L'alpha-cétoglutarate d'ornithine : mécanismes d’action et place actuelle en nutrition artificielle

Revue générale

L’alpha-cétoglutarate d’ornithine : mécanismes d’actionet place actuelle en nutrition artificielle

The mechanism of action of Ornithineα-ketoglutarateand its role in clinical nutrition

Diana Cardenasa, Thierry Le Briconb, Luc Cynobera, c,*1

aLaboratoire de biologie de la nutrition EA 2498, Faculté de Pharmacie, université René Descartes-Paris 5, 75006 Paris, FrancebLaboratoire de biochimie A, Hôpital Saint-Louis AP-HP, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France

cLaboratoire de biochimie A, Hôpital Hôtel-Dieu AP-HP, place du Parvis Notre-dame, 75004 Paris, France

Reçu le 20 décembre 2001; accepté le 21 mai 2002

Résumé

L’ α-cétoglutarate d’ornithine (ACO) est un adjuvant de la nutrition artificielle utilisé par voie orale, entérale ou parentérale et entrant dansla catégorie des immuno-pharmaconutriments azotés. L’utilisation de modèles animaux et des études chez l’homme ont permis de mettreen évidence que l’administration d’ACO entraîne la sécrétion d’hormones anaboliques (insuline, hormone de croissance) et la productionde métabolites aux propriétés anti-cataboliques, anaboliques et/ou immunostimulantes : arginine, glutamine, proline et polyamines.Cliniquement, l’ACO a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la dénutrition du sujet brûlé, ainsi que chez le sujet âgé dénutri.Ses propriétés pro-cicatrisantes permettent d’envisager son utilisation dans le traitement de la brûlure, des escarres et en chirurgie plastiqueet réparatrice. L’apport d’ACO a été proposé chez le cancéreux cachectique et dans certaines pathologies infantiles, mais les données restenttrès limitées. L’utilisation de suppléments comme l’ACO pourrait améliorer la prise en charge des malades dénutris hospitalisés ouambulatoires. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Ornithine alpha-ketoglutarate (OKG) is a supplement used in clinical nutrition (oral, enteral or parenteral) in the treatment of malnutritionand belonging to the immuno-pharmaconutrient family. Animal models and clinical studies indicate that stimulation of anabolic hormonesecretion (insulin and growth hormone) by OKG appears prominent, in addition to the production of OKG metabolites possessinganticatabolic, anabolic and/or immuno-stimulant properties : arginine, glutamine, proline and polyamines. In clinical nutrition, OKG hasbeen successfully used in the treatment of catabolic diseases (severe burn) and in malnourished elderly patients. Several studies also provideevidence that OKG enhances wound healing, suggesting its use in burn patients, bed sores and during reconstructive surgery. OKG has beenproposed during cancer cachexia and in some paediatric patients, but data remain scarce. The use of supplements such as OKG could leadto a significant improvement in the care of hospitalised or ambulatory patients suffering from malnutrition. © 2002 E´ditions scientifiqueset médicales Elsevier SAS. All rights reserved.

Mots clés: Brûlure; Sujets âgés; Glutamine; Arginine; Insuline

Keywords: Burn injury; Elderly; Glutamine; Arginine; Insulin

* Auteur correspondant. Tél :+33-1-53-73-99-45 ; fax : +33-1-53-73-99-52.Adresse e-mail : [email protected] (L. Cynober).

1 Adresse actuelle : Laboratoire de biologie de la nutrition, Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 ParisCedex 06, France

Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 151–163

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© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.PII: S 0 9 8 5 - 0 5 6 2 ( 0 2 ) 0 0 1 4 9 - 8

1. Introduction

En plus de leur rôle dans la synthèse protéique et commesubstrats énergétiques, certains acides aminés interviennentdirectement dans la régulation du métabolisme protéique depar leurs propriétés anaboliques ou anti-cataboliques.Utilisés à des doses pharmacologiques, ces acides aminés(appelés alors pharmaconutriments), mélangés auxsolutions pour nutrition artificielle, constituent une avancéeprometteuse ayant déjà fait l’objet de nombreux travauxexpérimentaux et cliniques. L’arginine (ARG) et laglutamine (GLN) administrées sous forme native ou de pré-curseurs (pour des raisons de stabilité, dans le casde la GLN) en sont les représentants les plus significatifs[1].

L’α-cétoglutarate d’ornithine (ACO) a été conçu à l’ori-gine, dans les années 60, comme un agent normo-ammoniémiant dans le traitement des complications neuro-logiques des encéphalopathies hépatiques [2]. Ladiminution effective de l’ammoniémie n’a cependant pas étésuivie d’une réduction des symptômes cliniques [3,4]. Parcontre, l’amélioration significative du statut nutritionnel deces patients dénutris a ouvert la voie à son utilisationactuelle : l’administration par voie orale dans le traitementde la dénutrition chronique (en particulier chez le sujet âgé)[5], par voie entérale dans certains états cataboliques aigus,comme les brûlures étendues [6], ou par voie parentérale enchirurgie réglée [7,8]. Cette molécule a aussi été utiliséeavec succès chez des enfants présentant un retard decroissance et placés sous nutrition parentérale totale (NPT)[9]. L’ensemble des données cliniques et expérimentalesdisponibles aujourd’hui montre que l’ACO favorise larétention azotée, accélère les processus de cicatrisation etaméliore l’état immunitaire dans de nombreuses situations.Au cours des dix dernières années, des études expérimen-tales réalisées in vivo et in vitro ont permis d’élucidercertains des mécanismes d’action de cette molécule, mettanten évidence l’ interaction métabolique entre les deux partiesde la molécule, l’α-cétoglutarate et l’ornithine, qui donnenaissance à des métabolites actifs intervenant dans lespropriétés anaboliques et anti-cataboliques de l’ACO, direc-tement ou via une stimulation de la sécrétion de l’ insulineou de l’hormone de croissance. À ce jour, une soixantainede publications scientifiques sur l’ACO est référencée(source MEDLINE), dont plus de 50 % ces dix dernièresannées.

Dans cette revue générale, nous nous proposons de fairele point sur les applications cliniques de l’ACO en nutritionartificielle et sur les avancées expérimentales récentes quipermettent de dégager des perspectives d’avenir pour cettemolécule.

2. Structure et propriétés physico-chimiques

L’α-cétoglutarate d’ornithine (ou oxoglutarate d’orni-thine) (ACO), est un sel formé d’une molécule d’α-cétoglutarate et de deux molécules de L(+)-ornithine(Fig. 1). La molécule d’ACO contient 13,08 % d’azote, pourune masse moléculaire de 410 daltons (forme anhydre) ou428 daltons (forme hydratée).

En milieu aqueux, l’ACO se dissocie en α-cétoglutarate(αCG) et en ornithine (ORN), les pKs de l’αCG (1,9 et 1,4)et de l’ORN (10,8) donnant un pH voisin de 7,0 en solutiondans une large gamme de concentrations. Sa stabilité ensolution aqueuse à + 4 et + 24 °C est satisfaisante, compa-tible avec son utilisation en nutrition artificielle [10].

L’ACO est disponible sous une forme mono-hydratéedestinée à l’administration orale ou entérale (Cetornant) etune forme anhydre, destinée à l’administration parentérale(Ornicetilt).

3. Métabolisme et pharmacocinétique

L’originalité de cette molécule tient au fait qu’elle sesitue à un carrefour métabolique impliquant le cycle deKrebs et celui de l’urée (Fig. 2). De fait, la production desmétabolites de l’ACO (GLN, ARG, Proline, polyamines),prouvée in vivo à l’aide des molécules marquées [11,12],résulte probablement d’une interaction entre les deux partiesde la molécule (au niveau splanchnique et rénal), comme lesuggèrent les résultats obtenus avec de l’α-CG ou de l’ORNseuls [13] ou en remplaçant l’α-CG par l’α-cétoisocaproate[14] ou l’ORN par l’ARG [15]. L’administration séparée del’α-CG ou de l’ORN par voie orale donne principalementnaissance au glutamate (GLU) chez le sujet sain à jeun [16]ou chez le rat [13,15] tandis que celle d’ACO génère touteune série de molécules (cf. plus loin). Le mécanismesous-jacent à cette interaction relève certainement de l’exis-

Fig. 1. Structure de l’ACO.

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tence d’une voie métabolique commune (voir [17] pour plusde détails).

L’α-cétoglutarate est un accepteur d’azote aminé géné-rant le GLU par des réactions ubiquitaires de transaminationou par amination via l’action de la glutamate déshydrogé-nase, en particulier au niveau des hépatocytes périveineux.L’amidation du GLU en GLN par la glutamine synthétaseest réalisée ensuite au niveau de différents tissus et organes :muscles, poumons, foie (hépatocytes périveineux) et cer-veau. Après administration d’ACO par voie orale, lesconcentrations plasmatiques de l’α-cétoglutarate ne s’élè-vent que très faiblement [18] en rapport avec une extractionsplanchnique majeure. Chez le rat sain, l’administration parvoie parentérale d’α-cétoglutarate entraîne l’apparition ra-pide (en 30 minutes) de GLU et de proline (PRO) [11].

L’ORN est un intermédiaire du cycle de l’urée et produitde la citrulline en présence de carbamylphosphate (sousl’action de l’ornithine carbamoyltransférase). L’ORN est àl’origine des polyamines aliphatiques : putrescine, spermi-dine et spermine, dont le niveau de synthèse dépend del’activité de l’ornithine décarboxylase (ODC) et de laquantité d’ORN disponible. En réalité, au niveau corpsentier, l’ORN est surtout métabolisée sous l’action del’ornithine aminotransférase (OAT) en glutamate semi-aldéhyde, puis en GLU. Chez le rat sain, l’administrationpar voie parentérale d’ornithine radiomarquée permet d’ob-jectiver une synthèse de glutamine [11].

Lors d’une administration orale ou entérale, le transportintestinal des 2 parties de la molécule semble différent :faible capacité pour l’α-CG, forte pour l’ORN [19] et il en

est de même pour les autres types cellulaires de l’organisme[20, 21]. Après administration d’ACO par voie orale, lesconcentrations plasmatiques d’ORN s’élèvent rapidement(T max à 60 min) et de façon importante (5 à 10 fois leniveau de base) chez le sujet sain à jeun [16]. Lorsquel’ACO est administré immédiatement après un repas, l’ab-sorption est ralentie (T max 90 min) [18], démontrant que ceprocessus est un phénomène saturable [19]. Le faible niveaud’excrétion urinaire d’ORN après administration d’ACOpar voie orale plaide en faveur d’un métabolisme intense decet acide aminé [16]. Après administration orale ou entérale,l’ARG, la PRO, le GLU et la GLN sont les principauxmétabolites de l’ACO. Ils atteignent un pic plasmatiqueentre 2 et 3 h après administration de cette molécule, la PROétant le métabolite quantitativement le plus important chezle brûlé (Fig. 3) (comme l’attestent les aires sous la courbecalculées entre 0 et 7 h après administration entérale de 10 gen bolus) [22], comme chez le sujet sain [16]. La dose et lemode d’administration de l’ACO par voie entérale semblentdéterminants (du moins chez le sujet brûlé) pour la produc-tion de l’ARG, de la PRO et de la GLN : elle est environ 2fois plus élevée sous la forme d’un bolus que par infusioncontinue [22].

4. Mécanismes d’action

Le mécanisme d’action de l’ACO n’est pas univoque,impliquant certainement la stimulation de la sécrétion deshormones anaboliques (insuline et hormone de croissance)

Fig. 2. Cinétique d’apparition plasmatique des métabolites de l’ACO, après administration par voie entérale (sous la forme d’un bolus) chez le brûlé. Adaptéde [22].

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et la production de certains métabolites actifs sur le méta-bolisme protéique, le système immunitaire et ayant égale-ment, pour certains, des effets sécrétagogues [23-26]. Unecompréhension plus fine des mécanismes impliqués dansl’action de cette molécule est aujourd’hui possible grâce àl’utilisation de modèles animaux et au recours (à la fois invivo et in vitro) à des inhibiteurs des différentes voies

métaboliques connues de l’ACO (Fig. 2). Au cours des dixdernières années, une large majorité (environ 2/3) despublications scientifiques de niveau international sur l’ACOporte sur des modèles expérimentaux pathologiques d’ infec-tion, de brûlure, d’agression intestinale, de trauma, decancer, de chirurgie ou encore de restriction alimentaire,essentiellement chez le rat.

Fig. 3. Voies métaboliques de l’ACO. Les enzymes clés sont (1) l’ornithine aminotransférase, (2) l’ornithine carbamoyltransférase, (3) la NO-synthase,(4) l’arginase, (5) l’ornithine décarboxylase, (6) les transaminases, (7) la glutamate déshydrogénase, (8) la glutamine synthétase et (9) la glutaminase.


4.1. Sécrétion des hormones anaboliques

L’ insuline et l’hormone de croissance sont des hormonesanaboliques, dont la production est stimulée après l’admi-nistration d’ACO, à la fois chez le sujet sain [16,18] et chezle patient hypercatabolique [27]. Cet effet semble dépendantdes statuts nutritionnel et métabolique du patient. Ainsi,l’administration d’ACO par voie orale à des sujets sainsaugmente l’ insulinémie de manière plus faible si le sujet està jeun [16] que s’ il est à l’état nourri [18] (Fig. 4).L’utilisation de l’α-cétoglutarate comme substrat énergéti-que chez le sujet à jeun pourrait limiter l’ insulinosécrétion,les concentrations intracellulaires pancréatiques de ce subs-trat jouant un rôle important dans le processus d’ insulino-sécrétion [28]. Par contre, chez les malades hypercataboli-ques (déjà hyperinsulinémiques), l’action de l’ACO estplutôt caractérisée par une amélioration de la tolérance auglucose [29]. L’augmentation de l’ insulinémie a aussi étémise en évidence après administration intraveineuse (IV)d’ACO chez le cirrhotique et le patient opéré [23,30].

Récemment, l’utilisation d’un modèle in vitro d’î lotspancréatiques de rat isolés ou périfusés a permis de mettreen évidence que la stimulation de la sécrétion d’ insuline parl’ACO est un phénomène dose dépendant [31]. Cet effet nesemble pas lié à l’ORN ou à l’α-CG seuls, mais à l’asso-ciation des deux [32]. La stimulation de l’ insulinosécrétionest aussi retrouvée dans une approche in vivo après injectionIV d’ACO à des rats à l’état nourri [33]. De plus, dans ces

conditions expérimentales, l’ACO potentialise l’effet insu-linosécréteur du glucose. L’utilisation de la méthioninesulfoximine (MSO), inhibiteur de la GLN synthétase, deL-Nitroso Arginine Methyl Ester (LNAME), inhibiteur desnitric oxide synthase, et de la difluorométhylornithine(DFMO), inhibiteur de l’ODC, in vitro dans le modèled’î lots pancréatiques de rat, a mis en évidence que la GLNet le monoxyde d’azote (NO•) (mais pas les polyaminesaliphatiques) jouent un rôle dans l’effet insulinosécréteur del’ACO [32]. L’ARG est connue pour ses puissants effetssécrétagogues vis-à-vis de l’ insuline, mais aussi du gluca-gon, de l’hormone de croissance, de la prolactine et del’ Insulin-like Growth Factor 1 (IGF1) [24]. Cependant,compte tenu de l’ubiquitéde l’arginase (avec transformationde l’ARG en ORN), il est possible que certains de ces effetsattribués au NO•soient liés à l’ORN par elle-même ou via saconversion en GLN.

Une stimulation de la sécrétion d’hormone de croissanceest retrouvée après administration orale ou parentéraled’ACO chez l’adulte en bonne santé et chez l’enfant[34-36]. Ces résultats sont retrouvés au cours du trauma[37], mais pas de la brûlure [29]. Chez le patient traumatisé[27], ainsi que chez l’enfant ayant un retard de croissance[9], l’administration d’ACO augmente les concentrationsplasmatiques de l’ IGF1.

Des expériences impliquant la perfusion de somatostatineou, chez l’animal, une hypophysectomie, permettraient demieux cerner le rôle des hormones dans l’action de l’ACO.

Fig. 4. Insulinémie avant et 30 mn après l’administration d’ACO par voie orale chez le sujet sain, à jeun ou à l’état nourri. *p< 0,05. Repris de [16] avecl’autorisation de l’éditeur.


4.2. Métabolites de l’ACO

À l’heure actuelle, le rôle joué par les différents métabo-lites de l’ACO dans les effets anaboliques et anti-cataboliques de cette molécule n’est pas clairement établi.Les études de pharmacocinétique montrent que la PRO,l’ARG et la GLN et les polyamines sont les principauxmétabolites de l’ACO après administration entérale ouportale [22,38]. Il existe de nombreuses revues générales surles rôles physiologiques de ces acides aminés et despolyamines (résumés dans le Tableau 1).

La similitude des effets de la GLN et ceux de l’ACO, enparticulier en ce qui concerne la régulation du turnoverprotéique, la trophicité intestinale et l’ immunité, suggèreque cet acide aminé pourrait être le métabolite actif del’ACO.

L’ARG a également des effets très similaires à ceux del’ACO, notamment sur l’ immunité cellulaire. Dans cedomaine, l’ implication du NO• (produit de l’ARG) sembletrès vraisemblable [39].

En ce qui concerne les processus de cicatrisation, la PROpourrait intervenir dans l’action de l’ACO, car cet acideaminé est un précurseur de l’hydroxyproline au sein ducollagène [26].

L’augmentation de la concentration intra-tissulaire enpolyamines aliphatiques dans la muqueuse intestinale sug-gère qu’elles jouent un rôle (peut-être non exclusif) dansl’action bénéfique de l’ACO sur cet organe [40]. Des étudesréalisées in vitro sur des hépatocytes isolés [41], et utilisantle DFMO comme inhibiteur des polyamines aliphatiques,suggèrent que ces dernières sont aussi impliquées dans lastimulation de la synthèse de l’albumine. Il en est de mêmepour la prolifération de fibroblastes en culture [42]. L’amé-lioration des processus de cicatrisation par l’ACO (voir plus

loin) pourrait donc faire intervenir non seulement la PROmais aussi les polyamines aliphatiques.

L’ensemble des mécanismes d’action potentiels del’ACO sont résumés dans la Fig. 5.

5. Effets de l’ACO : modèles animaux et étudescliniques

Utilisé comme supplément à la nutrition artificielle(entérale et parentérale) depuis 20 ans, l’ACO a démontréson efficacité dans le traitement de divers états d’agressionaiguë, en particulier chez le brûlé, et de dénutrition chroni-que, notamment en gériatrie et dans le traitement desescarres. Les effets biologiques les plus marquants sontobservés au niveau du métabolisme protéique (en particulierde l’accrétion azotée) et des acides aminés et sur le planclinique, au niveau de la cicatrisation.

5.1. Situations d’agression aiguë

Lors des états d’agression sévère, le bilan d’azote senégative et l’augmentation du turnover protéique est res-ponsable d’une perte protéique nette au niveau des diffé-rents organes et tissus, en particulier du muscle squelettique,principale source d’acides aminés pour le reste de l’orga-nisme. Certains acides aminés deviennent alors indispensa-bles, car leur synthèse de novo n’est plus suffisante pourcouvrir les besoins de l’organisme. C’est le cas de la GLNet de l’ARG considérées alors comme étant des acidesaminés conditionnellement essentiels [1,24].

5.1.1. Brûlures étenduesL’effet anti-catabolique de l’ACO a été pour la première

fois mis en évidence de façon probante dans un modèle debrûlure chez le rat reproduisant l’augmentation intense de laprotéolyse observée chez le patient sévèrement brûlé [43]. Ala dose de 5 g/kg (une dose qui extrapole celle utilisée chezl’homme, compte tenu de la vitesse métabolique très élevée(× 10) chez le rat) par voie orale, l’ACO limite le catabolisme protéique musculaire avec augmentation de la massemusculaire et du contenu en GLN [43].

L’utilisation de l’ACO dans le traitement de la dénutri-tion du brûlé a fait l’objet de plusieurs études cliniquesprospectives [6,22,44-48]. Chez ces patients, l’ACO a uneffet anti-catabolique significatif (estimé par la mesure de la3-méthylhistidine urinaire et de la phénylalaninémie plas-matique) et améliore l’accrétion azotée. La première étude aété réalisée chez des sujets brûlés à 21–60 % de leur surfacecorporelle (SCB) [6]. Dans le groupe ACO (10 g/24 h parvoie entérale sous la forme de 2 bolus), les patientsprésentaient une normalisation plus rapide de la phénylala-ninémie que dans le groupe contrôle. Des résultats similai-

Tableau 1Importance physiologique des métabolites de l’ACO en nutrition

Métabolites Principaux effets attendus en nutrition

Glutamate – Substrat énergétique (cellules à division rapide)Glutamine – Substrat énergétique (cellules à division rapide)

– Précurseur des purines et pyrimidines– Régulateur de l’uréogenèse– Action anti-catabolique et anabolique (muscle, foie,intestin)– Modulateur de l’ immunité cellulaire

Arginine – Précurseur du monoxyde d’azote et des polyaminesaliphatiques– Stimulant de la sécrétion d’ insuline, d’hGH et duglucagon– Propriétés immunomodulatrices– Action pro-cicatrisante

Proline – Action pro-cicatrisantePolyamines – Induction de la synthèse protéique

– Facteurs de différenciation cellulaire– Action pro-cicatrisante

.


res ont été retrouvés chez des sujets moins sévèrementbrûlés (SCB = 16–30 %) et recevant 10 g d’ACO en bolus[44] (Tableau 2). L’accrétion azotée est aussi améliorée,puisque le bilan d’azote revient à la normale plus rapide-ment chez les sujets traités par l’ACO. En ce qui concerneles acides aminés, les différences artério-veineuses d’uncertain nombre d’entre-eux, au niveau du muscle squeletti-que, étaient moins négatives dans le groupe ACO [45]. Demême, les concentrations plasmatiques de la protéine liantle rétinol (RBP), une protéine marqueur de l’état nutrition-nel, étaient moins sévèrement diminuées chez les patients

traités par l’ACO [44]. Cet effet est indépendant du statutinflammatoire appréciépar les concentrations de l’orosomu-coïde. Les effets positifs de l’ACO sur le métabolismeprotéique ont ensuite été confirmés dans les deux études lesplus récentes [47,48].

L’utilisation d’un modèle de rat brûlé a permis deconfirmer que l’action de l’ACO sur le métabolisme protéi-que était anti-catabolique (jugée sur l’excrétion de 3MH) auniveau du muscle et de préciser (à l’aide de la méthode decharge) qu’elle était de nature anabolique dans l’ intestin etle foie [49].

Fig. 5. Mécanismes d’action potentiels de l’ACO.

Tableau 2Effets de l’ACO sur les marqueurs biologiques de l’état nutritionnel des patients brûlés.

Effets de l’ACO Dose (g/j) Référence

Plasma↑ protéines de la nutrition 20 Coudray-Lucas.et al. [48]

10 Cynober et al. [44]↓ de la phénylalanine 20 Coudray-Lucas et al. [48]

20 Cynober et al. [44]10 Cynober et al. [6]

↑ de la GLN 10–30 De Bandt et al. [46]

Urines↓ de la 3-Méthyl-histidine 20 Coudray-Lucas et al. [48]

10–30 De Bandt et al. [46]↑ du bilan d’azote 20 Donati et al. [47]

10–30 De Bandt et al. [46]10 Cynober et al. [6]

.


5.1.2. Chirurgie, trauma et autres états hypercataboliquesDifférents modèles animaux d’agression caractérisés par

un hyper-catabolisme protéique plus ou moins prononcé ontpermis de confirmer les effets anti-cataboliques de l’ACOdéjà observés lors de la brûlure : fracture bilatérale dufémur, injection chronique de dexaméthasone, administra-tion de LPS d’Escherichia coli ou encore implantation del’hépatocarcinome Yoshida AH130 [2,50-52]. Les proprié-tés anaboliques de l’ACO ont, pour leur part, étéconfirméesdans différents modèles d’agression au niveau intestinal :résection de l’ intestin grêle à 50 % [53] ou 80 % [54],transplantation intestinale [55], ischémie par occlusion del’artère mésentérique supérieure [56], ou encore chimiothé-rapie anti-cancéreuse à base de cisplatine à forte dose [57].L’ACO agit principalement sur l’architecture de la mu-queuse (maintien des hauteurs villositaires, amplification del’hyperplasie villositaire post-résection) permettant demaintenir l’effet barrière (diminution de la translocationbactérienne post-opératoire).

Plusieurs études ont été réalisées chez l’homme portanttoutes sur des paramètres biologiques. Ainsi, les travaux dugroupe de Vinnars [7,8,58,59] ont permis d’évaluer l’effi-cacité de l’ACO en nutrition artificielle par voie parentéraleen chirurgie digestive. Dans une première étude [7,8],réalisée chez des patients opérés pour une résection intesti-nale ou colique et bénéficiant d’une nutrition parentéraletotale (NPT), l’ACO freine le catabolisme myofibrillaire(estimé par la mesure de l’excrétion urinaire de la3-méthylhistidine) et améliore significativement le biland’azote. Une étude chez des patients subissant une cholé-cystectomie [58,59] a confirmé l’amélioration de l’accrétionazotée par l’ACO. Au niveau musculaire, la diminutionpostopératoire de la concentration en GLN est ralentie parl’ACO (– 19 % vs. – 40 % en 3 jours). Les auteurs ont aussinoté que les synthèses protéiques musculaires, appréciéesindirectement par la proportion de ribosomes organisés enpolyribosomes, étaient maintenues dans le groupe traité parl’ACO alors qu’elles diminuaient significativement dans legroupe témoin [58].

Chez des sujets traumatisés, l’administration d’ACO à ladose de 20 à 25 g/j par voie entérale [60,61] ou parentérale[62] améliore le bilan d’azote et limite la diminution desconcentrations intramusculaires de la GLN. Par contre, lesrésultats concernant les protéines marqueurs de l’état nutri-tionnel (transthyrétine, par exemple) sont contradictoires :augmentation pour certains [63], absence d’effets pourd’autres [60].

5.2. Altérations de l’état immunitaire

Le système immunitaire est une des cibles privilégiéesdes états d’agression et de dénutrition. Il existe à ce jour denombreux travaux expérimentaux, à la fois in vitro et in

vivo, mettant en évidence les propriétés immuno-modulatrices de l’ACO dans un contexte physiologique(animaux sains) ou pathologique (immunodépression).

Les premiers travaux datent d’une vingtaine d’années etont été effectués in vitro sur des lymphocytes isolés à partirdu sang de sujets sains [64]. L’addition d’ACO dans lemilieu de culture des lymphocytes favorise leur proliféra-tion et stimule la synthèse des IgG et IgM. Chez le rat sain(in vivo), l’ACO augmente de 17 à 48 % (selon la lignéetumorale cible choisie) la cytotoxicitédes macrophages ; ceteffet ne passe pas par la production de NO• [65]. Lesmodèles d’ injection chronique de dexaméthasone, de brû-lure et d’endotoxémie ont été plus récemment utilisés pourconfirmer les propriétés immunomodulatrices de l’ACO[51,66-70]. L’ACO possède des effets thymotrophique etmitogène et stimule la synthèse des immunoglobulines.L’ACO améliore aussi les fonctions des polynucléaires[39,51] et des macrophages [66]. À la dose de 2,93 g/kg/j, ilstimule la production de peroxyde d’hydrogène par lespolynucléaires neutrophiles activés [39] et augmente lasécrétion de TNFα par les macrophages stimulés de ratstraités par la dexaméthasone à dose pharmacologique [66].En utilisant les inhibiteurs déjà cités des différentes voiesmétaboliques potentiellement concernées, il a été montréque la GLN, l’ARG et les polyamines aliphatiques sontdiversement impliquées dans les effets de l’ACO sur lesfonctions des cellules immunitaires [39,51,66], illustrant lecaractère complexe du mécanisme d’action de l’ACO. Chezla souris Swiss traitée par du cyclophosphamide (un agentalkylant) pendant 4 semaines, l’ACO administré par voiesous-cutanée atténue la leucopénie induite par le traitement(– 35 % vs. – 66 %), augmente de 68 % le nombre decellules nucléées dans la rate et amplifie leur réponse à desagents mitogènes (LPS et concanavaline A) [71].

Enfin, dans un modèle complexe de contamination intes-tinale sélective par E. coli suivie d’un jeûne et de l’ inductiond’une endotoxémie, Schlegel et al. [72] ont montré quel’ACO s’opposait à la dissémination des bactéries dansl’organisme, probablement en renforçant l’ immunité intes-tinale.

5.3. Cicatrisation

La vitesse et la qualité de la cicatrisation sont dépendan-tes du statut nutritionnel du patient concerné. Plusieursétudes ont évalué l’efficacité de l’ACO dans le processus decicatrisation chez le brûlé. Dans une étude prospectivecontrôlée récente [48], l’administration d’ACO réduit signi-ficativement la durée de la cicatrisation (ACO : 60 ± 7 j vs.placebo : 90 ± 12 j, p < 0,05) (Fig. 6). L’amélioration de laqualité de la greffe et de la reépithélialisation du sitedonneur par l’ACO a également été constatée par d’autresauteurs [47]. Enfin, la date de la dernière greffe est plus


précoce sous ACO [46] que dans le groupe contrôle rece-vant un placebo iso-azoté.

La cicatrisation est aussi améliorée en chirurgie répara-trice avec une diminution de sa durée chez les patientsrecevant de l’ACO (18 ± 1 j vs. 26 ± 3 j, p < 0,01), ainsiqu’une diminution de la fréquence des complications [73].Chez le sujet diabétique amputé, l’ACO à la dose de 15 g/jpar voie orale pendant 1 mois réduit significativement ladurée totale de cicatrisation post-opératoire (26 j vs. 45 j)[74], des résultats également retrouvés en chirurgie carci-nologique ORL [75].

L’ACO a enfin été étudié dans les escarres. Les étudesréalisées ont été récemment colligées par Meaume et Piette[76] et indiquent que l’ACO accélère la cicatrisation desescarres.

5.4. Dénutrition chronique

Certaines situations pathologiques peuvent entraîner, demanière progressive, un état de dénutrition chronique lequela des répercussions directes en termes de morbidité etmortalité. Ceci est particulièrement vrai chez le sujet âgé etdans certaines pathologies intestinales de l’enfant.

5.4.1. Modèles de restriction alimentaireLes modèles expérimentaux de dénutrition chronique

font souvent appel à des périodes de restriction alimentairechez des animaux sains [77] ou à l’ implantation de tumeurscachectisantes [78]. Chez le rat sain, après un jeûne de 2jours, une nutrition orale enrichie en ACO (pendant 7 j) estplus efficace qu’une alimentation standard pour l’améliora-tion du bilan d’azote et le gain de poids [77]. Récemment,

une étude a montré que l’administration préventive d’ACOmodule l’expression des ARNm hépatiques de la transthyrétine (TTR) : l’ACO est capable de prévenir la diminutionde l’ARNm de la TTR observée chez des rats ayant étésoumis à un jeûne de 3 jours [79]. Dans le modèled’hépatome Morris 7777 implanté en sous-cutané et carac-térisépar une anorexie progressive (– 50 % des apports en 3semaines de croissance), l’ACO (à la dose de 5 g kg–1 j–1

par voie orale) n’a pas d’effets bénéfiques sur l’anorexie,l’amaigrissement ou le bilan d’azote [78]. Cependant, aprèsrésection chirurgicale totale de la tumeur, l’ACO améliore lebilan d’azote postopératoire (+ 16 %) et stimule de 24 %l’anabolisme protéique intestinal mesuré in vivo par rapportau groupe contrôle recevant de la glycine [78].

5.4.2. Dénutrition du sujet âgéL’ACO a démontré son efficacité dans le traitement de la

dénutrition du sujet âgé [5,80-82]. Chez les patients hospi-talisés en unités de moyen ou long séjour, ou ambulatoires,l’administration par voie orale d’ACO à la dose de 10 ou20 g/j améliore les concentrations plasmatiques de l’albu-mine et la transthyrétine [80]. Cet effet bénéfique pourraitêtre lié àun effet stimulant de l’appétit, observé au 30e jourde traitement [81] ou après 2 mois chez des patientsambulatoires convalescents lorsque la dose journalière estde 10 g [82]. Cliniquement, cet effet s’accompagne d’uneprise de poids significativement plus importante que dans legroupe contrôle et d’une amélioration significative de laqualitéde vie des patients. Une étude récente multicentriqueen double-aveugle, réalisée chez 370 patients âgés nonhospitalisés convalescents, a comparé l’administrationd’ACO àun placebo sur une période de 2 mois [82]. L’ACO

Fig. 6. Effets de l’ACO sur la cicatrisation du brûlé. * : p < 0,05. Repris de [48] avec l’autorisation de l’éditeur.


favorise la prise de poids, améliore l’ Indice de MasseCorporelle (IMC), mais aussi les concentrations plasmati-ques de l’albumine et de la transthyrétine chez les patientsayant un IMC < 22.

Plusieurs études, tant chez l’homme, en particulier âgé,que chez l’animal, rapportent une augmentation de l’appétitsous ACO [81,83] ; de plus un travail récent indique uneaugmentation de l’activité motrice [84]. Ces données sug-gèrent que l’ACO pourrait avoir une action centrale. Cettehypothèse est confortée par le fait que l’αCG (mais pasl’ORN) pénètre dans le cerveau et y génère divers média-teurs [12].

5.4.3. Retards de croissance en pédiatrie

Chez le jeune rat en croissance, une nutrition enrichie enACO (pendant 7 jours) améliore significativement la prisealimentaire de + 16 %, la prise de poids de 15 %, et larétention azotée (+ 11 %) par rapport à un régime contrôle[83]. Cette propriété a été utilisée chez l’enfant présentantun retard de croissance, dans une étude clinique concernantun petit groupe d’enfants dont la croissance était stoppée etbénéficiant d’une NPT au long cours [9]. La NPT a étédélivrée pendant 2 périodes consécutives de 3 mois, avecpuis sans l’ACO à la dose journalière de 15 g. Dans cesconditions, l’ACO accélère significativement la vitesse decroissance de ces enfants de 6,45 cm/an versus 3,80 cm/an(période sans ACO). Ces résultats potentiellement trèsintéressants mériteraient d’être confirmés.

5.4.4. Dénutrition cancéreuse

Les données chez l’animal cancéreux sont à ce jourlimitées. Elles ont été obtenues sur 2 types d’hépatomestransplantables en SC chez le rat, les hépatomes Morris7777 [57,78] et Yoshida AH130 [52]. Fait important, dansles deux cas, l’ACO ne stimule pas la croissance tumoraleappréciée par la mesure du poids de la tumeur après exérèse.Dans ces modèles de tumeurs non traitées par chimiothéra-pie [52,78], l’ACO a des effets limités, mais cependantsignificatifs sur la protéolyse musculaire (modèle Yoshida),les acides aminés et le bilan d’azote (de manière temporaireet moins importante qu’en l’absence de cancer). Nous avonsdéjà évoqué les effets bénéfiques de l’ACO lorsque latumeur est traitée de manière efficace, soit par chirurgie[52], soit par une chimiothérapie à base de cisplatine [57].Ils confirment sur le plan expérimental les propriétés ana-boliques de l’ACO en situation post-chirurgicale ou post-agressive non compliquée.

Les études cliniques chez les patients cancéreux sontrares, anciennes et ne concernent qu’un effectif limité ethétérogène de sujets [85,86]. Les effets bénéfiques observéssont conformes à ceux rapportés lors de situations dedénutrition chronique non cancéreuse. Chez des patients

souffrant d’un cancer digestif et recevant une nutrition oraleapportant 25 g/j d’ACO, les auteurs ont rapporté une amé-lioration de l’état général, un effet stimulant de l’appétit etune prise de poids. Sur le plan biologique, une améliorationde l’accrétion azotée est notée dans les deux études, avecaugmentation de l’ insulinémie [85] ou de la TTR [86], lespatients (atteints d’un cancer de l’œsophage ou ORL)recevant dans cette seconde étude une nutrition entéraleavec 10 g d’ACO par jour.

5.4.5. Insuffısants rénauxL’administration par voie orale de 10 g d’ACO pendant 3

mois n’a pratiquement pas d’effets bénéfiques (améliorationde l’albuminémie) sur l’état nutritionnel de sujets hémodia-lysés [87]. Malheureusement, l’effectif étudié était réduit etl’absence de travaux plus récents ne permet pas de tirer desconclusions définitives dans cette pathologie.

6. Conclusion

Molécule aux mécanismes d’action multiples et comple-xes, l’ACO exerce une action anti-catabolique, anabolique,procicatrisante et/ou immunostimulante selon la situationpathologique. La stimulation de la sécrétion des hormonesanaboliques, comme l’ insuline et l’hormone de croissance,ainsi que la production de certains acides aminés, pourraientjouer un rôle clé dans l’efficacité de l’ACO. Elle occupeainsi une place originale parmi les pharmaconutrimentsutilisés aujourd’hui en nutrition artificielle. La meilleureconnaissance de ses voies métaboliques et mécanismesd’action, grâce à l’utilisation de modèles animaux, devraitpermettre d’aboutir à une utilisation plus pertinente de cettemolécule en nutrition humaine. Ses propriétés pro-cicatrisantes démontrées dans plusieurs études permettentde proposer son utilisation dans le traitement de la brûlure,des escarres et en chirurgie plastique et réparatrice. Lesapplications en cancérologie et en pédiatrie sont prometteu-ses, mais les données objectives les appuyant restent encoretrop limitées. L’utilisation adéquate de l’ACO et plusgénéralement des pharmaconutriments est une voie promet-teuse de développement de la nutrition artificielle pouvantaboutir à une diminution significative de la morbidité, de lamortalité et de la qualité de vie des malades dénutrishospitalisés ou ambulatoires.

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L'alpha-cétoglutarate d'ornithine : mécanismes d’action et place actuelle en nutrition artificielle