La terapia è prevenzione dell’infezione da HIV

Antonella Castagna

Istituto Scientifico San Raffaele Milano

Roma 20 aprile 2012

PEP Al momento dell’esposizione

Vantaggi: Minore durata rispetto a PrEPDifficoltà:

Dati sull’efficacia limitati

Difficile riscontrare il rischio (ossia quando darla)

Da iniziare in < 48 ore

Aderenza

Impatto modesto su salute pubblica

PrEP Prima dell’esposizioneVantaggi: efficacia discreta (proof of concept tramite

gli studi iPrEX & CAPRISA 004)Difficoltà:

Aderenza

Somministrazione

Rapporto costi/efficacia

Minimizzare le resistenze

Storia e cronologia della PrEP 2001: PrEP proposta per la prima volta 2003: Trial clinico su sex workers proposto in Cambogia 2004: Proteste alla Conferenza sull’AIDS di Bangkok 2005: Inizio trial di fase II del tenofovir su sex workers in Africa

occidentale

– Trial sospeso in Camerun a seguito della mobilitazione degli attivisti locali

2006: Sicurezza del tenofovir riportata alla Conferenzadi Toronto

2007-9: Inizio trial di fase IIB e III su IDU, MSM ed eterosessuali

– Bangkok IDU, CAPRISA 004, iPrEx, Botswana,Partners PrEP, VOICE, & FemPrEP trials

2010: Risultati CAPRISA 004 e iPrEx. Discreta efficacia di gel al tenofovir e di emtricitabina-tenofovir a somministrazione orale (FTC-TDF)

Modalità di somministrazione della PrEP: a lento rilascio, topici

e sistemici

Ideal: long acting, safe, effective, low cost and user-friendly

Maximize choice & optimize affectiveness

Potential for combination ARVs to increase effectiveness

Potential to combine ring or injections with contraception

Pill Gel with applicator

Vaginal film Vaginal ring (sustained delivery)

Injectable (long-acting)

Pipeline PrEP: farmaci candidati Fase III NNRTI: Lunga emivita, possibile sviluppo di resistenze Trial di efficacia di dapivirine ring 2011 (IPM & partner)

Fase II Entry inhibitors: prevengono l’insediamento dell’HIV in cellule;

non efficaci per virus X4 Oral maraviroc +/- FTC/TDF (HPTN 069)

Fase I NNRTI Monthly rilpivirine (TMC-278) injectable (BMGF) Maraviroc & dapivirine vaginal ring (IPM, MTN)

Studi su animali Inibitori dell’integrasi: agiscono in fase avanzata del ciclo di vita del virus,

lunga emivita, possibile impiego per PEP? Raltegravir topico e orale: azione protettiva evidenziata da studi su

macachi e topi umanizzati (Dobard CROI 30; Neff PloS One 2010)

In futuro: farmaci o classi di farmaci diversi per la prevenzione HIV Combinazioni potrebbero essere più efficaci e meno a rischio di sviluppo

resistenze

PrEP Trials

PrEP - farmaci più studiati: TDF e FTC+TDF

Potente

Elevata azione antivirale (tutti i sottotipi HIV-1, virus HIV-1&-2, R5 e X4)

Potrebbe impedire l’attecchimento iniziale del virus (azione precoce sul ciclo di vita dell’HIV)

L’FTC agisce rapidamente (il TDF è metabolizzato più lentamente)

Sicuro: Buon profilo di sicurezza e tollerabilità

Di facile assunzione: Numero di pillole da assumere limitato, nessuna restrizione alimentare, poche interazioni farmacologiche

Tuttavia TDF e FTC/TDF in regimi di prima linea: Possibile insorgenza di resistenze (K65R, M184V) e resistenze incrociate con NRTI

STUDIO CAPRISA 004“Farmaco giusto (se usato), rilasciato nel posto giusto”

2010: Anno cruciale per i microbicidiAbdool Karim et al, Science 329 1168 (2010), July 2010

CAPRISA 004: Gel pericoitale all’1% di tenofovir Trial di fase 2B su 889 donne, età ≥ 18 anni, Durban,

Sudafrica Coito-dipendente: da applicare 12 ore prima e 12 ore

dopo il rapporto sessuale, max. 2 applicazioni in 24 ore Popolazione di studio: giovani donne (età media 23

anni), nubili, originarie sia di zone rurali (69%) sia urbane (31%)

Completato nel 2010: buon profilo di sicurezza (↑ lieve diarrea rispetto a braccio placebo)

HIV incidence in CAPRISA 004

No resistance against K65R,and 51% protection against HSV-2 acquisition

(95% CI: 22% - 70%)Abdool Karim Science 2010

CAPRISA 004:L ’aderenza è critica per l’efficacia contro l’HIV

Alta (aderenza in impiego gel>80%)n=366 (38% pp), efficacia 54%

Intermedia (aderenza 50-80%)

n=181 (20% pp), efficacia 38% Bassa (aderenza <50%)

n=367 (42%), efficacia 28%

Studio iPrEx“Farmaco giusto, rilasciato al momento giusto (se usato)”

2010: Anno cruciale per PrEP ad uso orale per la prevenzione dell’HIV-1 con l’iPrEx (New England: novembre 2010)

2499 MSM, randomizzato 1:1, assunzione giornaliera per via orale di FTC/TDF vs placebo

11 siti (Brasile, Ecuador, Perù, Sudafrica, Thailandia, USA)

Giovani MSM ad alto rischio:

50% < 25 anni

Media di 18 partner nelle 12 sett. precedenti l’arruolamento

Completato nel 2010; profilo di sicurezza buono

↑ nausea 1° mese

Lieve diminuzione della densità ossea (Mulligan CROI 94LB)

Efficacia secondo analisi ‘as-treated’ (dati in Novembre 2011)

Updated iPrEX Efficacy

iPrExL ’aderenza è critica per l’efficacia

Alta (aderenza ≥90%; visite mediche effettuate 49%)

efficacia 68%Intermedia (aderenza 50-90%; visite mediche effettuate

33%)

efficacia 34% Bassa (aderenza <50%; visite mediche effettuate 18%)

efficacia 16%

iPrEx: Resistenze

Nessuna resistenza sviluppata in 100 pz che hanno contratto l’HIV dopo l’arruolamento

– Sequenziamento standard e PCR allele specifica (Leigler CROI 97LB)

Resistenze osservate in 3 casi su 10 pazienti con sieroconversione iniziale

– 8 nel braccio placebo 1 con ceppo HIV multi-resistente acquisito

– 2 nel braccio FTC/TDF M184V e M184I (acquisizione indeterminata)

Insegnamenti tratti dalle resistenze osservate nell’iPrEx:

L’assenza di resistenze nei pz con sieroconversione non sorprende, data la bassa esposizione al farmaco

Si possono verificare resistenze acquisite, indipendentemente dalla PrEP

Evitare di avviare la PrEP in presenza di infezione acuta

I dati su sicurezza, efficacia, resistenze e costi di TDF e FTC-TDF

guideranno la scelta del regime farmacologico per la diffusione della PrEP

Investigation:Ongoing PrEP efficacy studies

Closed in April 2011: 1951 women recluted“Highly unlikely to show a significant protective effect”

FEM-PrEP

Study Design1

Randomised, placebo-controlled efficacy and safety study (Kenya, South Africa, Tanzania)

Endpoint-driven trial: 72 seroconversions

Outcomes measured: • HIV seroconversion, sexual behavior, adherence, drug resistance• VL / viral set point, CD4 count (if infected)

1. FHI; Press Release: April 18, 20112. Van Damme L, et al. CROI 2012. Seattle. #32LB

HIV-negative women at high risk for HIV acquisition18-35 years old

Not planning to become pregnantN = 2,1202 (Planned N=3900) Placebo once daily

FTC/TDF once daily

‡

DSMB recommended study be stopped early on 18th April 2011Unlikely to be able to demonstrate the effectiveness of Truvada in preventing HIV infection

in the study population, even if it continued to its originally planned conclusion

“Adherence was too low to adequately assess the efficacy of PrEP in FEM-PrEP”2

21

FEM-PrEP

ResultsFTC/TDF Placebo

Number of HIV infections 33 35

HIV incidence rate 4.7/100 PY 5.0/100 PY

HR for HIV protection (vs. placebo)

0.94 (0.59 - 1.52) p = 0.81

n/a

Van Damme L, et al. CROI 2012; Seattle. #32LB

Infected Cases and Matched Controls with ≥ 10 ng/mL TDF in Plasma at Visits Defining Infection Windows

P = 0.63 P = 0.12 P = 0.60

• Less than 15% of cases had >10 ng/mL of tenofovir in plasma

22

FEM-PrEP

Results

Safety Results• Rates of vomiting (p=0.04) and nausea (p<0.001) were higher with FTC/TDF• No difference in creatinine and phosphorus abnormalities

Van Damme L, et al. CROI 2012; Seattle. #32LB

Genotypic Resistance K65R K70E M184V M184I

TDF/FTC 0 0 3 1

Placebo 0 0 1 0

Resistance Results• FTC resistance was detected in 5 seroconverters (4 in the FTC/TDF arm and 1 in the placebo arm); most were consistent with transmitted resistance • Despite poor adherence there were minimal resistance mutations

FEM-PrEP closureThere are four possible explanations for the failure of the study, which enrolled 1,951 women in Kenya, South Africa and Tanzania starting in June 2009.

–One is that the women weren’t taking the medicines as instructed, despite assertions they were.–Another is that the pill’s active ingredients didn’t get into cervical and vaginal tissues in sufficient concentrations to have an effect.– The third is that the strategy doesn’t work.–The final explanation is that it works but by chance didn’t in that experiment. It is possible the women who had been randomly assigned to Truvada missed an unusually large number of both birth control and Truvada pills. Blood samples drawn every four weeks will be tested to determine the drug levels of the women randomly assigned to Truvada. Alternatively, the drugs might be less effective at preventing infection through vaginal intercourse than anal intercourse (iPrEx study).

24

Serodiscordant couples (HIV-positive partner not

medically eligible for ART)N=4747* couplesRandomised 1:1:1 Placebo once daily

(n=1584 couples)

FTC/TDF once daily(n=1579 couples)

Randomised, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study for HIV-negative partner (Kenya, Uganda)

Primary Outcome: HIV infection in HIV-1 negative partner

Secondary Outcomes: Safety, risk behavior, adherence

TDF once daily(n=1584 couples)

Baeten J and Celum C. IAS 2011. Rome. Oral #MOAX0106University of Washington; Press Release: July 13, 2011

All participants received safer sex counseling (individually and as a couple), HIV testing, free condoms, testing and treatment for STIs, and monitoring and care for HIV.

Partners PrEPStudy Design

DSMB recommended placebo arm be discontinued on 10th July 2011

*11 couples found after randomization to be ineligible and exited study

1. Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #292. Donnell N, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #30

• HIV-1 protective effects were not significantly different for TDF and FTC/TDF (67% vs. 75%; P=0.23)1

• Both TDF and FTC/TDF significantly reduced HIV-1 risk in both genders

Modified Intention-to-Treat Analysis

TDF FTC/TDF Placebo

Number of HIV infections 17 13 52

HIV protection efficacy vs. placebo (95% CI)

P-value

67% (44-81%)

<0.0001

75% (55-87%)

<0.0001

n/a

Relative risk reduction associated with detectable study drug* (95%CI)

P-value

86% (57%, 95%)

 < 0.001

90% (56%, 98%)

0.002

Updated Analysis with Data Through July 10, 20111,2

Partners PrEP Primary Endpoint: HIV Seroconversion in

Partner

*Adjusting for demographic and risk factors does not substantively change estimates

“Among persons taking TDF or FTC/TDF PrEP, detection of TDF in plasma was strongly predictive of high protection from HIV-1 acquisition”

Partners PrEP

Key Laboratory Safety Results• No statistically significant difference in creatinine (Cr) elevation or

phosphorus decrease adverse events

Number (%) of participants TDFP-value

vs. placebo

FTC/TDFP-value

vs. placebo

Placebo

Confirmed Cr elevation-Grade 1-Grade 2+

16 (1%)3 (<1%)

0.570.62

18 (1%)2 (<1%)

0.280.62

12 (1%)1 (<1%)

Confirmed phosphorus decrease

142 (9%) 0.75 140 (9%) 0.80 136 (9%)

Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #29

Partners PrEP

Resistance – Pre-specified Mutations

• 2/8 persons who had seronegative acute HlV 1 infection when starting PrEP developed resistant virus (1 K65R, 1 M184V)

• No participants who acquired HIV-1 after enrollment developed mutations conferring resistance to TDF or FTC

Infected at enrollment Infected after enrollment

TDFn = 5

FTC/TDFn = 3

Placebon = 6

TDFn = 15

FTC/TDFn = 12

Placebon = 51

K65R 1 0 0 0 0 0

K70E 0 0 0 0 0 0

M184V 0 1 0 0 0 0

M184I 0 0 0 0 0 0

Consensus resistance testing results for 92/96 infections in the study

Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. #29

La PrEP intermittente è praticabile? Uso intermittente: per brevi periodi di esposizione al rischio

(es. periconcepimento), per rapporti programmati (‘event-driven’) o assunzione programmaticamente intermittente (non giornaliera);

Attuabilità dimostrata da studio sui macachi (CDC): dose da assumere > 2 ore prima e dopo l’esposizione per efficacia ottimale;

Le attuali conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in materia sono sufficienti a predire la frequenza dei regimi programmaticamente intermittenti o gli ottimali tempi e dosi pre-esposizione?

– Possibili variazioni in base a farmaco e sito di esposizione (vaginale, rettale, ematico)

Ma…

Quanto i rapporti sono programmati/programmabili e dunque è possibile essere protetti da PrEP ‘event-driven’?

L ’aderenza nei regimi intermittenti sarebbe effettivamente più alta che in quelli ad assunzione quotidiana?

30

PrEP-CEvaluation of the impact of PrEP on conception

in 28 serodiscordant couples (male HIV+, female HIV -)

Methods: TDF +/- FTC was dosed before and after timed ovulatory intercourse

– All women had HIV & pregnancy tests >17 days following PrEP-C cycle

Results: 6 of 28 couples to date have completed more than 1 cycle

– No HIV transmissions – No PrEP discontinuation due

to adverse events

Taylor S, et al. CROI 2012; Seattle. #1061

Total

Brighton Data to Oct 11

Birmingham Data to Oct 11

Numbers progressing through PrEP protocol 15 6 9

Number taking at least 1 cycle of PrEP-C 6 3 3

Pregnancies 5 3 2

Live births 2 1 1

Ongoing pregnancy 1 twin 0 1 twin

Miscarriages2*

(6/40; 10/40)

2* (6/40, 10/40) 0

Number of attempts per pregnancy 3 (1-5)

3 (1-5)*1,3,5

attempts3 (3, 4)

Switch to sperm washing 1 1 0

Early data suggests that this may be viable alternative to sperm washing in male HIV +, female HIV – couples wishing to conceive

*same woman

Il Contesto

HIV prevention 2012

I dati sono sufficienti per chiedere una variazione della scheda tecnica di TDF/FTC (meeting on may 10°)

Concept paper on the guidance on the non-clinical and clinical development of medicinal products for HIV prevention including oral and topical PrEP

Draft

Ringraziamo Gilead per il supporto a questa iniziativa