nefrología, diálisis y trasplante

I Artículo de Actualización I

La oliguria y su contexto

Osvaldo López Gastón, María Laura Pastorino, Juan Cogorno, Juan Varela

Servicio de Terapia Intensiva. Hospital Español.

volumen 31 - n° 4 - 2011r

RESUMENLa oliguria fue definida con un volumen urinario(VD) < 400 ml/ día. Los consensos del GrupoADQI (Acute Dialysis Quality lnitiative) a tra-vés del RIFLE Yel AKIN (Acute Kidney lnjuryNetwork), induyeron el VD en la estratificaciónde la injuria renal aguda (ljRA) y consideraronque su medición horaria, es un marcador sensi-ble del compromiso de la función renal. El temacentral, es que el VD y la creatininemia, son sig-nos de alarma tardíos en la IjRA. En la presenterevisión, se refieren la utilidad y limitaciones delos mismos, así como de los índices bioquímicosurinarios. Se destaca la importancia de los nuevosbiomarcadores de injuria, que permitirán imple-mentar medidas terapéuticas tempranas, que me-joren la elevada morbimortalidad de la IjRA.

Palabras clave: oliguria, creatinina, índices bio-químicos urinarios, biomarcadores, injuria renalaguda, uremia pre-renal.

SUMMARYOliguria was defined by a urinary volume (VD)<400 ml I day. ADQI group consensus (AcuteDialysis Quality lnitiative) through the RIFLEand AKIN (Acute I<.idney lnjury Network), in-cluded the VD in the stratification of acute kid-ney injury (AI<l) and considered that his hourlymeasurement is a sensitive scoreboard of thecommitment of the renal function. The centraltopic is that the VD and the creatininemia arewarning signs in late IjRA. In this review we referto the usefulness and limitations of VD and crea-tininemia, as well as urinary biochemical indexes.

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The importance of new biomarkers of damage isoutlined as it will allow the implement of earlytherapeutic measures and improve the high mor-bidity and mortality of AKI.

Key words: oliguria, creatinine, urinary bioche-mical indices, biomarkers, acute kidney injury,pre- renal uremia.

El volumen urinario (VD) es uno de los marcado-res de uso habitual, para el diagnóstico diferencialde las tres formas "clásicas" de uremia: pre-renal(DrPrR), renal intrínseca y la uropatía obstruc-tival. Con la creatininemia (Creat), forma partede un grupo de herramientas, que involucran laexhaustiva historia clínica, el estudio de la orina(sedimento, índices) y los métodos complemen-tarios no invasivos (ecografía, doppler de vasosrenales, ete.). Tienen como objetivo, orientar enforma temprana la instalación I progresión de lainjuria renal aguda (ljRA), a fin de implementarmaniobras terapéuticas que la eviten. La oligu-ria fue definida con un volumen urinario (VD)< 400 ml/ día2, El punto de corte corresponde aun paciente de 70 kg, euvolémico y función renalnormal. En estas condiciones, el riñón excreta lacarga de solutos "obligada" con la máxima con-centración urinaria (1200 mOsml Sin embargo,esta definición genérica no debe ser estricta4• Ladiuresis mínima para mantener el balance nitro-genado, depende de los osmoles que se necesitanexcretar. Si no hay ingesta de proteínas, un indivi-duo normal con una carga osmolar de aproxima-damente 400-500 mOsm/ día, mantiene el balan-ce con una diuresis de 200-400 mll día,. Los

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consensos del ADQI (Acute Dialyisis Qualitylnitiative) a través del RIFLE (acrónimo de Risk,lnjury, Failure, Loss, End-stage) y el AKIN (Acu-te Kidney lnjury Network), incluyeron el VU enla estratificación de la injuria renal aguda (IjRA)5,6(Fig 1). Definen la oliguria, cuando el VU es <0.3 ml/kg/h durante 24 hs o anuria por 12 hs.Consideraron que el VU, medido en forma hora-ria, es un marcador sensible del compromiso dela función renal, transformándolo en una variablefisiológica continua. Esta metodología, si bien esconfiable y posible, hay prácticas no eliminadas,con el añadido de la ausencia de guías estandar-dizadas sobre el control del VU en la UTF,8. Confrecuencia, se utiliza la lectura externa del receptá-culo (sin gradación con fiable) y la medición cada6-8 hs (cambio de turno de enfermería). Un tra-bajo prospectiv07, comparó la Creat , según loscriterios del RIFLE - AKIN y el VU medido conun monitor digital continuo. Consideraron las si-guíentes definiciones de oliguria: 6 hr con VU =<0.5 ml/kg/hr ó =< 3 ml/kg y 12 hs =< 6 ml/kg.El VU identificó 55 % de pacientes con IjRA, delos cuales 58 % no clasificaron por Creat, mien-tras la Creat identificó 28 % y 19% no tuvo oligu-ria. No encontraron diferencia significativa entrela medición horaria o en block de hs y concluyenque el VU es un marcador sensible de disfunciónrenal. El trabajo tuvo críticas meto do lógicas y elconsenso es que utilizar los dos parámetros tienemayor valor predictivo, aunque es necesario vali-dar la especificidad7,9.En la IjRA, considerar el VU es más amplio yorientador. Por ej., situaciones como carga osmó-tica, nefropatías intersticiales, tubulopatías, NTAno oligúrica, etc., cursan con diuresis "conser-vada" en concomitancia con signos de depleciónhidrosalina. Avila y colA refirieron, en pacientescon IjRA no oligúrica, que los pacientes con diu-resis > 1l/ día tienen un riesgo de mortalidad sig-nificativamente menor. Por otro lado, es conoci-do que la reversión farmacológica de las formasoligúricas a no-oligúricas, no mejora el pronós-tico y que el balance positivo en pacientes conIjRA es un factor de riesgo independiente. Parasituaciones que superan el valor de oliguria, es

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adecuado utilizar la expresión: diuresis "balance- esperable", que abarca todos los VU. Se evita-rían interpretaciones apresuradas, como algunossíndrome s perdedores de sal (en las poliurias) 1Oo terapéuticas intempestivas, como la administra-ción de furosemida ("tranquilizante" de elección)en pacientes con VU "disminuído". El objetivo,es monitorear el balance líquido del paciente, nosolo del día (foto) sino de los previos (pelícu-la). Si bien, la definición de oliguria es necesariay medir el VU imprescindible, la estimación delbalance hidrosalino es conceptual.

Herramientas complementariasUna característica de la IjRA es la heterogenei-dad, resultado de múltiples insultos simultáneos osecuenciales3. La Creat y los índices bioquímicosurinarios, son las herramientas complementariasmas utilizadas para valorizar la oliguria. Es opor-tuno recordar que los consensos RIFLE -AKIN,fueron dirigidos a pacientes críticos, donde laNecrosis Tubular Aguda (NTA) es la causa másfrecuente de IjRA9• Otras etiología s, como lasrenales intrínsecas (glomerulopatías, etc.) y lasobstructivas, requieren integrar otros estudiosdiagnósticos.

CreatininaLa Creat es un compuesto endógeno, no tóxico,derivado de la conversión de creatina a fosfocrea-tina en el músculo esquelético y subsecuente me-tabolismo en el hígado. Se produce y libera enforma relativamente constante, aunque hay fac-tores que la influencian, como la masa muscular,edad, sexo, la rabdomiolisis, dietas vegetarianas osuplementadas con creatina, etc.11• Se estimó que10-40 % de la Creat es excretada por secrecióntubular, lo cual limita su relación con el FG Ylaprecocidad como marcador de la IjRA12,13. Untema central, para encuadrar al paciente en losconsensos es la Creat basal, no solo para estratifi-car el paciente, sino además para evaluar la recu-peración. Se aconsejaron diferentes estimaciones.El valor de ingreso al hospital, útil solamente si laIjRA se desarrolla durante una internación elec-tiva o el más bajo durante la estadía14• El proble-

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s excretado=: Uss filtrado = Ps x

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ma, son las formas adquiridas en la comunidad.El grupo ADQI recomendó la ecuación MDRD(Modification of Diet in Renal Disease), asu-miendo el valor inferior normal del FG (75 ml/min/0.73 m2) y depejando la Creat14:= (75/[186 x (Edad 0203)x (0.742 si mujer) x (1.21si negro) ])-0887Esta acepción es útil si el paciente tenía valoresprevios cercanos a los normales, pero en casosde sospecha o insuficiencia renal crónica conoci-da, puede sobreestimar el resultado y no se reco-mienda15. El AKIN utiliza dos valores de Creatdentro de un período de 48 hs. Si bien salva elproblema de la Creat basal, se constituye en unalimitación, por la frecuente oscilación de la mis-ma en ese período "extenso"16.

Índices bioquímicosSon de uso habitual, especialmente para diferen-ciar la UrPrR de la NTA. Todos tienen limitacio-neS y lo aconsejable es utilizarlos en conjunto.

Fracción excretada (FE)La FE de un soluto (s), expresa la eliminación enorina ajustada a su filtración glomerular y expre-sada en %. La ventaja, es que para calcularla no senecesita la medida del VU:(1) FEs = s excretado * 100

s filtradoxCV)(Cler)

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donde: U=orina, V=volumen urinario, P=plasma,Cl=clearance, cr=creatininareemplazando en (1):

FEs = Us*(V)*lOOPs * [(Uer * V)/(Per)]

Ordenando la ecuación, el V queda anulado:FEs = (U/P)s x (P/U) cr

FE de sodio (FEna )La FENa fue referida por Espinel en 197617 yconsiderando las dificultades de evaluar la hidra-tación de un paciente, constituyó una herramien-ta muy útil para diferenciar la UrPrR de la NTA.En la fase oligúrica de ambas formas, el manejodel Na+ es diferente, reabsorción muy ávida a lolargo de la nefrona en la UrPrR y alterada / li-mitada en la NTA. En el trabajo original, fueronexcluídos pacientes que recibían diuréticos o nooligúricos, renales crónicos, las glomerulopatíasagudas y la obstrucción del tracto urinario, queconforman parte de las limitaciones del índice11.Los puntos de corte que utilizó Espinel fueron:< 1 % UrPrR, > 3 % NTA y 1-3 % no determi-nada, aunque finalmente quedó instaurado el ><1 %. Hay causas de UrPrR, como la hipovolemiaarterial efectiva secundaria a pérdidas de Na+ enorina o situaciones con bicarbonaturia, donde es>1 % y renales intrínsecas con FENa < 1 %18(Tabla 1). Otro factor de confusión, difícil de eva-luar, es la relación temporal entre la medida delíndice y el inicio de la injuria, en otras palabras, la

Tabla 1."'actores que limitan I.a utilidad de la FE".

~.A.lJSAS E L E V ADO DISM INU IDO ..« .=~

Drogas Diuréticos, Nefropatía por contraste,amínogIucósidos, índometacína

dopamina, cispIatino,cic!osporina

E nferm edu de .5 Cirrosis hepática, Sepsis, SHR, nefropatíaobstrucción urinaria. mioglobimiricasindrome de Bartter -Gitehnan. l1eflitisinterstícía!

liletab óJi ea s Alcalosis metaoolica. Acídosis respi fatoríahiperealcemia aguda.hipomagnesemia

Situaciones donde se espera un miar d(térellte o coexiSTencon uremia prerenal yalteran la imerpretacMn. FENa:fracci61l e.:'Ccretadade sodio. ELEVADO-DIS,~.HI••'uíD(): >< 1% respectivamente. SHR: síndrome hepato-renal

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transición de UrPrR a renal intrínseca 11.

FE Urea (FEu)La uremia está intluenciada por muchos factores,por lo cual es un sígno tardío de compromisode la función renap2. La mea atraviesa las mem-branas plasmáticas por un transporte activo, me-diado por proteínas específicas (UT). En el asadelgada descendente actúa la UT-A2, en el túbu-lo colector la UT-Al - UT-A3 y en el vaso rectodescendente la UT_W1,19.De la urea filtrada, sereabsorbe 40-50 %, principalmente en la nefronaproximal, que aumenta en situación de hipovole-mia arterial efectiva y da el sustento para utilizarla FEU como índice11,20.A diferencia de la FE,

Nr<

no está intluenciada por el uso de diuréticos, locual jerarquizó su utilidad11,19.En un trabajo pros-pectiv018, 48 % de los pacientes con UrPrR querecibieron diuréticos tuvieron una FENA < 1 %vs 89 % con FEu < 35 %, (sensibilidad 90 %,especificidad 96.5 %, valor predictivo positivo 98%). Las controversias se plantearon en los pun-tos de corte (35 ó 40 ó 50 %) Y si tiene venta-jas sobre la FE

NAen pacientes que no reciben

diuréticos11,18-2o.En la insuficiencia renal crónica,la FEu se eleva al 70-80 %. Una limitación de laFE1J' son los factores que alteran la reabsorciónde agua en el túbulo contorneado proximal, queaumentan su excreción. Esto involucra a la ace-tazolamida y la diuresis osmótica (manitol, ureaen el hipercatabolismo, glucosa, etc). También se

Tabla 2.~Indices urinarios

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refieren drogas (ciclosporina, litio), hepatopatíase intermediarios de la sepsis, que pueden alterarel transporte activo de la urea19.

Otros índicesSe basan en la respuesta renal a la hipovolemiaarterial efectiva:a) mayor reabsorción de agua (osmolalidad urina-ria, U/P de Creat), b) de urea (Urea/Creat plas-mática) y c) de Na+, con menor excreción diaria.La [Na+] en orina habitualmente es baja, pero de-pende de la reabsorción de agua, de manera queun valor alto (en concomitancia con baja elimina-ción) no descarta la UrPrR. Otros índices, comola FE de ácido úrico o litio, no ofrecen ventajassobre los referidos.Como síntesis, la FE

NAes una expresión de los

mecanismos distales de reabsorción del Na+ al-dosterono- dependientes, la FEu de las fuerzasperitubulares proximales y el U /P de Creat yotros, de la reabsorción de agua en toda la ne-frona.Bagshaw y COp1 revisaron los estudios publica-dos sobre la utilidad de los índices en pacientessépticos y concluyeron que todos son discutibles.Consideraron que la dicotomía entre los hallaz-gos experimentales (donde se muestran útiles) yla aplicación en humanos, deriva en el momentoy grado de severidad del insulto, la falta de co-rrelación histopatológica y grupos control, entreotros. En la Tabla 2 se refieren los índices y valo-

----~...•

[Iremia rerenal<20

>

N~rosis Tubular A uda>40< 350

<

:> 50><<: 1.¡> 1> 1

AtTA: ¡¡ecrosis tubular PE:fracción excretada, U: orina. P: plasma, creat:creatinina, lJR, utea, A U: ácido lÍrico. [108m,' osm(Jlaridad urinaria

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res de corte.

Detrás de la semánticaEl término "insuficiencia renal aguda" fue intro-ducido por Homer Smith en 1951 y desde en-tonces se refirieron más de 35 definiciones, queen general consideraron un compromiso "avan-zado" de la función renaF2. Con el objetivo deunificar el concepto y abarcar todo el espectrodel síndrome, desde cambios menores hasta elrequerimiento de terapia de reemplazo renal, seacuño "injuria renal aguda"22,23.La misma, tam-poco fue ajena a la dispersión, considerando quefueron referidas más de 200 definiciones24. Dosconsensos sentaron las bases para establecer un"lenguaje universal" de la detección y severidadde la IjRA25.El grupo ADQI (2004), a través delRIFLE, estratificó el síndrome en base al cambiode la Creat y FG Yla medida del VU por un perío-do determinado. El consenso AKIN (2007) gene-ró otra escala, con algunas modificaciones de losparámetros del RIFLE. Incorporó cambios me-nores de la Creat (que se asocian a un pronósticopeor)5,6,16y excluyó del concepto de IjRA las si-tuaciones rápidamente reversibles con maniobrasde resucitación. Aquí se plantea otra controversiasobre la UrPrR. En primer lugar ¿qué significa"rápida"? Autores refieren el retorno de la Creatal valor normal o basal, dentro de las 24-72 hs delinicio del tratamiento, pero no hay aval estadísti-co. Segundo ¿es una forma "benigna"? Se refirióque su instalación aumenta el riesgo de mortali-dad24.Tercero ¿cómo se diferencia de la NTA?La UrPrR es considerada un trastorno funcionalsin lesión renal estructural. El término "necrosistubular aguda" surgió de experiencias en anima-les, con el modelo isquemia - reperfusión. En lasbiopsias, se observó necrosis en sectores del tú-bulo contorneado proximal, con pocas alteracio-nes de la nefrona distaF2. Pero ésto no tuvo co-rrespondencia en el humano, donde las lesionesson mínimas o no evidentes, no obstante el tér-mino quedó incorporado como expresión de una"nefropatía vasomotora". Si los tiempos de recu-peración no están claros y no se tiene la histopa-tología, porque habitualmente no se biopsia al pa-

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ciente ¿cómo lo clasificamos? ¿tiene una UrPrRo una NTA de "rápida" recuperación? El factorcomún es el deterioro transitorio de la funciónrenal. Una herramienta son los índices urinarios,que conllevan limitaciones, dentro de las cualesestá el concepto que la NTA no es "la ley del todoo nada". Hay un compromiso cuantitativo (% denefronas comprometidas) y cualitativo (caída delFG Ydisfunción tubular de cada una). Esto brin-da un espectro de combinaciones (nefronas anu-ladas total o parcialmente y otras indemnes), quese traduce en una heterogénea expresión clínica26,Entre la UrPrR y la NTA, hay una gama progre-siva de compromiso, que expresa una respuestadinámica de la injuria renal aguda, más que dosentidades diferentes23,27.El tema central, es que luego de 60 años, las defi-niciones se basan en parámetros de función. Larelación estructura-función, dentro del conceptode injuria, varía de acuerdo al órgano considera-do. En el riñón, puede haber cambios en el VD(oliguria) y FG (Creat) como expresión de unarespuesta adecuada ante el insulto y que no in-dican que el órgano está "comprometido,,22,23.Estos vacíos, jerarquizan el estudio de nuevosmarcadores de injuria, teniendo en cuenta queninguna definición o clasificación simple es per-fecta, para algo tan complejo como la IjRA28-30

Nuevos biomarcadoresEl marcador es un componente celular, bioquími-co o molecular, por el cual un proceso normal /anormal puede ser reconocido / monitoreado. Elideal requiere, además de ser sensible y específi-co, un acceso rápido al resultado, ser dinámico yde bajo costo. En la IjRA la pretensión anexa, esla especificidad para los diferentes mecanismospatogénicos, que localicen el segmento de la ne-frona comprometido, su evolución y pronóstico,si es crónica reagudizada, cuestiones todavía noalcanzadas31,32.Un ejemplo a seguir, es la tro-ponina 1 en los eventos coronarios, que llevó aGoldstein y col. proponer el término "angina re-nal"29.Como expresa el autor, el obstáculo mayoren esta comparación, es que la IjRA "no duele",interpretándose que más allá de las diferencias de

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complejidad entre ambas situaciones, el dolor enlos eventos coronarios es un "marcador" precozen el infarto agudo de miocardio, aunque tardíode la enfermedad coronaria. Como ocurre conlos índices bioquímicos urinarios, los nuevos bio-marcadores también se utilizarán en panel. Con-sideraremos algunos de los más importantes, quefueron referidos en excelentes revisiones32-36•Cistatina C (CyC) "Cystatin C"Es una proteína sintetizada presente en la mayoríade los líquidos biológicos . Se filtra libremente enel riñón, con reabsorción en el túbulo proximal,donde es catabolizada casi completamente, por locual es indetectable en la orina. Es un marcadorde función, pero a diferencia de la Creat, no tienesecreción tubular, es más precoz, no es afectadopor la masa muscular, el sexo ni la edad y tieneuna mejor correlación con el FG (especialmenteen los pacientes con disminución leve a mode-rada). Los valores normales en plasma: < 1-1.5mg/l, e~ orina < 0.1 mg/ g Creat.Lipocalina asociada a la gelatinas a de losneutrofilos (NGAL)" Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin"Es una proteína aislada de los gránulos de leuco-citos polimorfonucleares, donde se une a la gela-tinasa. De muy bajo PM y resistente a la degrada-ción, se filtra y es captada en el túbulo proximalpor endocitosis. En condiciones normales tieneefectos antioxidante, protector bacteriostático,inductor de la reepitelización tubular e inhibe laapoptosis. Se incrementa en respuesta a la inju-ria epitelial de muchos tejidos y es un marcadorprecoz de la injuria renal isquémica - nefrotóxica.Se detecta con facilidad en sangre y orina y contécnicas de ELISA y Western blot, los resultadosse obtienen en 15 mino Valores normales: plasmaes 70-105 ng/ml y en orina 1-20 ng/rnl. Es unmarcador altamente sensible pero no específico.Se refirieron buenos resultados en la nefropatíapor contraste y cirugía cardíaca.Proteína de unión de ácidos graso s tipo he-pático (L-FABP) "Liver-type Fatty Acid Bin-ding Proteins"Inicialmente s la identificó en los hepatocitos,pero tiene una amplia expresión en el riñón. De

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bajo PM, se filtra libremente en el glomérulo yse reabsorbe en el túbulo proximal. Es un capta-dor de ácidos grasos y estimula su metabolismo,siendo una fuente de energía para el metabolismocelular. Tiene efectos antioxidantes y es un pro-tector contra la injuria tubular. Valor normal enorina: 5-20 ug/ g Creat.Interleukin 18 (IL-18)Es una citoquina proinflamatoria y mediador dela injuria, con propiedades protectoras. En el tú-bulo proximal, pasa a su forma activa y luego seexcreta en orina. En insultos isquémicos, se es-timula su síntesis y es una herramienta para di-ferenciar la NTA, ya que no es afectada por laUrPrR. Experiencias en pacientes con IjRA post-cirugía cardíaca, se observó un incremento de 12veces a las 6 hs del insulto.Molécula de lesión renal-1 (KlM-1) "KidneyInjury Molecule-1"La molécula no es detectable en el riñón normal.Ante una injuria renal isquémica - tóxica, se esti-mula la síntesis en el túbulo proximal, con expre-sión en la orina 12 hs después del insulto. Es útilen la diferenciación de la UrPrR - NTA ó IRC ycomo marcador pronóstico en la UTI.

ConclusiónLa oliguria, complementada con la Creat y losíndices urinarios, son las herramientas habi-tuales para detectar la IjRA. Los consensos delgrupo ADQI (a través del RIFLE) YAKIN, semantienen vigentes, aunque a futuro necesitaránser reevaluados. El tema central, es que utilizansignos funcionales (tardíos), lo cual jerarquiza lanecesidad de nuevos marcadores orientados a lainjuria celular. Un inconveniente a resolver es el"gold standard" para validar su utilidad, conside-rando que la Creat y/o VD tienen limitaciones,que pueda diferenciar las etapas que ellos con-sideran. El objetivo final, es poder implementarmedidas terapéuticas tempranas, a fin de reducirla todavía elevada morbi-mortalidad de la IjRA.

El dilema es el contexto, no la oliguria

Agradecimiento

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A María Eva Torres, por su eficiencia en laobtención de la bibliografía.

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Recibido en forma original: 29 de junio de 2011En su forma corregido: 16 de agosto de 2011Aceptación Final: 10 de septiembre de 2011Dr. Osvaldo López GastónServicio de Terapia Intensiva - Hospital EspañolAv. Belgrano 2975(2975) - Buenos Aires - ArgentinaE-mail: odlogaston@gmail.com

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volumen 31 - n° 4 - 2011

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