e adulti; la diagnosi in quest’ultimo gruppo è in aumento a causa della crescente attenzione per tale pato-logia nelle ultime decadi e grazie ai progressi dei test di imaging come ecocardiografia e risonan-za magnetica.

CENNI STORICIIl VSNC è stato descritto autopticamente per la prima volta in un neonato con atresia aortica e fistola coronarico-ventricolare nel 1932 [1]. Da allora sono stati riportati altri casi di non com-pattazione in associazione a difetti cardiaci con-geniti, come ad esempio, ostruzione all’efflusso destro o sinistro, cardiopatie cianogene com-plesse, anomalie coronariche. La prima descrizio-ne della forma isolata nell’adulto è stata effettua-ta con ecocardiografia nel 1984, da Engberding e Bender [2], in una donna di 33 anni. Nel 1990 Chin et al. [3] hanno presentato una casistica che comprendeva 8 bambini con età media di 7 anni senza anomalie cardiache associate e hanno pro-posto il nome di “ventricolo sinistro non compat-to isolato”.Nella classificazione della World Health Organi-zation (WHO) [4] e della European Society of Car-diology (ESC) [5] si trova nel gruppo delle cardio-patie non classificate, invece in quella proposta dall’American Heart Association (AHA) [6] appar-tiene al gruppo delle cardiopatie geneticamente trasmesse.

Figura 4: A e B proiezioni asse corto rispettivamente in T1W con mdc e T2W.

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PATOGENESIDurante le prime fasi embriogenetiche il mio-cardio è costituito da una rete di fibre muscolari con aspetto spongioso, caratterizzato da trabe-cole frammiste a recessi e sinusoidi che metto-no in continuità il circolo coronarico epicardico con la cavità ventricolare. Tra la quinta e l’ottava settimana di vita intrauterina questa struttura spongiosa miocardica va incontro ad una gra-duale compattazione e nel VS progredisce gra-dualmente dall’epicardio all’endocardio e dalla base all’apice. Contemporaneamente si sviluppa la circolazione coronarica ed i recessi intertrabe-colari si trasformano in capillari [2]. Non è ancora nota l’eziopatogenesi per la quale nei pazienti con VSNC questa transizione non avviene e la-scia posto allo sviluppo di prominenti trabeco-lature e profondi recessi che comunicano con la

cavità ventricolare. Nelle forme familiari, si può ipotizzare che una mutazione dei geni associati a VSNC possa interferire con il normale sviluppo della parete ventricolare nel cuore embrionario, attraverso vari meccanismi. Alcuni studi hanno mostrato una trasmissione familiare di VSNC: nel lavoro di Oechslin [10], 6 di 34 pazienti (18%) era-no affetti da da VSNC.Dal punto di vista istologico, non ci sono reperti specifici o differenze significative tra le forme di VSNC e quelle associate ad altre cardiopatie. Gli unici reperti descritti su biopsia endomiocardica sono aree di fibrosi interstiziale e fibroelastosi endocardica [7]. Al riscontro autoptico (Figura 6) invece la presen-za di ipoplasia dei muscoli papillari è un reperto frequente nei casi di VSNC [8].

EPIDEMIOLOGIAIl VSNC interessa prevalentemente il sesso ma-schile [10-13]. Tuttavia, la sua prevalenza nella popolazione generale non è ben nota e i dati epidemiologici disponibili devono essere consi-derati con cautela per le evidenti limitazioni me-todologiche degli studi, come l’assenza di una definizione standardizzata, selezione della popo-lazione esaminata, variabilità della metodologia di studio. Nella popolazione pediatrica, la casisti-ca più numerosa comprende 66 bambini, su un totale di 5220 soggetti sottoposti ad ecocardio-grafia per motivi diversi, e mostra una prevalenza

di VSNC dell’1.3% (rispettivamente 0.5% la forma isolata e 0.8% associata ad altre cardiopatie) [14]. In uno studio epidemiologico condotto su 314 nuovi casi di cardiomiopatia primitiva, in bambi-ni di età <10 anni, la prevalenza di VSNC isolato è risultata del 9%, terza cardiomiopatia per fre-quenza, dopo la forma dilatativa (58%) ed iper-trofica (25%) [15]. La prevalenza nella popolazio-ne adulta è stata stimata inizialmente intorno a 0.1-0.2‰ (0.14‰) [10, 16]. Più recentemente, in un ampio studio condotto su un totale di 42000 pazienti adulti ambulatoriali, 67 sono risultati af-fetti da VSNC isolato, con una prevalenza di 1.4‰,

Figura 6: (A) Evidenza autoptica di trabecolature apicale in quadro di VSNC; (B) illustrazione di VSNC.[9]

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circa 10 volte più alta rispetto ai precedenti studi [11]. Recentemente Kohli et al. [17] hanno con-dotto uno studio retrospettivo su una popolazio-ne di 199 pazienti consecutivi, con disfunzione sistolica di qualsiasi eziologia, riportando che cir-ca un quarto di tali soggetti presentava aspetti di non compattazione che corrispondeva ai criteri ufficiali, con una maggiore prevalenza nella po-polazione nera (35 vs 16%). Tale dato suggerisce una diversa prevalenza allo sviluppo di regioni non compatte del ventricolo sinistro in diverse popolazioni, con ovvie implicazioni per quanto riguarda il ruolo del background genetico in tale anomalia. Tuttavia, secondo gli autori dello stu-dio, una così ampia prevalenza di non compatta-zione riscontrabile nell’ambito delle cardiopatie più varie suggerisce che i criteri ecocardiografici diagnostici correnti sono probabilmente troppo sensibili e possono determinare una sovrastima di tale patologia [17].

DIAGNOSILa diagnosi di VSNC è strettamente legata a un test di imaging che permetta di identificare le trabecolature e i recessi miocardici. L’ecocardio-gramma è l’esame di primo livello ed è fonda-mentale, nonostante non ci sia ancora una uni-vocità di interpretazione nei criteri proposti per la diagnosi. La risonanza magnetica cardiaca è altresì molto utile nella conferma del sospetto clinico. Il limite principale è dato dalla scarsità del cam-pione studiato: è difficile, infatti, ottenere dei cri-teri precisi per la diagnosi, limitando i falsi posi-tivi.

CRITERI ECOCARDIOGRAFICILe caratteristiche che si riscontrano nei pazienti con VSNC sono: un tessuto miocardico spesso e formato da due strati, uno compatto e uno non compatto;trabecolature prominenti;profondi recessi endomiocardici. I criteri diagnostici (Figura 7) sono stati propo-sti da tre gruppi: Jenni et al. [18], Chin et al. [3] e Stollberger et al. [19]. Nel 1990 Chin et al. [3] han-no proposto il rapporto della distanza tra epicar-dio ed apice dei recessi e tra epicardio e apice delle trabecole in telediastole. Un rapporto >0.5 viene considerato necessario per la diagnosi, ma questo metodo non ha trovato diffusione nella

pratica clinica. Più recentemente Jenni et al. [18] hanno stabilito nuovi criteri ecocardiografici, che risultano più facilmente applicabili e ripro-ducibili, validati anche dai reperti anatomo-pa-tologici; questo criterio è diventato, pertanto, il più utilizzato. Questi prevedono, oltre all’assenza di coesistente cardiopatia, congenita o acquisita, il riscontro di due strati distinti all’interno della parete miocardica, uno di maggior spessore non compatto, a livello endocardico, che comprende trabecolature e recessi interposti ed uno sotti-le e compatto epicardico. Il rapporto tra questi due strati deve essere >2 nel punto di massimo spessore. Secondo Stollberger [19] un criterio aggiuntivo è costituito dal riscontro di più di 3 trabecole prominenti, nella stessa sezione eco-cardiografica, localizzate nella regione apicale al di là dell’impianto dei muscoli papillari. Inoltre Stollberger ha proposto diversi gradi di accura-tezza diagnostica, in base ai criteri sopracitati: la diagnosi viene considerata “definita” se sono pie-namente soddisfatti tutti i criteri; “probabile” in mancanza di uno solo di questi; “possibile” quan-do si osservano meno di 3 trabecole prominenti o il rapporto tra strato non compatto/compatto è <2.

Figura 7: Criteri ecocardiografici per per la diagnosi di VSNC proposti da Jenni [18] e Chin [3].

CRITERI RISONANZA CARDIACALa RMN cardiaca riesce con facilità ad identifi-care anche fini trabecolature in ogni segmento ventricolare sinistro, compresa quindi la regione apicale e la parete laterale [20], sedi preferenzia-li di non compattazione, che l’esame ecocardio-grafico non sempre riesce a visualizzare in modo adeguato. La RMN cardiaca può permettere una più dettagliata definizione del grado di ipertra-becolatura, del rapporto tra strato non compat-

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to/compatto e dell’estensione della non com-pattazione, rispetto all’ecocardiogramma. Per la diagnosi di VSNC con RMN viene raccomandato un rapporto tra strato non compatto e compat-to >2.3 in telediastole [21]. Questo criterio risulta utile per distinguere la forma isolata di VSNC da una semplice accentuazione della trabecolatura presente talvolta nella cardiomiopatia dilatati-va o ipertrofica. Infine, la RMN cardiaca permet-te di identificare aree di ritardata eliminazione del mezzo di contrasto (gadolinio) all’interno del miocardio (delayed enhancement). In base a studi di validazione istologica, tale reperto viene spesso correlato con un aumento di fibrosi intra-miocardica [22]. È importante notare che le aree di impregnazione tardiva si riscontrano non solo nelle zone di non compattazione, ma possono estendersi anche al miocardio di normale spesso-re [23]. Tale osservazione fa ipotizzare che il VSNC sia espressione di un processo patologico diffuso a carico del miocardio, come accade per altre CM. L’entità, la distribuzione e la progressione della fibrosi possono aiutare a definire la severità del quadro clinico di VSNC [23]: non si hanno tuttavia dati sufficienti relativamente alla prognosi.

TEST GENETICIIl VSNC isolato su base familiare presenta un’am-pia eterogeneità genetica, mentre nella maggior parte dei casi sporadici le mutazioni genetiche non sono state identificate. La prima mutazione genetica, identificata da Bleyl et al. [24] in una famiglia composta da 6 bambini affetti da VSNC, è stata descritta a livello dell’introne 8 del gene G4.5, sul cromosoma X nella regione q28 (Xq28). Questo gene codifica la tafazzina, una proteina presente sia nelle cellule cardiache che muscola-ri scheletriche. In prossimità di questo locus tro-viamo geni le cui mutazioni sono responsabili di distrofie muscolari con interessamento cardiaco, come la distrofia di Emery-Dreifuss o la sindrome di Barth [25]. Altri casi sono stati descritti in asso-ciazione alla distrofia muscolare di Becker [26] o di Duchenne [27].Una seconda mutazione è stata identificata da Ichida et al. [28] nel gene codificante l’alfa-distro-brevina, una proteina del citoscheletro che inte-ragisce con la distrofina. Questo gene è localizza-to sul cromosoma 18 nella regione q12 (18q12). Questa mutazione, identificata in una famiglia giapponese con membri affetti di quattro diver-se generazioni, si trasmette in modo autosomico

dominante ed è associata ad altri difetti cardiaci congeniti.Recentemente è stata identificata anche una mutazione nel gene che codifica la proteina Cypher/ZASP, che si trova a livello della banda Z dei miociti scheletrici e cardiaci [29]. Mutazioni della proteina ZASP possono determinare anche altre cardiopatie, come la cardiopatia dilatativa [30]. Infine, mutazioni di alcuni geni sarcomerici [catena pesante della beta-miosina (MYH7), al-fa-actina cardiaca (ACTC), troponina T (TNNT2)], geni associati anche a cardiopatia ipertrofica, possono determinare VSNC [31, 32]. Quest’ul-timo dato è di particolare interesse, in quanto conferma l’ipotesi che mutazioni diverse a carico di stessi geni possano esprimere fenotipi mol-ti diversi, portando alla diagnosi di diverse car-diopatia. Secondo questa ipotesi, la cardiopatia idiopatica o dilatativa e il VSNC sono elementi di un continuum fisiopatologico che riconosce nei geni sarcomerici un’origine molecolare comune.

EVOLUZIONE CLINICA E TRATTAMENTOEsistono diverse espressioni fenotipiche di ma-lattia che si ripercuotono sulla varietà clinica di presentazione. Alcuni pazienti, la cui diagnosi avviene in modo incidentale o in seguito a scre-ening familiare, possono rimane del tutto asin-tomatici per molti anni. I pazienti, invece, che si presentano con uno o più dei sintomi della tipi-ca triade sintomatologica, scompenso cardiaco, aritmie ed eventi tromboembolici, hanno una prognosi peggiore [13].È stato ipotizzato che la disfunzione sistolica sia secondaria all’ipoperfusione subendocardica e ad una disfunzione primitiva del microcircolo, dimostrata con tomografia ad emissione di po-sitroni [33]. La disfunzione del microcircolo sem-bra inoltre rappresentare un fattore prognostico indipendente di alto rischio di evoluzione verso lo scompenso cardiaco grave [34].L’incidenza di disfunzione sistolica ventricola-re sinistra è nettamente inferiore nei pazienti asintomatici (2%) rispetto ai pazienti sintomatici (61%) [35]. Il trattamento è lo stesso raccoman-dato dalle linee guida internazionali correnti re-lative allo scompenso cardiaco [36], compreso l’utilizzo di defibrillatore in prevenzione prima-ria, associato a resincronizzazione cardiaca dove indicato [37-39].Circa un quarto dei pazienti adulti presenta episo-di di fibrillazione atriale parossistica. All’ECG dina-

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mico sono state osservate brevi salve di tachicar-dia ventricolare non sostenuta nel 22-41% dei casi [10, 13, 40]. In età pediatrica le aritmie sono più rare, mentre la preeccitazione ventricolare è rela-tivamente più frequente (15%) [40]. La morte im-provvisa aritmica (fibrillazione ventricolare o ta-chicardia ventricolare sostenuta) è causa di morte prematura in oltre la metà dei pazienti adulti con VSNC [10, 11]. Invece nella popolazione pediatrica è un evento raro: non è mai stata riportata nella casistica più numerosa di 66 bambini [14].Gli eventi tromboembolici sono le complicanze più grave e si riscontrano nel 5-38% dei casi [41, 42] Le trabecolature e i profondi recessi predi-spongono al ristagno ematico e alla formazione di trombi [43]. Il rischio di eventi aumenta in caso di fibrillazione atriale e disfunzione ventricolare sinistra [44] La terapia anticoagulante orale pertanto appare in-dicata in caso di fibrillazione atriale, disfunzione ventricolare e presenza di formazioni tromboti-che in ventricolo [10, 13]; non ben chiaro l’utilizzo in caso di funzione sistolica conservata [11, 42].

CONCLUSIONIIl VSNC isolato è considerato una cardiopatia con bassa prevalenza nella popolazione gene-rale. Tuttavia, aree di non compattazione, la cui rilevanza clinica è ancora incerta, si possono os-servare nell’ambito di cardiopatie congenite e di cardiopatia su base genetica. In famiglie con VSNC, recenti studi hanno identificato mutazio-ni a carico dei geni sarcomerici solitamente as-sociati a cardiopatia ipertrofica e, più raramente, dilatativa. Viene pertanto proposta l’ipotesi che il VSNC sia una delle manifestazioni fenotipiche causate da mutazioni genetiche capaci di ge-nerare un intero spettro di cardiopatie. Questa possibilità apre nuove prospettive di ricerca sui meccanismi etiopatogenetici delle malattie ge-netiche del miocardio. Ad oggi la diagnosi non è semplice in quanto sono disponibili criteri ina-deguati per la diagnosi e non esiste una terapia mirata ma solamente una terapia dei sintomi.

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Novità, punti di forza ed interrogativi delle nuove linee guida ESC 2016

sullo scompenso cardiaco

EDITORIALE

Dott. Federico Guerra

Clinica di Cardiologia ed AritmologiaUniversità Politecnica delle Marche, A.O.U. “Ospedali Riuniti”, Ancona

f.guerra@univpm.it

Nonostante sia stata una delle prime patologie cardiovascolari ad essere definita, diagnosticata e studiata, lo scompenso cardiaco è tuttora un evergreen che interessa tra 1% e il 2% della po-polazione globale, arrivando a più del 10% nel-la popolazione anziana [1]. Questa importante prevalenza, sostanzialmente stabile negli ultimi decenni, è la risultante di un mutato equilibrio tra i tradizionali fattori di rischio per scompen-so cardiaco, fortunatamente in declino (infarto miocardico e stenosi mitralica per citarne due) e nuovi ed emergenti determinanti di alterata fun-zione sistolica e diastolica, attualmente in rapido aumento, come la fibrillazione atriale e la car-dio-tossicità da chemioterapici.Recentemente, la task force della Società Euro-pea di Cardiologia ha reso pubbliche le nuove linee guida sullo scompenso cardiaco [2]. Scopo di questa breve disamina è quello di focalizzarsi su alcuni aspetti di novità che distinguono que-sta nuova edizione dalle precedenti.

SCOMPENSO CARDIACO E FRAZIONE D’EIEZIONE

Le recenti linee guida ESC 2016 introducono per la prima volta una nuova definizione atta a com-prendere i pazienti con segni e sintomi di scom-penso cardiaco e una frazione d’eiezione dal 40% al 49%: lo scompenso cardiaco a frazione d’eie-zione moderatamente compromessa (“heart fai-lure with mid-range ejection fraction” o HFmrEF). Questo gruppo di pazienti rappresenta un’area grigia e, come i pazienti con scompenso cardia-co a frazione d’eiezione preservata (“heart failure with preserved ejection fraction” o HFpEF) diffe-riscono dai pazienti con scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta (“heart failure with reduced ejection fraction” o HFrEF) per variabili demografiche, eziologia, comorbidità e risposta alla terapia. Quest’ultima assume un valore rile-vante, in quanto i più grossi trial randomizzati sullo scompenso cardiaco hanno classicamente

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reclutato pazienti con FE<40%, e tuttora la te-rapia medica ha dimostrato una riduzione della mortalità e della morbidità solo nei pazienti con HFrEF.Riguardo alla vecchia definizione di scompenso cardiaco diastolico, già messa in secondo piano nelle linee guida 2012 [3], in questa nuova edi-zione è completamente scomparsa in quanto l’alterazione della funzione diastolica del ven-tricolo sinistro accompagna spesso i pazienti con HFpEF e HFmrEF, ed è quasi invariabilmente presente nei pazienti con HFrEF, rendendo la di-cotomia “scompenso sistolico vs. diastolico” non percorribile in pratica clinica, in quanto spesso sovrapponibili come entità.

Ovviamente non mancano le critiche a questa nuova classificazione, che “crea” sostanzialmen-te una nuova patologia da quella che prima era considerata un’area grigia, critica a cui gli autori delle linee guida già rispondono nel testo con una excusatio non petita sottolineando come l’identificare l’HFmrEF come entità a se stante abbia come scopo quello di stimolare la ricerca in questo gruppo di pazienti. Ovviamente non mancano gli scettici, primi tra tutti i responsabi-li ACC/AHA che hanno preferito non riportare la classificazione riportata in tabella 1 all’interno di un recente aggiornamento [4].

GLI INIBITORI DELLA NEPRILISINA

Valsartan/sacubitril (anche conosciuta come LCZ696) è la prima molecola di una nuova clas-se di farmaci chiamata angiotensin receptor–neprilysin inhibitors (ARNI) che combina al suo interno le proprietà attiva di un antagonista del recettore dell’angiotensina II e di un inbitore del-la neprilisina [5]. Gli effetti del valsartan come antagonista del recettore dell’angiotensina II sono noti da tempo ma la riduzione della vaso-costrizione, l’aumentata natriuresi e la riduzione dei fenomeni infiammatori vascolari possono, nella terapia di lunga durata, attenuarsi a causa di meccanismi di “escape” o fuga dell’aldosterone [6], spiegando peraltro il razionale dell’uso degli

antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi in combinazione.Dall’altro lato, gli effetti benefici del sacubitril sono stati attributi alla sua inibizione della nepri-lisina come principale responsabile della degra-dazione dei peptidi natriuretici. La neprilisina è un enzima ad alta affinità per l’ANP e più bassa per il BNP, che deve essere legato al recettore peptide-C prima di essere degradato.Nello scompenso cardiaco, la somministrazione di valsartan /sacuubitril ha dimostrato di aumen-tare i livelli plasmatici di BNP e di incrementare i livelli di GMP ciclico in maniera dose-dipenden-te, riducendo la vasocostrizione, la ritenzione di sodio e liquidi e contestualmente l’ipertrofia miocardica (Figura 1).

Tabella 1. Definizione di scompenso cardiaco in relazione alla frazione d’eiezione

Tipo di scompenso cardiaco

HFrEF HFmrEF HFpEF

Criteri diagnostici I Sintomi e/o segni

Sintomi e/o segni Sintomi e/o segni

II FE < 40% FE 40-49% FE ≥ 50%III Livelli elevati di peptidi

natriureticiUn altro criterio tra:Ipertrofia ventricolare sinistraIngrandimento atriale sinistroDisfunzione diastolica

Livelli elevati di peptidi natriureticiUn altro criterio tra:Ipertrofia ventricolare sinistraIngrandimento atriale sinistroDisfunzione diastolica

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Recentemente, il PARADIGM-HF ha confrontato valsartan/sacubitril 97/103 mg due volte al gior-no contro enalapril 10 mg due volte al giorno nel-la riduzione della mortalità e della riospedalizza-zione in pazienti con frazione d’eiezione ≤ 40% (poi ridotto a ≤ 35% durante lo studio) [7]. Ulte-riori criteri d’inclusione erano un BNP o NT-proB-NP elevato, un filtrato glomerulare stimato ≥ 30 ml/min, e la capacità di sopportare entrambi i farmaci durante un periodo pre-randomizzazio-ne. In questa popolazione, il valsartan/sacubitril si è dimostrato migliore rispetto all’enalapril nel ridurre mortalità totale, mortalità cardiovasco-lare, e riospedalizzazione per riacutizzazione di scompenso cardiaco. Per questo motivo, le nuo-ve linee guida (in maniera stranamente concor-de con la controparte americana) suggeriscono il valsartan/sacubitril raccomandato al posto dell’ACE-inibitore in pazienti con HFrEF sintoma-tici nonostante terapia già in atto con ACE-inibi-tori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, beta-bloccanti e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B).Nonostante l’ottimo risultato ottenuto nel PARA-DIGM-HF, permangono tuttora alcune incertezze legate all’utilizzo di questa molecola in pratica clinica. In primis, esistono dei problemi di sicurez-za legati alla maggiore incidenza di ipotensione sintomatica e angioedema (rispettivamente 18%

e 0.4% dei pazienti in valsartan/sacubitril contro 12% e 0.2% dei pazienti in enalapril), incidenza peraltro ridotta nel trial randomizzando solo i pazienti che avessero completato senza effetti collaterali un periodo di run-in con entrambi i farmaci. In secundis, esistono problemi al passag-gio dalla terapia con ACE-inibitore a valsartan/sacubitril (attualmente si consigliano almeno 36 ore di distanza prima di passare all’ARNI) e preoc-cupazioni legati ad una potenziale accelerazione della degradazione del peptide beta-amiloide a livello cerebrale [8].C’è anche da considerare un aspetto diagnosti-co, legato all’effetto diretto del sacubitril: essen-do il BNP un substrato diretto della neprilisina, il dosaggio di questo peptide nel sangue può risultare falsamente aumentato nei pazienti in trattamento con ARNI, rendendolo scarsamente sensibile come marcatore prognostico. Nei pa-zienti in terapia con valsartan/sacubitril è quindi da preferirsi il dosaggio dell’NT-proBNP, il quale non essendo un substrato diretto della neprilisi-na rimane un accurato marcatore prognostico in-dipendentemente dal dosaggio del farmaco [9]. Questa peculiarità, fondamentale per la gestione del paziente in un setting ambulatoriale, non è stata però riportata dalle attuali linee guida, che continuano ad indicare entrambi i dosaggi come sostanzialmente equivalenti.

Figura 1. Effetti combinati della terapia con valsartan/sacubitril (modificata da [5]).

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TERAPIA DI RESINCRONIZZAZIONE CARDIACA

Le recenti linee guida hanno cercato di semplifi-care le indicazioni all’impianto di un dispositivo di resincronizzazione cardiaca (CRT) partendo dalla durata e dalla morfologia del QRS come variabili fondamentali per una risposta ottimale ed un beneficio clinico su morbidità e mortalità. Su quale di queste sia la più importante non c’è

ancora accordo unanime. Da un parte la durata del QRS è stata un criterio di inclusione in tutti gli studi di fase 3, ed è correlata ad un risposta alla terapia; dall’altra la presenza di una morfologia a blocco di branca sinistro (BBS) è associata ad una migliorata risposta clinica ed ecografica nei pazienti sottoposti a CRT2. La tabella 2 elenca le attuali indicazioni all’impianto di CRT a seconda delle caratteristiche del QRS.

Le nuove linee guida sottolineano anche come una stimolazione destra prolungata possa esa-cerbare la dissincronia nei pazienti con HFrEF, indipendentemente dalla sintomatologia. Per questo motivo è attualmente indicato l’impianto di una CRT nei pazienti con HFrEF ed indicazio-ne al pacing ventricolare per ridurre l’incidenza di riacutizzazione di scompenso, mentre non sono stati evidenziati risultati significativi sulla mortalità (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A).

La presente raccomandazione include anche i pazienti con fibrillazione atriale, nei quali invece

la classe di raccomandazione è meno forte ma comunque presente in assenza di indicazione al pacing ventricolare ma con una classe NYHA III-IV, una frazione d’eiezione ≤35%, un QRS ≥130 ms e una strategia farmacologica di ottimizza-zione del pacing biventricolare in atto (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B).

Altra novità è la controindicazione per QRS stret-ti: il recente Echo-CRT [10] ha dimostrato un au-mento della mortalità per QRS ≤130 ms, motivo per cui la CRT è attualmente controindicata nei pazienti con QRS al di sotto di questa soglia (clas-se di raccomandazione III, livello di evidenza A).

Tabella 2. Indicazioni all’impianto e morfologia e durata del QRS

Raccomandazione Classe Livello

FE ≤ 35%, terapia ottimale, QRS ≥ 150 ms, morfologia BBS I A

FE ≤ 35%, terapia ottimale, QRS ≥ 150 ms, morfologia non-BBS IIa B

FE ≤ 35%, terapia ottimale, QRS 130-149 ms, morfologia BBS I B

FE ≤ 35%, terapia ottimale, QRS 130-149 ms, morfologia non-BBS IIb B

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Lo studio PARADIGM-HF

LEADING ARTICLE

Dott.ssa Virginia Di Ruocco

Cardiologia Ospedale S Pietro e Paolo, ASL Vercelli

virgy1209@hotmail.it

INTRODUZIONENegli ultimi decenni, il trattamento dell’insuffi-cienza cardiaca è stato caratterizzato da grandi progressi: i grandi risultati ottenuti con l’approc-cio farmacologico “neurormonale”, attraverso l’impiego degli inibitori dell’enzima di conversio-ne dell’angiotensina (ACE) e degli antagonisti re-cettoriali dell’angiotensina II (ARB), degli antial-dosteronici e dei betabloccanti, hanno non solo determinato una vera e propria rivoluzione cul-turale nella strategia terapeutica della malattia, ma soprattutto hanno condotto ad un insperato beneficio clinico che si è tradotto in minore mor-bilità e mortalità in tutti gli stadi della malattia; inoltre la terapia elettrica dello scompenso car-diaco e le procedure di resincronizzazione e de-fibrillazione hanno inciso in modo rilevante sul quadro clinico e sulla storia naturale della malat-tia [1]. Nonostante questo lo scompenso cardiaco ri-mane a tutt’oggi una patologica gravata da un elevato rischio di riospedalizzazione e da un alto tasso di mortalità. La frontiera della ricer-ca farmacologica si è ultimamente concentrata sulla ricerca di nuove soluzioni per combattere

l’eccessiva attivazione e la disregolazione neu-rormonale. Infatti, è oggi ben documentato che l’evoluzione sfavorevole dello scompenso car-diaco riconosce una componente primaria nell’i-perattivazione del sistema simpato-adrenergico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) [2]. Questa risposta neurormonale predo-mina sui meccanismi controregolatori ormonali, ad esempio, l’incremento della sintesi dei peptidi natriuretici, che, pur rivolta a contrastare vaso-costrizione, ritenzione idrosalina, attivazione del SRAA e processi infiammatori e di crescita, risulta di fatto inadeguata ed insufficiente a controbi-lanciare l’attivazione simpatica e del SRAA da cui è sovrastata.La ricerca è riuscita di recente a mettere a punto una nuova strategia per riequilibrare questa di-sregolazione neurormonale nello scompenso at-traverso la combinazione di un ARB, il valsartan, e di un inibitore della neprilisina, il sacubitril, che lega i due principi attivi in un rapporto molare di 1:1, nello LCZ696, una molecola prototipo di una nuova classe farmacologica, oggi testata nel-lo scompenso cardiaco (angiotensin receptor- neprilysin inhibitors [ARNI]) [3].

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Un largo trial randomizzato – PARADIGM-HF – ha testato comparativamente il capostipite degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angio-tensina (ACE) enalapril vs LCZ69 [4-6]. La ne-prilisina degrada numerosi peptidi vasoattivi endogeni, inclusi i peptidi natriuretici, la bradi-chinina e l’adrenomedullina, di fatto antagonisti dei mediatori adrenergici e dell’angiotensina. La sua inibizione prolunga la vita di queste sostanze aumentandone l’effetto e riducendo così l’iperat-tivazione neurormonale tipica dello SCC.

IL TRIALIl disegno generale del trial è un confronto tra due farmaci, l’enalapril e il LCZ696. Per verificar-ne la sicurezza è stato programmato un accurato run-in. La prima fase consisteva nella sommini-strazione a tutti i pazienti, in singolo cieco, di solo enalapril 10 mg bid per 2 settimane. In as-senza di effetti collaterali inaccettabili seguiva la seconda fase, con sospensione dell’enalapril ed avvio del trattamento in singolo cieco con solo LCZ696 somministrato a tutti i pazienti per 4-6 settimane (ad una dose iniziale di 100 mg fino a una dose massima di 200 mg bid). Da questo momento in poi aveva inizio lo studio vero e pro-prio, in doppio cieco. I pazienti venivano rivisti ogni 2-8 settimane per i primi 4 mesi e poi ogni 4 mesi fino al termine dello studio.

I pazienti arruolati nel PARADIGM-HF erano in classe NYHA I (5%), II (70%), III (24%) o IV (1%), presentavano una FE ≤40% (emendata durante il trial a ≤35%) e concentrazioni plasmatiche di peptide natriuretico cerebrale almeno modera-tamente elevate. I criteri di esclusione includeva-no ipotensione sintomatica (<100 mmHg), una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min, livelli sierici di potassio >5.2mmol/l e storia di angioedema.

L’endpoint primario era costituito da un compo-sito di morte cardiovascolare o ospedalizzazio-ne per SCC, anche se il calcolo della numerosi-tà è stato impostato per rilevare una differenza significativa di morte cardiovascolare. Di fatto, questo era il punto chiave, tenuto conto che era necessario dimostrare un beneficio sulla morta-lità superiore a quello osservato nei due studi di mortalità condotti con enalapril alcune decadi fa (SOLVD [7] e CONSENSUS [8]) [1].

RISULTATINel PARADIGM-HF sono stati arruolati 8442 pa-zienti. Il trial è stato interrotto per evidenza di beneficio dopo 28 mesi dal suo avvio. Rispetto all’enalapril, il LCZ696 ha determinato una ridu-zione del rischio di morte cardiovascolare del 20% (in valori assoluti dal 16.5% al 13.3%; hazard ratio [HR] 0.80; p<0.0001) e del rischio di ospe-dalizzazione per SCC del 21% (in valori assoluti dal 15.6% al 12.8%; HR 0.79; p<0.0001). Anche gli outcome secondari sono risultati significa-tivamente migliorati, in particolare la mortalità per ogni causa è diminuita da 19.8% a 17.0% (HR 0.84; p<0.001) ed i sintomi e le limitazioni fisiche misurati con il Kansas City Cardiomyopathy Que-stionnaire hanno mostrato una significativa ri-duzione (p=0.001). Durante il periodo di run-in il 12% dei pazienti è stato escluso dallo studio per eventi avversi (più frequenti: tosse, iperpotassie-mia, disfunzione renale o ipotensione), più spes-so in corso di trattamento con enalapril. Durante lo studio, meno pazienti trattati con LCZ696 han-no interrotto l’assunzione del farmaco per eventi avversi (10.7 vs 12.3%; p=0.03). Tra gli effetti col-laterali, l’ipotensione sintomatica è stata più fre-quente nei pazienti trattati con LCZ696 rispetto a quelli trattati con enalapril (14 vs 9.2%; p<0.001), ma l’interruzione del trattamento si è verificata meno frequentemente nei primi che nei secondi (10.7 vs 12.3%; p=0.03). Non è stato osservato un rischio rilevante di angioedema. Alla visita finale la dose media di enalapril era 18.9 ± 3.4 mg/die e quella di LCZ696 era 375 ± 71 mg/die, corrispon-dente, per la componente di blocco recettoriale dell’angiotensina, a una dose di valsartan di 320 mg (160 mg bid, come raccomandato dalle at-tuali linee guida) [9].In conclusione, il LCZ696 è risultato superiore all’e-nalapril nel ridurre il rischio di morte e ospedaliz-zazione per SCC a parità di sicurezza. È dimostrato quindi che l’inibizione combinata della neprilisina e dei recettori dell’angiotensina è superiore all’ini-bizione del solo sistema renina-angiotensina nel-lo SCC a funzione sistolica depressa [1].

CONSIDERAZIONI E CONCLUSIONIUna considerazione sicuramente non nuova ma sempre valida riguarda le differenze di gestione della terapia tra trial e pratica clinica. Le cautele messe in atto nell’avvio della terapia con LCZ696 nel PARADIGM-HF e la frequenza dei controlli dei

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pazienti nel tempo sono inapplicabili alla prati-ca clinica e verosimilmente non necessarie una volta verificata la sicurezza del farmaco nel trial. Il dosaggio di mantenimento rappresenta inoltre un problema pratico importante. La dose media di enalapril nel PARADIGM-HF è stata di 18.9 mg/die, ma lontana dalle dosi attualmente utilizzate nella pratica clinica. In Europa oggi, nello SCC, l’e-nalapril è somministrato alla dose media di 5-10 mg/die nel 71% dei pazienti [1]. A quale dosag-gio verrà poi impiegato il farmaco nella pratica clinica ?In conclusione questo trial che ha testato LCZ696 contro lo storico “gold standard” enalapril in 8442

pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA II-IV in aggiunta alla terapia ottimale, ha lasciato pochi equivoci, dimostrando una superiorità si-gnificativa di oltre il 20% nel gruppo trattato con ARNI vs ACE- inibitori sia sull’endpoint combina-to primario (mortalità cardiovascolare e ospeda-lizzazioni per scompenso cardiaco) sia sul singo-lo endpoint mortalità cardiovascolare. Persino la mortalità totale è stata ridotta in modo signifi-cativo del 16% nel gruppo trattato con LCZ696. Tanto più, se il vantaggio clinico significativo nei confronti dell’ACE-inibizione si è manifestato di fatto con una tollerabilità comparabile e con un buon profilo di sicurezza.

Figura 1. Curve di Kaplan Meyer. Pannello A: mostra come stimare la probabilità degli endpoint primary compositi (morte per cause cardiovascolari o prime ospedalizzazioni per scompenso); pannello B: morte per cause cardiovascolari, pannello C: prime ospedalizzaioni per scompenso; pannello D: morte per tutte le cause.

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Scompenso cardiaco

FOCUS ON...

La terapia di resincronizzazione cardiaca nel-lo scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione ventricolare sinistra moderatamente ridotta: insegnamenti dallo studio MIRACLE EF (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation).

CONTESTOI benefici della terapia di resincronizzazione car-diaca (CRT) nei pazienti con scompenso cardia-co (HF) sintomatico con QRS largo e frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF≤35%), sono ben dimostrati dagli studi clinici. Analisi post-hoc di alcuni sottogruppi suggeriscono che i benefici della CRT potrebbero estendersi anche ai pazienti con LVEF>35%.

METODILo studio prospettico, randomizzato e controlla-to in doppio cieco MIRACLE EF è stato progettato per valutare la CRT-P in pazienti con scompenso cardiaco in classe funzionale NYHA II-III, blocco di branca sinistro (LBBB), LVEF compresa tra 36% e 50% e non portatori di pacemaker o ICD. L’end-point primario era un composito del tempo tra-scorso al primo episodio di scompenso cardiaco o alla morte. Tutti i pazienti sono stati impian-tati con un CRT-P e randomizzati 2:1 nei gruppi CRT-P ON o CRT-P OFF. Il tempo minimo di follow up doveva essere 24 mesi.

RISULTATILo studio MIRACLE EF è stato interrotto dopo

a cura di dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio

SCDU Cardiologia 1, AOU Maggiore della Carità, Novara

gdellera@gmail.com

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13 mesi per difficoltà nell’arruolamento dei pa-zienti, e dopo aver reclutato solo 44 individui. I problemi principali nel reclutamento sono stati la mancanza di pazienti arruolabili, la presenza di ICD precedentemente impiantati e la riluttan-za delle istituzioni, dei pazienti o dei medici ad essere inclusi in uno studio che comprendeva un potenziale periodo di 5 anni di CRT OFF.

CONCLUSIONINonostante un’attenta progettazione dello stu-dio, l’identificazione e la randomizzazione dei pazienti arruolabili sono state difficoltose e non è pertanto stato possibile testare né stabilire la morbilità e la mortalità dell’intervento in studio. L’esperienza di MIRACLE EF dimostra le difficoltà di progettare uno studio scientificamente robu-sto e al contempo fattibile per stabilire le nuove potenziali indicazioni per i dispositivi impianta-bili. Studi randomizzati di dimensioni inferiori con endpoint surrogati potrebbero forse essere più ragionevoli dal punto di vista clinico, sebbe-ne il potenziale impatto di tali studi sulla pratica clinica, sulle linee guida e sulla rimborsabilità ri-mane ancora da stabilire.

Linde C, Curtis AB, Fonarow GC, et al. Cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure with moderately reduced left ventricular ejection fraction: Lessons from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation MIRACLE EF study. Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:349-55. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.09.023. Epub 2015 Sep 21.

Il rapporto tra le dimensioni atriali sinistre e destre ottenuto mediante CTA permette di di-scriminare tra l’ipertensione polmonare cau-sata dallo scompenso cardiaco e l’ipertensio-ne arteriosa polmonare idiopatica.

CONTESTO/OBIETTIVIStabilire le dimensioni atriali attraverso angio-grafia-CT (CTA) non sincronizzata potrebbe es-sere utile per discriminare tra ipertensione pol-monare (PH) causata da scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) e iper-

tensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH). Il nostro obiettivo è stato determinare come le dimensioni dell’atrio sinistro (LA) e dell’atrio de-stro (RA) possano aiutare a distinguere questi due gruppi di pazienti.

METODI E RISULTATIIn uno studio iniziale, la risonanza magnetica cardiaca (CMR) è stata usata in 15 pazienti con IPAH e 15 pazienti con PH-HFpEF per stabilire le dimensioni di LA e RA durante l’intero ciclo car-diaco. Mentre sono state notate variazioni signi-ficative nelle dimensioni del LA durante il ciclo cardiaco, il rapporto tra le dimensioni di atrio sinistro e atrio destro (rapporto LA/RA) rimane-va stabile (durante il ciclo cardiaco) in entrambi i gruppi e discriminava tra PH-HFpEF e IPAH. In un secondo studio, una CTA non sincronizzata è stata usata per validare l’utilizzo diagnostico del rapporto LA/RA in 95 pazienti consecutivi nai-ve alla terapia e con una diagnosi finale di IPAH (n=64) o di PH-HFpEF (n=31). Sono state esegui-te analisi ROC per stabilire le capacità discrimi-native dei vari parametri sulle dimensioni atriali. In un piano di visione trasversale, le dimensioni di LA erano 19cm2 (±5) nel gruppo IPAH versus 27cm2 (±6) nel gruppo PH-HFpEF (p<0.001). Il rapporto LA/RA derivato dalla CTA era significati-vamente più alto nei pazienti PH-HFpEF rispetto ai pazienti IPAH e aveva quindi buone capacità discriminative tra i due gruppi (AUC=0.833).

CONCLUSIONILa valutazione del rapporto tra le dimensioni LA/RA attraverso una CTA non sincronizzata con-sente un’accurata discriminazione tra pazien-ti con PH-HFpEF e pazienti con IPAH. Poiché la CTA è spesso disponibile nel work up diagnosti-co precoce, il rapporto tra le dimensioni LA/RA potrebbe guidare il processo decisionale clinico e diagnostico, persino prima delle misurazioni emodinamiche invasive.

Huis In ‘t Veld AE, Van Vliet AG, Spruijt OA, et al. CTA-derived left to right atrial size ratio distinguishes between pulmonary hypertension due to heart failure and idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2016 Aug 22;223:723-728. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.08.314. [Epub ahead of print]

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Confronto tra la funzione di rilasciamento del ventricolo sinistro e la funzione atriale si-nistra in pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata rispetto a pa-zienti con ipertensione arteriosa sistemica e soggetti sani

ABSTRACTLo scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF) potrebbe essere descritto come una riduzione della funzione di rilascia-mento del ventricolo sinistro (LV) e/o una ri-duzione della funzione dell’atrio sinistro (LA), proprietà che peraltro sono correlate all’età e al sesso. L’obiettivo di questo studio era investigare la funzione di rilasciamento del LV e la funzione del LA nel HFpEF. Sono stati studiati un totale di 71 pazienti con HFpEF (età media 73 anni, 38 uo-mini). La velocità di flusso trans mitralico tardiva (A), la velocità annulare mitralica tardiva (a’), e la velocità annulare mitralica precoce (e’) sono sta-te misurate e confrontate con quelle di soggetti normali di controllo di età e genere paragonabili (CTL; n=71) e con quelle di pazienti ipertesi (HT; n=71). Per chiarire l’impatto prognostico della funzione del LA, la sopravvivenza libera da even-ti cardiaci è stata confrontata tra il gruppo con a’ elevato (≥7.9  cm/s, n  = 36) e il gruppo con a’ ridotto (<7.9 cm/s, n = 35). Un evento cardiaco è stato definito come un composito della mortalità da tutte le cause e l’ospedalizzazione a causa del-la recidiva di scompenso cardiaco congestizio. Sia nel gruppo HFpEF che nel gruppo HT, e’ era similmente e significativamente ridotto rispetto al gruppo CTL (p  = 0.005). Sebbene A fosse si-mile nei 3 gruppi, a’ era significativamente più basso nel gruppo HFpEF rispetto ai gruppi HT e CTL (7.9 ± 2.1 vs 9.0 ± 1.9 vs 9.3 ± 1.96 cm/s, p <0.0001). Pazienti con HFpEF e basso a’ mostra-vano una sopravvivenza libera da eventi cardiaci significativamente inferiore rispetto ai pazienti con HFpEF e alto a’ (log rank, p = 0.02). Attraverso un’analisi proporzionale multivariata di Cox, un basso a’ era l’unico predittore indipendente di eventi cardiaci (HR 2.896, intervallo di confiden-za 95% 1.004 - 8.355, p = 0.049). Sia la funzione di rilasciamento del LV sia la funzione di LA sono compromesse in HFpEF. Una compromissione della funzione LA potrebbe essere associata con una peggior prognosi in HFpEF.

Okura H, Kataoka T, Yoshida K. Comparison of Left Ventricular Relaxation and Left Atrial Function in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction Versus Patients With Systemic Hypertension and Healthy Subjects. Am J Cardiol. 2016 Jul 18. pii: S0002-9149(16)31183-3. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.07.013. [Epub ahead of print]

La terapia con nitriti riduce la disfunzione miocardica nello scompenso cardiaco cronico attraverso il signaling di H2S e Nrf2 (Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor 2).

CONTESTOLa biodisponibilità dell’ossido nitrico (NO) e del solfuro di idrogeno (H2S) sono ridotte nello scompenso cardiaco (HF). Studi recenti hanno suggerito un interscambio nelle vie di signaling di NO e H2S. In precedenza avevamo segnalato come il nitrito di sodio (NaNO2) riduca il dan-no miocardico da ischemia-riperfusione e lo HF. Nrf2 (Nuclear factor-erythroid-2-related factor 2) regola l’espressione delle proteine antiossidanti e la sua espressione è stimolata da H2S. Abbiamo esaminato gli effetti di NaNO2 sulla biodisponi-bilità endogena di H2S e sull’attivazione di Nrf2 in un modello sperimentale con topi con scom-penso cardiaco cronico indotto dall’ischemia miocardica.

METODI E RISULTATII topi sono stati sottoposti a un’occlusione di 60 minuti dell’arteria coronaria sinistra e quindi a 4 settimane di osservazione dopo la riperfusione. Al momento della riperfusione è stato sommini-strato NaNO2 (165 μg/kgic) oppure una sostanza inerte, e quindi la somministrazione è proseguita attraverso l’acqua da bere (100 mg/L) per 4 set-timane. La frazione di eiezione (EF) del ventrico-lo sinistro (LV), e le dimensioni telediastoliche (LVEDD) e telesistoliche (LVESD) del ventricolo sinistro sono state determinate all’inizio dello studio e dopo 4 settimane dalla riperfusione. Il tessuto miocardico è stato analizzato per ricer-care tracce dello stress ossidativo e con saggi per individuare la presenza di proteine correlate all’espressione di determinati geni. Abbiamo os-

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servato che la terapia con NaNO2 preservava la LVEF, LVEDD e LVESD dopo 4 settimane in questo modello di HF indotto dall’ischemia. Il contenuto di malondialdeide nel miocardio e il contenuto di carbonile nelle proteine erano significativa-mente ridotti nei topi trattati con NaNO2 rispetto ai topi trattati con la sostanza inerte, suggerendo una riduzione dello stress ossidativo nei primi. La terapia con NaNO2 ha incrementato signifi-cativamente l’espressione di Cu-Zn superossido dismutasi, di catalasi e di glutatione perossidasi durante le 4 settimane successive alla riperfu-sione. Inoltre, NaNO2 ha incrementato l’attività di Nrf2, così come degli enzimi producenti H2S, determinando in ultima analisi un’aumentata biodisponibilità di H2S nei topi con CHF indotto dall’ischemia, rispetto ai topi di controllo.

CONCLUSIONII nostri risultati dimostrano che la terapia con NaNO2 migliora significativamente la funzione del LV aumentando la biodisponibilità di H2S, l’attivazione di Nrf2 e incrementando le difese antiossidanti.

Donnarumma E, Bhushan S, Bradley JM, et al. Nitrite Therapy Ameliorates Myocardial Dysfunction via H2S and Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2)-Dependent Signaling in Chronic Heart Failure. J Am Heart Assoc. 2016 Jul 29;5(8). pii: e003551. doi: 10.1161/JAHA.116.003551.

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Il dibattito sull’anima nella scienza moderna: l’evoluzionismo ed il problema mente-corpo

MEDICINA e MORALE

La scienza moderna ha rivolto la sua attenzione alla questione dell’anima umana, in modo di-retto o indiretto, lungo due direzioni principali: l’evoluzione della specie umana con il problema dell’ominizzazione ed il problema del rapporto mente-corpo.

1. EVOLUZIONISMO ED OMINIZZAZIONE

Nel 1859 Charles Darwin (1809-1882) pubblica il famoso lavoro “L’origine delle specie” mediante se-lezione naturale. Nonostante i risultati di Darwin siano stati col tempo rivisti, ed in buona parte anche superati, la tesi generale della sua opera, e cioè che la specie umana discenda dai primati, divenne estremamente popolare. Sulla base della continuità genetica ed evolutiva con gli animali inferiori, e dunque con il mondo biologico, chimico e fisico, cominciò ad affermar-si l’idea che l’uomo potesse essere il risultato naturale e spontaneo dell’evoluzione di forme inferiori di vita [1]. Sebbene vari scienziati e filo-sofi accettarono l’ipotesi darwiniana e ne diede-ro seguito, la maggior parte dei filosofi e teologi cristiani espressero delle riserve. Ritenendo tale visione contraria all’insegnamento delle Scrittu-re, questi ultimi percepirono che l’evoluzionismo poneva in seria discussione l’unità ed il carattere trascendente dell’essere umano. Poiché gli umani condividono con forme superiori di primati circa il 99,5% della loro storia evolutiva ed il 95% del

loro patrimonio genetico, è comprensibile che tale linea di interpretazione continui ad occupa-re sia scienziati che filosofi. A cavallo fra il XIX e il XX secolo, parecchi pensatori cristiani (Gardeil, 1893; Leroy, 1891; Zahm, 1896) formularono ciò che venne chiamata «l’ipotesi trasformista», che spiegava la provenienza del corpo umano da progenitori non umani, stabilendo però che l’a-nima veniva creata in modo diretto da Dio.

Critica del trasformismo. Se esaminiamo i fat-ti e il comportamento degli esseri viventi, l’e-sperienza appare contraria a qualsiasi specie di trasformismo che oltrepassi la stessa specie si-stematica ed oggi come ai tempi di Darwin con-serva tutto il suo valore l’argomento fisiologico dalla non fecondabilità degli incroci tra animali di specie diversa. Anche i risultati di laboratorio finora ottenuti non oltrepassano i caratteri delle differenze razziali entro la specie.Gli argomenti poi che gli evoluzionisti portano a favore delle loro teorie, allo stato attuale della scienza non hanno alcun valore decisivo, ma pre-sentano solo indizi a favore di un evoluzionismo ristretto, che non oltrepassa l’ordine sistematico e non tocca quindi la specie naturale. Esaminia-moli brevemente:

a) Argomento della sistematica.Gli organismi viventi non sono uguali e presen-tano forme e strutture diverse, ma sempre gra-dualmente più complesse e perfezionate dagli organismi più semplici ai più complessi, il che fa

Prof. Paolo Rossi

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pensare a un legame genetico che li unisce.Risposta. Questa somiglianza graduale non pro-va una discendenza comune. Anche i cristalli per es. si possono classificare secondo una scala di perfezioni graduale dai più semplici e meno simmetrici ai più complessi e simmetrici, ma nes-suno ha mai pensato che derivino gli uni dagli altri e che abbiano un’origine comune. Inoltre questa continuità graduale di perfezione negli organismi viventi, è vera se ci si contenta di uno sguardo superficiale alle linee generali, ma allo scienziato che discende ad esaminare i singoli passaggi, la continuità è rotta da salti e differen-ze incolmabili tra i vari gruppi di viventi (per es. tra vertebrati e invertebrati).

b) Argomento dalla paleontologia.Gli organismi viventi sono apparsi gradualmente sulla terra, prima i più semplici poi i più comples-si. Dunque gli organismi superiori sono sorti per evoluzione dagli inferiori.Risposta. Veramente il solo fatto che un organi-smo viene dopo l’altro non basta a provare che uno discende dall’altro. Inoltre se è vero che i vi-venti non sono apparsi tutti insieme sulla terra (neppure sarebbe stato possibile date le condi-zioni della terra che solo gradualmente diven-ne capace di ospitare gli organismi superiori); è anche vero che la loro apparizione graduale vale appena per le grandi linee (invertebrati verte-brati, pesci, mammiferi ... e analogamente per le piante), ma non si estende a tutti i tipi e tanto meno a tutti i raggruppamenti minori, come sa-rebbe necessario se il trasformismo fosse vero. Assistiamo infatti a comparse contemporanee di numerose classi e ordini (per es. tutte le forme degli invertebrati), anzi a innumerevoli casi di in-versione per cui organismi più complessi appaio-no prima di organismi meno complessi.

c) Argomento dall’embriologia.Haeckel studiando lo sviluppo di un organismo dall’ovulo fecondato allo sviluppo adulto, credet-te di osservare evidenti rassomiglianze con gli stadi adulti di organismi appartenenti a specie inferiori, e di potere formulare a sostegno della teoria evoluzionista la così detta legge biogene-tica fondamentale “l’ontogenesi (cioè lo sviluppo dell’individuo) è la ricapitolazione della filogene-si (cioè dello sviluppo della specie)”.Risposta. La legge fu dagli stessi scienziati dimo-strata falsa e Von Baer conchiudeva le sue clas-siche ricerche di embriologia comparata affer-

mando che “l’embrione di una forma superiore non rassomiglia mai ad un altro animale, ma so-lamente all’embrione del medesimo” il che men-tre nulla prova in favore del trasformismo, è in sè troppo evidente: dall’indeterminato non si arriva al più determinato se non passando attraverso il meno determinato.

d) Argomento dagli organi rudimentali.Molti organismi superiori hanno organi rudi-mentali che invece si trovano bene sviluppati e funzionanti in organismi inferiori. Questo non si spiega razionalmente se non nella teoria trasfor-mista.Rispondo che in molti casi è discutibile se si tratti di organi rudimentali, cioè non funzionanti, o di organi di cui ancora ci è ignota la funzione. Nel caso poi di organi veramente rudimentali (quali le ali dello struzzo, gli occhi della talpa, gli stiletti del cavallo, i denti del pappagallo, ecc.) abbiamo un indizio di probabile evoluzione parziale tra viventi che non oltrepassa i limiti dell’ordine si-stematico e quindi non tocca la specie naturale; nessuna difficoltà ad ammettere un evoluzioni-smo così ristretto. Parimenti non abbiamo diffi-coltà ad ammettere una evoluzione tra la fauna dell’Oceano Pacifico e quella dell’Oceano Atlan-tico presso l’istmo di Panama, che una volta non esisteva, solo accidentalmente diverse. Lo stesso dicasi delle faune e flore endemiche nelle piccole isole coralline disseminate negli oceani acciden-talmente differenti da quelle delle isole vicine e da quelle del continente. Nè finalmente fanno difficoltà i casi più tipici del cosiddetto “atavismo” caratteri cioè anormali e mostruosi che appaiono in certi organismi e ricordano disposizioni nor-mali di animali inferiori. Gli studiosi seri sanno che sono dovuti a disturbi dello sviluppo e non si tratta che di permanenze formative di una dispo-sizione anormale acquistata nella vita intrauteri-na. (RANKE, L’uomo, U. T. E. T., v. 1, p. 172)

Ominizzazione. Divenire essere umano - ciò che viene chiamato «ominizzazione» - sarebbe dunque un processo verificatosi nel corso della storia. Considerare il problema a questo modo avrebbe semplificato alquanto le cose, perché il corpo sarebbe il campo di indagine delle scienze, mentre l’anima e lo spirito ne venivano separati per essere oggetto dello studio dei filosofi e dei teologi.Le reazioni delle autorità ecclesiastiche furono inizialmente contrarie a tali posizioni, ma la rifles-

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sione della teologia non si arrestò e con Pio XII si chiarì che l’ipotesi evolutiva, per quanto attenes-se allo studio circa l’origine del corpo umano a partire da forme viventi preesistenti, non si op-poneva a priori alla fede cattolica (Humani gene-ris, è la XIX enciclica di papa Pio XII. Gli argomenti trattati sono le “false” nuove teorie e opinioni che stavano minacciando di sovvertire i fondamenti della dottrina cattolica). Tale insegnamento ver-rà riconfermato e precisato da Giovanni Paolo II (Messaggio alla Pontificia Accademia delle Scien-ze, 22.10.1996; cfr. anche Catechesi del mercole-di, 27.5.1998, n. 5), che si riferirà all’evoluzione non più in termini di ipotesi ma di «teoria». Va comunque notato che, da un punto di vista fi-losofico, una comprensione semplicistica dell’o-minizzazione come fase propriamente “umana” che compare ad un determinato punto dell’e-voluzione biologica, anche nella sua forma mi-tigata, resta problematica, in quanto parrebbe segnare un ritorno alle spiegazioni plurimorfiche sviluppate in epoca medievale o, perfino, il ritor-no ad un certo dualismo. Se infatti il corpo uma-no possedesse una “forma” di per sé completa (vegetativa e sensitiva), anteriore alla creazione e all’infusione dell’anima, quest’ultima potreb-be essere difficilmente considerata come «unica forma del corpo» e le difficoltà già incontrate nel dualismo platonico e cartesiano tenderebbero ad emergere nuovamente. Sebbene non ci sia dato comprendere come possa essere avvenuto il “collegamento” fra le forme superiori di primati e gli esseri umani, per evitare il suddetto estrin-secismo [2] occorre riservare l’aggettivo «uma-no» al corpo soltanto in quanto unito all’anima: esso, in quanto umano, comincerebbe ad essere tale solo con la creazione dell’anima. Va anche aggiunto che l’osservazione e le teorie scientifi-che sono certamente in condizione di stabilire in quale misura la storia evolutiva ed il patrimonio genetico della specie umana “coincidano”, nel presente o nel passato, con quelli di altri anima-li, ma tale continuità non è sufficiente, pena un chiuso riduzionismo, per stabilire una “connes-sione causale” diretta fra l’essere di progenitori non umani e l’essere umano. Tale connessione non è, in senso stretto, un oggetto scientifico da ricercare, ma un passaggio filosofico (e non solo teologico) da comprendere e da chiarire.

2. IL PROBLEMA MENTE-CORPO

La crescita della psicologia sperimentale ha dato origine nel XX secolo ad una varietà di scuole e di approcci scientifici ai problemi dell’anima e della specificità umana. Di particolare importanza, in proposito, il «comportamentismo metodologico» (methodological behaviourism) e quello «logico» (logical behaviourism), dovuti rispettivamente alle scuole di B.F. Skinner (The Analysis of Beha-vior, New York 1969) e G. Ryle (The Concept of Mind, London 1949). In termini semplici, i «beha-vioristi» considerano gli esseri umani come del-le macchine particolarmente complesse, le cui leggi ed operazioni possono essere totalmente dedotte dall’osservazione scientifica e dal com-portamento esterno. Dualismi di tipo platonico o cartesiano vengono qui esclusi.Le critiche al «behaviorismo» non si sono fatte attendere (Feigl, 1958; Bunge, 1980; Rorty, 1992), in quanto l’eterno dilemma del rapporto fra ani-ma e corpo torna alla ribalta nei termini del rap-porto fra la «mente» (che fa qui le veci dell’anima o dello spirito) ed il «cervello» o anche il «corpo». L’esistenza di una componente chiamata «men-te» è inequivoca in questi autori, in contrasto con le visioni empirista, materialista o compor-tamentista. Ci si continua in definitiva a chiedere: qual è la relazione fra l’io, la soggettività, la mente, da una parte, e l’organo biologico, chimico o fisico, usualmente indicato come cervello, dall’altra? Una grande varietà di risposte o spiegazioni per questa domanda sono state suggerite negli ul-timi anni dalla neurobiologia, dalle scienze co-gnitive, dalla teoria dell’informazione e dall’in-formatica, dalla filosofia del linguaggio e dalla sociologia. Fra queste vanno menzionate la teo-ria dell’identità (Feigl), con associata la questio-ne della intelligenza artificiale, l’emergentismo (Bunge) e infine la teoria del dualismo interattivo (Popper, Eccles).Prendendo spunto dalla posizione comporta-mentista, nel suo saggio The “Mental” and the “Physical” (1958), Helmuth Feigl [3] insiste sull’esi-stenza della mente umana, considerato che l’uo-mo è assai di più che un meccanismo automatico, regolato sulla base di stimoli e di risposte. Il suo comportamento è, almeno in parte, diretto da

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un Io autocosciente. L’Io (the self ) non può esse-re identificato con il comportamento come tale, ma con il principio interno del comportamento. Tuttavia, per Feigl la mente si identifica in modo semplice e diretto con il cervello, e ciò, secondo questo autore, per un “principio di economia”, in base al quale non si devono moltiplicare non ne-cessariamente le cause di un fenomeno. Se tutti i processi umani e tutti gli stati e le operazioni della mente (intenzionalità, comportamento, cognizione, libero arbitrio, ecc.) possono essere spiegati adeguatamente a partire dalle operazio-ni del cervello, non vi sarebbe allora necessità di postulare l’esistenza di un principio spirituale di vita. Feigl ritiene che se i processi cerebrali potes-sero essere descritti ed analizzati con sufficiente accuratezza, e ad esempio rappresentati su uno schermo, le azioni umane ed il loro sviluppo po-trebbero essere facilmente predetti. Lasciando da parte il fatto che molti filosofi e scienziati si rifiuterebbero di identificare la mente (o l’ani-ma) con il cervello, resterebbe comunque aperto ciò che Crick (1994) [4] chiama «il problema del collegamento» (binding problem), e che potreb-be essere così formulato: cosa tiene le strutture dell’organismo al loro posto e, ancor più, dove esse si sono formate od originate?Il materialismo emergentista di Mario Bunge [5] (1980) ha voluto superare il riduzionismo di Fei-gl. Anche secondo Bunge tutto ciò che esiste è solo materia, ma quest’ultima si esprime in livelli qualitativi differenti. Ogni livello suppone quello inferiore e lo sorpassa ontologicamente. L’espe-rienza comune, certamente, non ci permette di comprendere ogni cosa in termini puramente fisici. Egli accetta che la mente si identifichi con il cervello, ma aggiunge che il cervello differisce non solo quantitativamente, ma anche qualitati-vamente da ogni altro oggetto fisico-materiale conosciuto. L’essere umano deve essere distinto sia dalla biosfera generalmente intesa, sia da-gli animali a lui più vicini, come ad esempio gli scimpanzé. La principale proprietà del materiali-smo emergentista di Bunge è ciò che egli chiama «plasticità», cioè l’attitudine del cervello a pro-grammarsi ed organizzarsi. La teoria emergenti-sta cerca di interpretare i fatti meglio di quanto

non faccia il riduzionismo della teoria dell’iden-tità; tentativi nella stessa linea sono stati com-piuti da autori come Changeaux (1983), Dennett (1995), Edelman (1987), Boncinelli (1999). Tutta-via simili tentativi, almeno in quanto utilizzano come punto di partenza una visione monista del-la realtà, dalla quale i livelli più alti di vita sono visti emergere spontaneamente, difficilmente tolgono l’impressione che si tratti in definitiva di differenze solo quantitative, e non qualitative, come essi vorrebbero. Secondo Maldamé, 1998, ben poco spazio è lasciato alla trascendenza ed all’intenzionalità umane. [6] Un’impostazione dualista del rapporto fra mente e corpo continua ad essere popolare fra filosofi e scienziati, fra i quali Karl Popper [7] e John Eccles sono probabilmente i più rappresentativi (Pop-per e Eccles, 1981; Eccles, 1990; Popper, 1996). Popper si accosta al rapporto mente-corpo dalla sua prospettiva dei «tre mondi». Oltre il mondo delle entità fisiche (mondo 1) e quello dei feno-meni mentali come le esperienze soggettive e la coscienza (mondo 2), vi è anche il mondo com-posto dai prodotti della mente, quali la storia, le teorie scientifiche, le istituzioni sociali, le opere d’arte, ecc. (mondo 3). L’esistenza del mondo 1 non può essere messa in dubbio, e così anche l’esistenza degli altri mondi, in quanto essi han-no effetti nel mondo gerarchicamente inferiore. È poi evidente che i prodotti della mente e del-la cultura umana (mondo 3) sono ciò che mag-giormente influisce sulla realtà fisica (mondo 1), sebbene essi lo facciano attraverso le operazioni della mente (mondo 2). La mente non può dun-que identificarsi con il cervello e le sue opera-zioni, sebbene la prima interagisca strettamen-te con il secondo. È l’io a possedere il cervello e non viceversa. Le metafore usate sono di stam-po nettamente platonico: l’io (l’anima) è per il corpo come il timone per la nave, dice Popper. In continuità con questa posizione si collocano Eccles ed altri scienziati come A. Green, R. Pen-rose e R. Sperry. Pur confermando la necessità di un principio non materiale di azione nell’essere umano, si tenderà ugualmente a tornare verso i problemi generati dalle impostazioni di Platone e di Descartes.

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NOTE

1. Possiamodistingueretrespeciedievoluzionismo:a) Evoluzionismo ateo: afferma che tutti gli esseri viventi attuali, nonescluso l’uomo coll’anima razionale, provengono per discendenza da or-ganismianterioriequestidaaltrifinoagermiiniziali,formatisipergene-razionespontanea.b) Evoluzionismo teistico integrale: afferma la creazione di uno o pochiorganismisemplicissimiiqualiavrebberoavutolacapacitàdievolversifinoaprodurreilcorpoumano(l’animasarebbestatainfusadaDio).c) Evoluzionismo teistico parziale: afferma la creazione di più organismiiqualiavrebberodatoorigineaglialtriappartenentiallostessogenereosottordineoordineecc.secondolamaggioreominoreestensioneconcessaall’evoluzione,esclusoperòsemprel’uomo,nonsoloquantoall’anima,maanchequantoalcorpo.

2. L’otticaèquelladicomprenderecomeinteragisconol’azionediDioequel-ladell’uomonell’esistenzacristiana.LapropostasalvificadiDiosupponela capacitàdi riceverladapartedell’uomo,e talecapacità si esplica inmanieraprimordialeattraversoilsìdelcristianonellasuainterezza;“talesì”vienechiamatoopzionefondamentale.Ilconcettodiopzionefondamen-talenascequindipersuperareunatendenzachepuòesserechiamatadipositivismoedestrinsecismoteologico.L’ambitoincuivenne“plasmato”èquellodellafilosofiae teologia trascendentale.Fupoi completatodal“teologumeno(ipotesiteologica)dell’opzionefinale,secondoilqualel’uo-moopera l’opzionedefinitivaedecisivadellapropriasalvezzanell’attimo

della morte”. Le scelte particolari fatte durante la vita predeterminano,manoninmanieraautomatica,lasceltafinale;lalibertànonperdeilsuosignificato.

3. HelmuthFeigl,(1926aVienna,†2008),archivista,storico,direttoredell’I-stitutoBassaAustriaperglistudiregionali,edegliArchividiStatodellaBassaAustria.

4. TheAstonishingipotesièunlibrodel1994dalloscienziatoFrancisCricksulla coscienza . Crick, uno dei co-scopritori della struttura molecolaredelDNA, inseguitodivenneun teoricoperneurobiologiae lostudiodelcervello,

5. MarioAugustoBunge (BuenosAires,21settembre1919)èunfilosofoefisicoargentinoattivosoprattuttoinCanada.

6. Jean-Michel Maldamé, (Algeri 1939), teologo domenicano francese,dottore in Teologia, è uno specialista riconosciuto della relazione tralascienzaelareligione,èmembroonorariodellaPontificiaAccademiadelleScienze.

7. SirKarlRaimundPopper(Vienna,1902–Londra,1994)èstatounfilosofoeepistemologoaustriaconaturalizzatobritannico.Popperèancheconsidera-tounfilosofopoliticodistaturaconsiderevole,difensoredellademocraziaedell’idealedilibertàeavversariodiogniformaditotalitarismo.Egliènotoperilrifiutoelacriticadell’induzione,perlapropostadellafalsificabilitàcomecriteriodidemarcazionetrascienzaenonscienza,perladifesadella“societàaperta”.