Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013

Lars RylanderAvdelningen för arbets- och miljömedicin,

Lund

E-post: Lars.Rylander@med.lu.seTel: 046 – 222 1631

Epidemiologi (II)

Exempel: Sjukdomsmått

1990 2000 2010

Antal astmatiker Kontorister 20 25 30 Djurskötare 10 25 40

PREVALENS Kontorister 5% (20/400) 6.25% (25/400) 7.5% (30/400) Djurskötare 2.5% (10/400) 6.25% (25/400) 10% (40/400)Prevalenskvot 0.5 (2.5/5) 1 (6.25/6.25) 1.33 (10/7.5)

KUMULATIV INCIDENS (RISK) Kontorister - 1.3% [5/(400-20)] 1.3% [5/(400-25)] Djurskötare - 3.8% [15/(400-10)] 4.0% [15/(400-25)]Riskkvot - 2.9 (3.8/1.3) 3.0 (4/1.3)

INCIDENS Kontorister - 1.3/1000 py 1.3/1000 py 5/(375*10+5*5) 5/(370*10+5*)

Djurskötare - 3.9/1000 py 4.1/1000 py15/(375*10+15*5) 15/(360*10+15*5)

Incidenskvot - 3.0 (3.9/1.3) 3.2 (4.1/1.3)

- Tvärsnittsnittstudier(Cross-sectional studies)

- Kohortstudier(Follow-up studies)

- Fall-kontrollstudier(Case-control studies)

Studiedesign

TvärsnittsstudierAvser att studera förhållanden

vid en viss tidpunkt.

Sambandet mellan monotont arbete inom fiskberedningsindustrin och nack/skulderbesvär

Exponerade vs Referenter

Ålder Riskkvot (POR) 95% KI

< 30 4.2 (1.8-10)

30-44 4.0 (2.0-8.0)

45 1.3 (0.71-2.5)

Är det rimligt att äldre har mindre risk?Om inte, hur kan resultaten förklaras?

[Från Ohlsson et al, Occup Environ Med 1994;51:826-32]

Tvärsnittsstudie

Risken att få ett barn med spina bifida (ryggraden inte är samman-vuxen) hos rökande mödrar jämfört med icke rökande mödrar.

Tvärsnittsstudier

Riskkvot (OR) 95% KI

Icke rökare 1.00 -

< 10 cig/dag 0.79 (0.63-1.00)

10 cig/dag 0.66 (0.49-0.90)

=> Rökning en skyddande effekt?

[Från Källén K, Am J Epidemiol 1998;147:1103-11]

Tvärsnittsstudier

0

2

4

6

8

10

12

Låg

Medel

Hög

CB-153 p,p’-DDE

Andelmed

diabetes(%)

(Från Rylander m fl 2005)

Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I)

CB-153 och p,p’-DDE är markörer för långlivade klororganiska miljögifter (sk POPs)Fiskarhustrur är av intresse eftersom en viktig källa för exponering är fet fisk från Östersjön.

0

1

2

3

4

5

6

LågModerat -Moderat +Hög

CB-153 p,p’-DDE

Dia

bet

es (

%)

Från Rignell-Hydbom et al 2007

TvärsnittsstudierTyp 2 diabetes hos fiskarhustrur (II)

Kausalitet?

POP* och typ 2 diabetes -Studier bland fiskarfamiljer

Typ 2 diabetes ↑ POP nivåer

a)

b)

Samband!! - Kausalitet??

↑ POP nivåer Typ 2 diabetes

*POP = Persistent Organochlorine Pollutants,t ex PCB, DDT, Dioxin, …

TvärsnittsstudierSammanfattning:

- Snabbt/enkelt!- Selektion?- Kausalitet/tolkning?

Kohortstudier(Follow-up studies)

Kohort: grupp med någon gemensam egenskap

(ex födelseår, rökare, yrke, vegetarianer, …)

Syfte: mäta och vanligtvis jämföra incidensen i flera kohorter

KohortstudierPopulation

(alla friska)

tid

Oexponerade/Lågt exponerade

Högexponerade

Oexponerade/Lågt exponerade

Högexponerade

SJUKA

Retrospektiv(historisk)

Prospektiv

KohortFall registreras(död/sjukdom)

Kohort

Fall registreras

(död/sjukdom)

tidNutid

Kohortstudier

Kohortstudier

Exempel: POP och Typ 2 diabetesWHILA-kohorten

(=Women Health In Lund Area)

Kvinnor i LundaregionenÅlder 50-59 år

1995-2000Intervjuade

Blodprov~7000 kvinnor

*POP = Persistent Organochlorine Pollutants,t ex PCB, DDT, Dioxin, …

KohortstudierExempel: POP och typ 2 diabetes

Population:WHILA (dvs de utan typ 2

diabetes vid baseline)

tid

Låga POP-nivåer(PCB, DDE)

Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer

Typ 2

diabetes

Låga POP-nivåer(PCB, DDE)

KohortstudierAtt tänka på:1. Vem ska inkluderas i kohorten?2. Tidpunkt för inträde/utträde ur kohorten.3. Uppföljning

a. vitalstatusb. tidpunkt för fallc. eventuell annan information

4. Kodning av fall5. Speciella jämförelsegrupper

Kohortstudier

- Vanlig sjukdom- Ovanlig exponering

Vad gör man om:- ovanlig sjukdom- exponeringsinformation dyrt/tidskrävande ?

KohortstudierExempel: POP och typ 2 diabetes

Population:WHILA (dvs de utan typ 2

diabetes vid baseline)

tid

Låga POP-nivåer(PCB, DDE)

Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer

Typ 2

diabetes

Låga POP-nivåer(PCB, DDE)

Kostnad:Varje analys kostar ca 1000 kr7000 individer => DYRT !!!

Fall-kontrollstudier

Population

FALL

Kontroller

FALL: De individer som fått den sjukdom vi studerar.

KONTROLLER: De individer som inte fått den sjukdom vi studerar.

Vår uppgift är att ta reda på exponerings-fördelningen hos fallen och kontrollerna.

(Exponering kan t ex vara medicinering,kost, behandling, miljögifter,…)

Fall-kontrollstudie

Samband mellan långlivade miljögifter (POP)och risken att utveckla typ 2 diabetes

Fall-kontrollstudie inom WHILA-kohorten (Women’s Health In Lund Area)

Fall: Kvinnor inom WHILA-kohorten som utvecklat typ 2 diabetes

Kontroller: Kvinnor inom WHILA-kohorten som INTE utvecklat typ 2 diabetes

POP analyseras i sparade blodprov

Fall-kontrollstudier

Population = WHILA-kohorten

FALL

Kontroller

FALL: De kvinnor i WHILA-kohorten som fått diagnosen typ 2 diabetes efter

baseline-undersökningen.

KONTROLLER: Kvinnor från WHILA-kohorten som inte fått diagnosen typ 2 diabetes.

VÅR UPPGIFT: Ta reda på exponerings-fördelningen hos fallen och kontrollerna.Med andra ord: Skiljer sig andelen högexponerade hos fallen jämfört medkontrollerna?

Fall-kontrollstudie

RESULTAT

FALL

Kontroller

- Totalt hade vi 371 fall och lika många kontroller

- Om vi inkluderade alla i analysen såg vi inget samband mellan exponering och risken att utveckla typ 2 diabetes.

- Men om vi endast såg på de ”seten” där fallen fick sin diabetes ≥7 år efter baseline- undersökningen visade det sig att de kvinnor med de högsta nivåerna av p,p’-DDE hade ca 5 gånger ökad risk att utveckla typ 2 diabetes jämfört med de med lägre p,p’-DDE- nivåer.

Rignell-Hydbom et al. PLoS One 2009 Oct 19;4(10):e7503

Hur skattar man den relativa risken i fall-kontrollstudier?

ODDS

E+ E-

D+ 100 10

D- 50 100

• Sannolikhet för händelse genom

sannolikhet för ej händelse

Oddset att vara sjuk (D+)givet att man är exponerad (E+):

(100/150) / (50/150) = 100/50 = 2

Oddset att vara sjuk (D+)givet att man är oexponerad (E-)

(10/110) / (100/110) = 10/100 = 0.1

Oddskvot (Odds Ratio, OR)

• Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två odds

• Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR)

• Om oddset för (S+|E+) är 2 och

oddset för (S+|E-) är 0.1 blir

oddskvoten 2/0.1=20

• Detta tolkas som att exponerade (E+) har

20 gånger så stor risk att vara sjuka som

oexponerade (E-)

Beräkna oddkvoterna föra) ”Medel” jämfört med ”Låg”b) ”Hög” jämfört med ”Låg”

Tolka resultaten!

POP

Låg

POP

Medel

POP

Hög

Fall = kvinnor som utvecklat typ 2 diabetes

50 100 150

Kontroller = kvinnor som INTE utvecklat typ 2 diabetes

100 100 100

Fall-kontrollstudie – Beräkning av OR (exempel)

Felkällor

Tillfälliga fel

Minskar omstickprovet görsstörre

Statistisk osäkerhet – stickprovsfel

Felets storlek avspeglasi konfidensintervalletsbredd. Större osäkerhet ifall-kontroll än i kohortstudier.

Systematiska fel

Snedvridning av resultat (bias)

Minskar ejmed ökandestickprovsstorlek

Avspeglas ej i konfidensintervallets bredd

Tillfälliga fel

• Mätfel, fel svar

• Felklassificering av exponering/kohorttillhörighet

• Diagnos ej registreradeller felaktig

Fel av slumpmässig natur ochsom är oberoende av exponeringsstatus,sjukdomsstatus (non-differential)

Tenderar oftast att försvaga sambandet mellan exponering och utfall

Systematiska felFel som är beroende av exponeringsstatus och/eller sjukdomsstatus (differential)

Kan försvaga såväl som förstärka sambandet mellan exponering och utfall

• Selektionsfel- Vem väljer att deltaga?

- Vem deltar men hoppar över vissa frågor?

• Informationsfel- selektiv ihågkommelse

- olika insamlingsmetoder

• Confounding (störfaktorer/förväxlingseffekter)

- Formulering av hypoteser- Konfidensintervall- p-värden

Tre centrala begrepp

Formulering av hypoteser

• Nollhypotes (H0) ’konservativt formulerad’– Ingen skillnad mellan grupperna– Ingen effekt av behandlingen– Ingen förändring över tiden– etc.

• H0 prövas (testas) mot alternativhypotes (H1)– Vanligen formulerad som nollhypotesens motsats

(dubbelsidigt test)

Konfidensintervall (KI)

• Ett intervall som med en fastställd säkerhet (ex. 95%) täcker det ”sanna” värdet

• Konfidensintervallets bredd speglar osäkerheten i undersökningsresultatet

Ex. 95% konfidensgrad

TäckerTäckerTäcker

Täcker

TäckerTäcker inte

TäckerTäcker

Det ”sanna” värdet

Vi kan förvänta oss att 95% av intervallen täcker det sanna värdet

P-värde (p=probability)

• P-värdet = Sannolikheten att erhålla ett minst lika extremt resultat som vi erhållit i undersökningen om nollhypotesen är

sann.

Utfall och verklighet

H0 sann H1 sann

H0 förkastas ej OK Felaktig slutsats (typ II)

H0 förkastas Felaktig slutsats (typ I)

OK

Verklighet

Utfall

Diskutera med bänkgrannen…

Ingen effekt

Kliniskt betydelsefull effekt

A

B

C

D

E

p < 0,001

p = 0,13

p = 0,008

p < 0,001

p > 0,30

Konfidensintervall kring genomsnittlig effekt samt p-värden för nollhypotesen "Ingen effekt" i fem olika undersökningar A - E. Kombinera ihop rätt undersökning (A-E) med rätt påstående (1-5):

1. Behandlingseffekt kan ej påvisas men kan inte heller uteslutas

2. Klinisk betydelsefull effekt antyds men är statistiskt osäker

3. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, osäkert om effekten är klinisk betydelsefull

4. Klinisk betydelsefull effekt som är statistiskt säkerställd

5. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, klinisk betydelsefull effekt kan uteslutas

Sammanfattning

P-värde: Sannolikheten att erhålla ett lika extremt eller

extremare resultat än det vi erhållit

Konfidensintervall: Ett 95% konfidensintervall täcker med

95% säkerhet det ”sanna” värdet

Varför behövs konfidensintervall?

Vad tillför det jämfört med ett p-värde?