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La terapia dei disturbi comportamentali nelle
demenze + parkinsonismo
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Padova
Annachiara Cagnin
LAMEZIA TERME
09 ottobre 2013
Sintomi psicoticideliri, allucinazioni
Sintomi affettividepressione, ansia, irritabilità
Distubi della condotta
sonno, alimentazione, sessualità
Comportamenti specificivagabondaggio, agitazione/aggressività
Finkel & Burns, 2000
Disturbi comportamentali: QUALI
90% dei pazienti demenza presenta almeno 1 BPSD
85% dei casi ha implicazioni cliniche severe
Aumento dell’ospedalizzazione
Istituzionalizzazione precoce
Aumento dei costi economici
Disturbi comportamentali: PERCHE’
CLUSTER
psicosi / agitazione
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
Criteri diagnostici
Central feature: Dementia
(deficits on attention, executive function, visuo-spatial abilities)
Core features: two of the following: probable; one: possible DLB
Fluctuating cognition with pronounced variations in attention
Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)
Spontaneous features of parkinsonism
Suggestive features
RBD
Severe neuroleptic sensitivity
Low dopamine transporter uptake in BG (PECT/PET imaging)
McKeith, Neurology 2005
Supportive features
Repeated falls or syncope; transient loss of consciousness
Severe autonomic dysfunction
Hallucinations in other modalities
Sistematized delusions
Depression
CT/MRI: relative preservation of medial temporal lobe
SPECT/PET: global hypoperfusion with reduced occipital activity
MIBG: low uptake on myocardial scintigraphy
EEG: diffuse slow wave activity and temporal lobe sharp waves
McKeith, Neurology 2005
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
Criteri diagnostici
Parkinson Disease-Demenza (PDD)
Criteri diagnostici
Diagnosi di PD
Diagnosi di demenza ( dopo oltre 1 anno dall’ esordio dei sintomi motori)
Criteri DSM-IV per demenza:
Deficit cognitivi in domini multipli
– memoria, linguaggio
– funzioni esecutive, visuo spaziali, attenzione
Alterazioni comportamento
Declino significativo rispetto a un precedente livello funzionale
“Cognitive deficits severe and extensive enough to fulfill the DSM-IV criteria
for the diagnosis of dementia”
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37
Mov Dis, 2007
PDD differs from DLB for:
age at onset
temporal course
levodopa response (?)
Demenza a Corpi di Lewy e Parkinson demenza
DLB: dementia occurs before or concurrently with parkinsonism
PDD: dementia occurs in the course of well established Parkinson disease
In practice: Lewy body (LB) disease is often useful
In research: 1 year rule between the onset of dementia and Parkinson
PDD equals DLB for:
cognitive
profile
RBD
neuropsychiatr
y
VISUAL HALLUCINATIONS (VH)
Recurrent complex VH (human faces, animals)
Preserved environment
Poor/lack insight
Coping strategies
Pre-hallucinatory episodes:
o Feeling of presence or of passage
o Visual illusions
Secondary related delusions
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
Dopaminergic dysregulation
Decreased cholinergic tone
Umbalance monoamine/acetilcholine
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
Dopaminergic dysregulation
Decreased cholinergic tone
Umbalance monoamine/acetilcholine
DOPAMINERGIC OVERSTIMULATION
Therapy
Reduction of antiparkinsonian drugs (PDD)
Not recommended DA agonist in DLB
Dopaminergic blockers
Antipsicotici
tipici
Antipsicotici
tipici
AloperidoloAloperidolo
PromazinaPromazinaTioridazinaTioridazina
ZuclopentixoloZuclopentixolo
parkinsonismo
discinesia tardiva
prolungamento del QTc
aumento della mortalità (durata > 180 giorni)
Effetti collateraliantipsicotici convenzionali
28% prescrizioni di antipsicotico in casa di riposo
Dementia with Lewy bodies (DLB)
Diagnostic criteria
Central feature: Dementia
(deficits of attention, executive, and visual-spatial functions)
Core features: two of the following for probable DLB
Fluctuating cognition with pronounced variations in attention
Spontaneous features of parkinsonism
Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)
Suggestive features
RBD
Severe neuroleptic sensitivity
Low dopamine transporter uptake in BG (SPECT/PET imaging)
McKeith, Neurology 2005
Neuroleptic sensitivity in LB disease
30-50% DLB
Aumento di: sintomi parkinsoniani
sedazione
confusione
cadute
instabilità sistema autonomico
Riduzione della sopravvivenza
(morte in giorni/settimane)
Anche dopo poche compresse
Neuroleptic sensitivity in LB disease
94 pazienti (AD, PD, PDD, DLB)
31%
NS severa
Nessuna correlazione con età, MMSE, H-Y, AP (80%)
Presente con tipici e atipici:
piu’ frequente con olanzapina (58%)
meno frequente con clozapina (11%)
Aarsland, 2005
DLB
PDD
PD
AD53%
37%
29%
Antipsicotici
atipici
Antipsicotici
atipici
ClozapinaClozapina
RisperidoneRisperidoneOlanzapinaOlanzapina
AripiprazoloAripiprazolo
QuetiapinaQuetiapina ZiprasidoneZiprasidone
ANTAGONISTI MULTIRECETTORIALI ANTAGONISTI D2-5HT2a
Profilo recettoriale
da Stahl SM, La psicofarmacologia degli antipsicotici, ed. M.Dunitz 2000
Neurolettici in DLB e PD
Risperidone e olanzapina: sdr extrapiramidale
Clozapina: PD e psicosi farmaco-indotte: efficace
Goetz, Mov Dis 2002 (RCT)
DLB ?
Quetiapina:
efficace in psicosi
50 mg/die
90% migliora almeno 30%
1/3 casi modifica UPDRS
Neurology, 2006
WARNINGS
Gli AP sono associati ad un accresciuto rischio di
mortalità nei soggetti anziani con demenza
Aumentato rischio tromboembolico, cerebrovascolare
e proaritmico (più frequente per tipici)
Il rischio di mortalità legato all’uso agli AP atipici non
è superiore all’uso degli AP convenzionali
Mortalità
FDA: neurolettici atipici aumentono di 1.7
volte il rischio di mortalità in pazienti AD
(17 RCT)
Schneider (JAMA), metanalisi RCT 2005:
Dato confermato (OR 1.5), effetto di classe
Wang, NEJM 2005:
Rischio forse maggiore con i tipici
R
O
Q
A
1.5
Safety degli antipsicotici in AD
Suggerimenti
L’uso degli AP va riservato a soggetti con sintomi del
cluster psicosi/aggressività molto disturbanti
Criterio della minima dose efficace e della titolazione
lenta
Tempo limitato d’uso e sospensione appena possibile
Suggerimenti
Va preventivamente valutato il rischio individuale verso
patologie cerebrovascolari e per aritmie
ECG all’inizio della terapia, dopo il primo mese e ogni
3-6 mesi per misure dell’intervallo QT
(aloperidolo, risperidone, clozapina)
Va evitato l’uso contemporaneo di più AP
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
Dopaminergic dysregulation
Decreased cholinergic tone
Umbalance monoamine/acetilcholine
Patient S.A.
Tryciclic antidepressant
Conventional antipsychotic
Benzodiazepine
SSRI
ChEI
MMSE: 22/30 MMSE: 30/30
• M
• 72 yrs
• Extrap. signs
• RBD2-month time
Cancelli, 2004
16 cases of VH associated with tryciclic drugs
13 cases of VH associated with SSRI
Risk factors: dementia, parkinson disease
Serotonergic hyperactivity – Cholinergic hypoactivity
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
Dopaminergic dysregulation
Decreased cholinergic tone
Umbalance monoamine/acetilcholine
Anxiety disorder
Complex VH
SNRI (Duloxetine)
BZD (Lorazepam)
Patient C.G.
F; 78 y-o
2 weeks
3 days
Stop Duloxetine
VH disappeared
24 h
R L
DaTscan SPECT
Mild dysarthria
Right reduced synkinesia
Cagnin et al, Gen Hosp Psy 2013
Neuropsychological evaluation
(impaired tests only)
Domains Tests baseline 36 mo
later
General cognition MMSE 30 26
Working Memory Digit Span, backward 3/8 3/8
Attention Digit Cancellation 36/60 28/60
TMT-B Task lost Task lost
Visual-perception
VOSP
battery
Sub. 2 11/30 11/30
Sub. 3 10/20 10/20
MMSE: Mini Mental State Examination; TMT-A: Trail Making Test A; TMT-
B: Trail Making Test B; VOSP: Visual Object and Space Perception battery
Neurology 2006
Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11
PDD, DLB, AD: deficit colinergico
0
50
100
150
200
250
300
Controlli ADDLBPDD
Ipotesi
Lancet , 2000
Rivastigmina nel Parkinson demenza
Express study
NEJM 2004
Trial registrativo su efficacia e safety di rivastigmina in pazienti
con diagnosi di demenza associata a parkinson (PDD)
Rivastigmina e ADAS-Cog in PDD versus AD
AD
PDD
0
50
100
150
200
250
300
Controlli ADDLBPDD
Efficacia migliore nel PDD VH+ versus VH-
Burn D et al. AAN 2005, Abstr S25.004
ITT–RDO analysis
Mean
ch
an
ge i
n A
DA
S-c
og
sco
refr
om
baselin
e
Weeks
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 16 24
PDD patients without visual
hallucinations at baseline
(n = 348)
0 16 24
PDD patients with visual
hallucinations at baseline
(n = 188)
0.0
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
*p = 0.002
** p = 0.015
*
**
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
Improvement
Rivastigmine 6–12mg/day
Placebo
Clinical evidence supports the use of ChEI in
Lewy body dementias
Cognition
Global assessment
Behavioural disturbances
Funcional daily living
2012
Kantarci Brain 2012
Kantarci, Brain 2012
Donepezil in LB disease
Studio Pazienti Risultati
Ravina
JNP, 2005
RCT 22 PDD ADAScog: NS (+1.9)
MMSE: S (+2)
CGI: S
BPRS: NS
Thomas
Int J Ger Psy, 2005
Open label 30 DLB
40 PDD
MMSE: S (+3.9/3.2)
NPI: S (-16/12)
UPDRS: NS
Mori
Psy Clin Neurosc,
2006
RCT 12 DLB
ADAScog: NS
NPI: S
UPDRS: NS
Mori, Ann Neurol 2012
MMSE NPI-4
5 mg favors cognition 10 mg favors behavior
Mori, Ann Neurol 2012
CONCLUSIONI
ChEI:
più efficace in PDD-DLB che AD
predittività risposta: assenza marcatori per AD e
presenza marcatori di PDD/DLB (VH)
efficacia nei disturbi del comportamento
rivastigmina=donepezil ?
Memantina in LB disease
Studio Risultati
Rossor
Neurology, 2005
3 DLB Peggioramento di psicosi
e allucinazioni visive
Farlow
J Alzheimers Dis, 2005
11 DLB 4/11 reazione avversa
o peggioramento
Blazquez-Menes
J Alzheimers Dis, 20051 DLB
Peggioramento di sintomi
cognitivi e motori
Aarsland, Lancet Neurol 2009
Greater improvement in DLB than PDD
Clinical global impression change
NPI
Emre, Lancet Neurol 2010…
Memantina e disturbi del comportamento
DLB
CONCLUSIONI
ChEI:
più effiace in PDD-DLB che AD
predittività risposta: assenza marcatori per AD e presenza
marcatori di PDD/DLB (VH)
efficacia nei disturbi del comportamento
rivastigmina=donepezil ?
Memantina
più effiacce in DLB che PDD
predittività della risposta: presenza di marcatori di AD?
efficacia nei disturbi del comportamento (VH, sonno)
peggioramento psicosi e VH: predittori?
In sintesi….
Principi di management medico
(infezioni, stimolazione ambientale, stipsi, dolore)
Anticolinesterasici
Memantina (?)
Utilizzo di antipsicotici per cluster psicosi severa
Emergency room treatment of psychosis
Typical antipsychotic should be avoided
Avoid also atypical AP with D2 receptor blockade
Injectable AP which avoid first pass metabolism
may be dangerous
Stop benzodiazepine and anticholinergic drugs
Use quetiapine or clozapine
CLUSTER
affettivo
LBD=VaD>FTD>AD
FTD>AD
Disturbi d’ansia
DSM-IV-TR
• Disturbo di panico
• Disturbo d’ansia generalizzato
• Fobia specifica
• Fobia sociale
• Disturbo ossessivo-compulsivo
• Disturbi post-traumatico e acuto da stress
• Ansia secondaria a condizione medica
• Disturbo d’ansia indotto da sostanze
GAD: criteri
A. Ansia eccessiva per la maggior parte dei giorni per almeno 6
mesi
B. Difficoltà nel controllare la preoccupazione
C. Associata a 3 dei seguenti sintomi:
Irrequietezza
Facile affaticabilità
Difficoltà a concentrarsi, vuoti di memoria
Irritabilità
Tensione muscolare
Alterazione del sonno
D. Non collegato ad altri disturbi psichici
E. Interazione sociale, lavorativa ecc
F. Non causata da sostanze o condizioni mediche
Differenziare i sintomi d’ansia
da quelli della demenza
OVERLAP
ANSIA DEMENZA
Tensione muscolare
Facile affaticabilità
Vuoti di memoria
Irregolarità del sonno
Irritabilità
Irrequietezza
Criteri di Starkestein per GAD in AD
Starkestein, Am J Ger Psy 2007
Criterio A (DSM IV)
+
3 dei seguenti sintomi
Irritabilità
Tensione muscolare
Paura
Irrequietezza motoria
Sintomi respiratori
Sintomi che
distinguono
pazienti dementi
con GAD
L’ansia nelle demenzeDifferenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:
depressione, agitazione
• Depressione è associata a ansia (comorbidità)
• 80% AD con ansia sono depressi
• Variabili indipendenti?
• Ansia come epifenomeno della depressione?
DEPRESSIONE
L’ansia nelle demenzeDifferenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:
depressione, agitazione
AGITAZIONE
• L’agitazione può essere un sintomo di ansia generalizzata?
• Analisi fattoriale: review degli studi
• Ansia e agitazione hanno costrutti distinti e non equivalenti
L’ansia in DLB
Borroni B, Arch Geront Ger 2008
INIZIALE
MOD/SEVERO
GAD: TERAPIA
Non usare farmaci sedativi (bzd/neurolettici)
Meglio antidepressivi
Utili SSRI
Antiepilettici per ansia generalizzata
OCD: criteri
A. Ossessioni o compulsioni
B. Riconoscimento che sono eccessive
C. Causano disagio, consumano tempo e
interferiscono con attività
D. Se è presente un altro disturbo di Asse I il
contenuto non è limitato
E. Non causata da sostanze o condizioni mediche
Obsessive compulsive symptoms
(OCS)
aggressività
contaminazione
religiose
somatiche
simmetria
dubbi patologici
collezione
OSSESSIONI COMPULSIONI
pulizia
controllo
conteggio
ordine
collezione
ritualismi
DIAGNOSI DI bvFTD
bvFTD Possibile
Tre di questi:
A. Disinibizione comportamentale
B. Apatia o inerzia
C. Perdita di simpatia o empatia
D. Comportamenti perseverativi, stereotipati, compulsivi/ritualistici
E. Iperoralità o cambiamenti alimentari
F. ↓ Funzioni esecutive (risparmio memoria e funz. visuo-spaziali)
bvFTD Probabile
A. bvFTD Possibile
B. Declino funzionale
C. CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anteriore
D. SPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale
Raskovsky K, Hodges JR, Kipps CM, et al. Diagnostic criteria for the behavioral variant of frontotemporal
dementia (bvFTD): current limitations and future directions. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21: S14-S18
-Movimenti oro buccali
-Sfregamento delle gambe
-Rotazione su sè stesso
-Eruttazioni
OCS in FTD
– Urgenza minzionale
– Stereotipie motorie
– Mettersi in ordine
– “Pacing”
– Vocalizzazioni/frasi stereotipate
– Dipendenza dall’ambiente
– Scommesse
– Iper-oralità
– Restrizioni dietetiche
– Collezionismo
– “Media”
TERAPIA OCS
1° LINEA
SSRI: 1° scelta; se inefficace 2° trial con altra molecola SSRI
3° trial: clomipramina (serotoninergico) ma da evitare in anziano per
effetti anticolinergici e antiadrenergici
Terapia comportamentale: poco applicabile al paziente demente
2° LINEA
“augmentation” SRI: neurolettici atipici (quetiapina)
SNRI: venlafaxina
DEPRESSIONE
Difficile per sovrapposizione dei sintomi:
rallentamento motorio, bradifrenia, disturbi sonno e appetito,
perdita peso, perdita interesse, ridotta concentrazione, ridotta
libido
Scale migliori: MADRS e HAM-D, ma la diagnosi deve essere clinica
• MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
• HAM-D: Hamilton Rating Scale for Depression
• BDI: Beck Depression Inventory
Leentjens AF et al. Mov Disord 2000; 15: 1221-1224
Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454
Depressione e Parkinson
Diagnosi
Pramipexolo + L-DOPA migliorano depressione e sintomi
motori e non determinano deterioramento cognitivo
SSRI non modificano sintomi motori
Stimolazione cerebrale profonda: migliora depressione
moderata ma non severa (follow-up a 3 anni)
Selegilina da evitare (per possibile sindrome
serotoninergica da antidepressivi)Rektorova I et al. Eur J Neurol 2003; 10: 399-406
Funkiewiez A et al. JNNP 2004; 75: 834-839
Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454
Depressione e Parkinson
Terapia
Class 1 evidence of efficacy of paroxetine and venlafaxine
SSRI nell’anziano: vantaggi
• Mono-somministrazione giornaliera
• Assenza di ipot. ortostatica e cardiotossicità
• Modesti (paroxetina) o nulli effetti anticolinergici
• Sicurezza in sovradosaggio
Proprietà secondarie degli SSRI
paroxetina
NOS
NRI
M-ACh
SRI
fluoxetina SRINRI
5HT2
H1
sertralina
DRI
SRI
fluvoxaminaSRI
citalopram SRI
SSRI nell’anziano: precauzioni
• Iponatriemia 10% (SIADH)
• Effetti extrapiramidali
• Perdita di peso e appetito (fluoxetina)
• Inibizione del citocromo P-450
(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina)
SSRI nell’anziano: precauzioni
• Increased bleeding (+ASA/NSAID)
• Osteopenia
• Attenzione a cardiopatia: migliori sertralina e
citalopram
WARNINGS QTc : ECG basale e a un mese in selez.
Attenzione incrementi di 30-60 msec
SNRI
Venlafaxina
Duloxetina
(Mirtazapina)
Efficcia > SSRI su ansia e sintomatologia somatica
SSRI e NRI non agiscono su sintomi diversi
Efficacia >SSRI in popolazione giovani adulti
Potenziale beneficio dual action anche negli anziani
Lancet 2011
Start low and go slow
Individuare sintomi target
Valutare efficacia a 4 settimane di dose max
Considerazioni
Cosa non fare
Usare farmaci ad azione anticolinergica
Usare senza cautela benzodiazepine
(sovradosggio/lungo periodo)
Trattare sintomi d’ansia (irrequietezza) con
neurolettici
SONNO
REM sleep behavior disorder (RBD)Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahowald MW. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a
new category of parasomnia. Sleep 1986;9:293–308.
Limb or body movements associated with dream mentation
and at least one of the following:
harmful or potentially harmful sleep behaviors
dreams that appear to be “acted out”
sleep behaviors that disrupt sleep continuity.
Polysomnography abnormalities during REM sleep:
Poewe, Mov Dis 2005
TERAPIA RBD
Pamipexole
Quetiapine
Clozapine
Clonazepam
(0.25-0,50)
Melatonin
Minimize injuries
Avoid alcool intake or withdrawal
Clonazepam 0.25-0.50 mg/night (class 1), attention if OSA
Melatonin 3-12 mg/night
Pramipexole, but….
Less evidence for L-Dopa, ChEI, AP, zolpidem
Avoid: antidepressants, betablockers, tramadolo 6 hours
before sleep
Avoid alcool, tobacco, caffeine
Iron supplementation (when ferritin <50 ugr/L)
DA- agent (class 1), 2 hours before sleep
L-Dopa: 100/25, effective but induce augmentation
Anticonvulsants (gabapentin/pregabalin) are 2 line option
Antidepressant and antipsychotics may promote or
exacerbate RLS
RESTLESS LEG SYNDROME
INSOMNIA
BRIEF SUMMARY
Mov Disord 2007
Lancet Neurology, 2006
…” Auguste D suffered from constant
restlessness and anxious confusion.
She approached each day with such a
negative attitude that examining her
became impossible.…”
-bagni caldi
-galvanizzazioni del capo
-ipnosi
-light therapy
-evacuazione serale
-stanza da letto arieggiata
-cloroformio
“The main determinant of the quality of
treatment that Auguste D would receive in
2006 is the same as it was 100 years
ago-namely,
the skill of the clinical team attending her”.
Lancet Neurology, 2006