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La place des incrLa place des incréétines dans tines dans le diable diabèète de type 2te de type 2
Dr Vanessa Preumont
L’effet incrétineG
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eu
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mo
l/l)
Temps (min)
Pep
tid
e-c
(n
mo
l/L)
11
5.5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Temps (min)02
02
Effet incrétine
Glucose oral Glucose IV
**
*
*
**
*
M.A. Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-498.
L’effet incrétine chez le diabétique
0
20
40
60
80
Insu
lin
e(m
U/
l)
0 30 60 90 120 150 180
Temps (min)
** * ** * *
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Temps (min)
**
*
M.A. Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
Diabétiques de type 2Non diabétiques
Glucose IVGlucose oral
Insu
lin
e(m
U/
l)
Les hormones incrétinesGlucagon-like peptide 1
GLP-1
Gastric inhibitory polypeptide
GIP
Cellules L Cellules K
Glucose-dépendante Glucose-dépendante
Sécrétion insulineRalentissement vidange
gastriqueInhibition cellules α
Sécrétion insuline
Dégradation rapide DPP-4
Sécrétion diminuée chez diabétiques
Sécrétion conservée mais action diminuée chez diabétiques
In vitro:réduit l’apoptose
des cellules bêta et augmente leur masse
V. Preumont. Louvain Médical 2009; 128: S37-S45
Libération intestinale de GLP-1 et de
GIP
GIP GLP-1
GIP
GLP-1
Dégradation rapide (minutes)
Repas
DPP-4
Inhibiteurs DPP-4
Analogues GLP-1 résistants à la DPP-4
Analogues du GLP-1
Nom de substance
Nom de spécialité
Laboratoire Dosage recommandé
Exenatide Byetta® Eli Lilly 10 µg/j s.c. 2x/jour
Exenatide 1x/semaine
Eli Lilly 2 mg s.c. 1x/semaine
Liraglutide Victoza® Novo Nordisk 0.6 / 1.2 / 1.8 mg s.c. 1x/jour
Exenatide - Byetta®
•
• 50 % de similitude avec le GLP-1 humain• Fixation aux récepteurs GLP-1 humain• Résistant à la dégradation par la DPP-4• Concentrations plasmatiques élevées jusqu’à 6
heures après l’injection• Administration sous-cutanée
•
Schéma de traitement :–
5 µg 2x/jour pendant 1 mois puis
–
10 µg 2x/jour selon la tolérance
Exenatide - Byetta®
Exenatide + Metformine
– 0.8 % p≤0.0002 vs. placebo – 2.8 kg p<0.001 vs. placebo
R.A. De Fronzo et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-1100.
Exenatide + Metformine (E+M) vs.Placebo + Metformine (P+M)
30 semainesHbA1 C Poids
P+MP+M
E+ME+M
Nausées: 3.5 % (P+M: 2 %) Hypoglycémies: 5 % (P+M: 5 %)
Exenatide + Sulfamides
– 0.9 % p≤0.0002 vs. placebo – 1.6 kg p≤0.005 vs. placebo
J.B. Buse et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-2635.
Exenatide + Sulfamides hypoglycémiants (E+S) vs.Placebo + Sulfamides hypoglycémiants (P+S)
30 semainesHbA1 C Poids
P+S
P+S
E+S
E+S
Nausées: 5 % (P+S: 2 %) Hypoglycémies: 36 % (P+S: 3 %)
Exenatide + Metformine + Sulfamides
– 0.8 % p≤0.0002 vs. placebo – 1.6 kg p<0.05 vs. placebo
D.M. Kendall et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-1091.
Exenatide + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (E+M+S) vs.Placebo + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (P+M+S)
30 semainesHbA1 C Poids
E+M+S
E+M+S
P+M+SP+M+S
Nausées: 3 % (P+M+S: <1 %) Hypoglycémies: 28 % (P+M+S: 13 %)
Exenatide vs. Glargine
R.J. Heine et al. Annals of Internal Medicine 2005; 143: 559-569.
Exenatide + bithérapie orale maximale (Ex) vs.Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl)
26 semaines
HbA1 C Poids
Gl
Ex
Gl
Ex
Exenatide vs. Glargine (2)
Exenatide Glargine
p<0.001
p<0.001W0 W0
W26W26
Etude réseau UCL
M. Buysschaert et al.
Diabetes & Metabolism 2010 (Alfediam). In press.
N 299
Sexe (M, %) 55
Age (ans) 58 ±
10 *
Durée du diabète (ans) 10 ±
9
Poids (kg) 97 ±
21
BMI (kg/m²) 34.0 ±
7.0
Tour de taille (cm) 113 ±
12
HbA1 C (%) 9.0 ±
1.4* moyenne ±
D.S.
RésultatsT0 T 3 mois T 6 mois
n 299 230 160
HbA1 C (%) 9.0 ±
1.4 7.8 ±
1.1 7.7 ±
1.43
HbA1 C<7 % (%) 21 33Poids (kg) 97 ±
21 94 ±
20 92.7 ±
21
Tour de taille (cm) 113 ±
12 110 ±
12 109 ±
12
Diminution HbA1 C :- > 2 % si HbA1 C de départ > 9 %- < 1 % si HbA1 C de départ < 9 %
Effets secondaires :- gastro-intestinaux 22 % (nausées)- hypoglycémies 3.5 %
Arrêt traitement : 25 à 30 % dont 20 % pour inefficacité
Exenatide LAR
10µg 2x/jour 2mg 1x/semaine
HbA1 C (%) - 1.5 ±
0.1 - 1.9 ±
0.1 *
Glycémie à jeun (mmol/L) - 1.4 ±
0.2 - 2.3 ±
0.2 °Poids (kg) - 3.6 ±
0.5 - 3.7 ±
0.5
Hypoglycémies - -
Nausées 34.5 % 36.4 %
Réaction site injection 1.4 % 17.6 %
Anticorps anti-exenatide + fréquents +
* p=0.0023°
p<0.0001
++
p<0.0002D.J. Drucker et al. The Lancet 2008; 372: 1240-1250.
Diabétiques de type 2 sous ADO randomisés en 2 groupes:Exenatide 2x/jour vs. Exenatide 1x/semaine (pas changement ADO)
30 semaines
• Amélioration de la pression artérielle systolique.• Amélioration des marqueurs de stéatose hépatique.• Amélioration du bilan lipidique
– diminution des triglycérides– augmentation du HDL-cholestérol
Effets associés des analogues du GLP-1
Insuffisance rénale Clearance créatinine < 30 ml/minute
Contre-indications
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/byetta/H-698-PI-fr.pdf
• Analogue acétylé du GLP-1 humain• 97 % homologie avec le GLP-1 humain• Se lie à l’albumine (effet retard)• Résistant à la dégradation par la DPP-4• ½ vie: 10-14 heures• 1x/jour• Administré en sous-cutané• Commercialisation après 2010
Liraglutide - Victoza®
• Schéma de traitement: – 0.6 mg par jour pendant 1 semaine puis– 1.2 mg par jour selon la tolérance– 1.8 mg par jour si nécessaire
Liraglutide - Victoza®
Liraglutide + MetformineLiraglutide 0.6 mg, 1.2 mg ou 1.8 mg 1x/jour + Metformine
vs. Placebo + Metforminevs. Glimepiride + Metformine
26 semaines
M. Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.
HbA1C Poids
- 1.8 ±
0.2 kg- 2.6 ± 0.2 kg- 2.8 ± 0.2 kg+ 1.0 ± 0.2 kg- 1.5 ± 0.3 kg
Nausées Hypoglycémies
35 % 3 %40 % 3 %44 % 3 %17 % 17 %17 % 3 %
Liraglutide vs. GlargineLiraglutide + bithérapie orale maximale (Lir) vs.
Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl)26 semaines
HbA1 C Poids
GlGl
Lir
Lir
Hypoglycémies plus fréquentes sous Glargine(1 évènement/patient/an
vs.
1.5 évènements/patient/an)
Nausées plus fréquentes sous Liraglutide (14 %)Anticorps anti-liraglutide 10 %
D. Russel-Jones et al. Diabetologia 2009; 52: 2046-2055.
3.43 kg
Liraglutide vs.
Exenatide
J.B. Buse et al. The Lancet 2009; 374: 39-47.
Exenatide10 µg 2x/jour
Liraglutide1.8 mg 1x/jour
HbA1 C (%) - 0.79 - 1.12
HbA1 C < 7 % (%) 43 54Glucose à jeun (mmol/L) - 0.60 - 1.61Poids (kg) -2.87 - 3.24
Diabétiques de type 2 sous SH ou Metformine ou SH+Metformine randomisés en 2 groupes :
Exenatide 2x/jour vs. Liraglutide 1x/jour26 semaines
p=0.08p=0.0015p<0.0001
Inhibiteurs DPP-4
Nom de substance
Nom de spécialité
Laboratoire Dosage recommandé
Sitagliptine Januvia® MSD 100 mg 1x/jour p.o.
Vildagliptine Galvus® Novartis 50 mg 2x/jour p.o.
Saxagliptine (Onglyza®) Astra Zeneca BMS
5 mg 1x/jour p.o.
Mode d’action
• Inhibition de la voie de dégradation du GLP-1 par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
• Augmentation physiologique des taux de GLP-1.• Administration par voie orale.
• Stimulation de la sécrétion d’insuline.• Diminution de la sécrétion de glucagon.• Pas d’effet sur la vidange gastrique ou sur la satiété.
• Tolérance excellente (pas d’effets secondaires digestifs).• Effet neutre sur le poids.• Majoration éventuelle des infections rhinopharyngées
et urinaires (interférence avec la fonction immune du CD26).
Sitagliptine - Januvia®
Glycémie à jeun
HbA1 C
Sitagliptine 100/200 mg (S) vs. Placebo (P)24 semaines
– 0.79 % (100mg) p≤0.001 vs. placebo
– 17.1 mg/dl(100 mg)p<0.001
vs. placebo
Glycémie PP
P. Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29: 2632-2637.
Tolérance excellente
(d’autant plus marquée que HbA1
C élevée)
P
S S
P
S
P
S
Sitagliptine + Metformine
HbA1 C Glycémie à jeun
Sitagliptine + Metformine (S+M) vs. Placebo + Metformine (P+M)
24 semaines
B. Charbonnel et al. Diabetes Care 2006; 29: 2638-2643.
- 0.65 %
p<0.001 - 1.4 mmol/L p<0.001
P+M P+M
S+M S+M
Exenatide vs. Sitagliptine
• Diabétiques de type 2 sous Metformine• Randomisés en 2 groupes :
– Exenatide 5 puis 10µg 2x/jour s.c.– Sitagliptine 100mg 1x/jour p.o.
• 2 semaines• Résultats :
– Glycémie à jeun:-19±4 mg/dl vs. -15±4 mg/dl (NS)
– Glycémie 2h PP:133±6 mg/dl vs. 208±6 mg/dl (p<0.0001)
– Exénatide vs. Sitagliptine :majoration sécrétion insuline (p=0.0239)
diminution sécrétion glucagon (p=0.0011)
ralentissement vidange gastrique (p<0.0001)
réduction apport calorique total (p=0.0227)
– Effets secondaires rares dans les 2 groupes
R.A. De Fronzo et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943-29525.
Take home message …Inhibiteurs DPP-4
Januvia® / Galvus®
Analogues GLP-1
Byetta®
Diabète Type 2
Doc remboursement Oui
Traitement hypoglycémiant
Biguanides Biguanides + Sulfamides
HbA1 C > 7 % > 7.5 %
Dose Januvia®: 100mg/jGalvus®: 2x50mg/j
5µg 2x/j 1 moispuis 10µg 2x/j
Administration Per os Sous-cutanée
Effets secondaires HypoglycémiesNausées
(au début du traitement)
Prix ± 50 €/mois ± 100 €/mois
Je vous remercie de votre attention