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LETERAPIEDISUPPORTOINRADIOTERAPIATOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Patogenesiescaledivalutazione
Dott.MaurizioCarcaterraU.O.C.Radioterapia
Ospedale “Belcolle”diViterboAssociazione Italiana Radioterapia OncologicaGruppo Interregionale Lazio/Abruzzo/Molise
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Ilsistemanervosocentraleèirradiatoparzialmenteointotoindiversecondizioni
patologicheeprincipalmente:
Metastasicerebrali
Tumoriprimitivi
Profilassi(microcitoma)
Lacomprensionedeimeccanismipatogeneticiedelleconseguenzedeitrattamento
radioterapicisonofondamentaliperlagestionedellecomplicanzeeperunacorretta
informazionemedico/paziente.
• Lasensibilitàdelsistemanervosocentraleèstrettamentecorrelatacon:
1. Volumed’irradiazione
2. Dosetotale
3. Doseperfrazione
4. Etàdelpaziente
• LawrenceY.R.,LiX.A.,Naqa,IJROBPVol.76,No.3,Supplement,pp.S20–S27,2010.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Dropcho EJ.NeurologicClinics.2010;28:217–234.
Acuti TardiviPrecoci(subacuti) Tardivi
Edema• Cefalea• Astenia/Sonnole
nza• Nausea e vomito
Demielinizzazionetransitoria• “sindrome da sonnolenza”• Deficit dell’attenzione• Perditadellamemoriaabrevetermine
AnomalievascolariDemielinizzazioneegliosiNecrosi• Deficit cognitivo• Demenzaemorte
Inbasealtempodiespressioneclinicadall’iniziodellaRadioterpia riconosciamoiseguentieffetti:
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
EdemaCerebrale
Rappresentaunamanifestazioneclinicasiadeldannoindottodallaradioterapiasiadallapatologiadibasestessa.Nonèquindiun’entitàpatogeneticabensìunareazionedell’encefaloadiversenoxae patogene.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
EdemaCerebrale
• Vieneclassicamentedistintoin:
1. Vasogenico
2. Citotossico
3. Osmotico
4. Idrostatico
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
ClassificazionediKlatzoClassificazionediGo
EdemaCerebrale• Vasogenico:accumulodeiliquidinelcompartimentoextracellularedellasostanzabiancacheinseguitosiestendeaquellodellasostanzagrigiaprovocatodaunaumentodellapermeabilitàcerebrovascolarealleproteinecontenutenelplasmasecondarioaldanneggiamentodellaBarrieraEmato Encefalica, alterazionetipicadeiprocessineoformaticerebrali.
• Citotossico:èdovutoaunalesionetossicacellulareconconseguentealterazionedeimeccanismiditrasportodimembrana,inparticolaredeltrasportodiNa+conrichiamodiacquanelcompartimentointracellulare.Questotipodiedemarappresentalacomponenteprecocedegliinsultiischemici,anchecomedannoradio-indotto.
• Osmotico:laBEEèintegra,iltessutocerebraleèiperosmoticoneiconfrontidelplasma.Questealterazionipossonoessereprodottedall’utilizzodeidiureticioperalterazioninellaproduzionediACTH.
• Idrostatico:ècausatodaunaumentodipressioneintraventricolareadesempioperostacoloaldeflusso(foramediMonro).AncheinquestocasolaBEEèintegra.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
EdemaCerebrale• BarrieraEmato Encefalica:Interfacciaaltamenteselettivacheseparal’encefalodallacircolazionesanguigna
• Lacellulaendotelialecapillarenonhafenestrature
• Èricopertodagliastrociti (pedicello)
• PresenzadiTightJunctions• Proteinedimembranadeficitarieinalcuni
tipiditumore(GBM).
• VEGFmediatoredell’edemavasogenico.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
EdemaCerebrale• PRESENTAZIONECLINICAcomeconseguenzadell’ipertensioneendocranica:
1. Cefalea
2. Papilledema
3. Anomaliadeimovimentooculari
4. NauseaeVomito
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Patogenesideldannocerebraleradioindotto
• Ipotesideldannovascolare
• Ipotesideldannoparenchimale
• Teoriadeltarget“neuro-anatomico”
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
KimJH,BrownSL,Jenrow Ka,etal.,Journalofneuro-oncology.2008;87:279–86
Ipotesideldannovascolare
Assottigliamentodelleparetivasali
Dilatazionivasalisimil aneurismatiche
Alterazionidelnucleocellularedell’endoteliovascolare.
Schultheiss T,StephensL.,BritishjournalofRadiology.1992;65:737–753.
WarringtonJ,Csiszar A,SonntagWE.Americanjournalofphysiology2011;300:H736–H744.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Ipotesideldannovascolare
Tuttaviasonoriportateinletteraturanecrosidellasostanzabiancainassenzadi
alterazionivascolari.
Lasolateoriadeldannovascolarenonèsufficienteagiustificareidannicerebrali
radio-indotti.
KimJH,BrownSL,Jenrow Ka,etal.Journalofneuro-oncology.2008;87:279–86.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesideldannoParenchimale
4categoriedicelluleinteressate:
1. Oligodendrociti:
2. Astrociti
3. Microglia
4. Neuroni
Inpartedovutoaldannodirettoallesingolecellulemasostenutodal
rilasciodimediatoridell’infiammazione
Tofilon P.J.,andFike J.R.Radiat.Res.153,357–370,2000.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesideldannoParenchimale
Oligodendrociti:sononecessariperlaformazionedellamielina,unalorodeplezione
porterebbeademielinizzazioneeconseguentenecrosi.
Raff,M.C.,Miller,R.H.,andNoble,M.(1983),Nature303,390–396.
Kurita,H.,Kawahara,N.,Asai,A.,Ueki,K.,Shin,M.,andKirino,T.(2001).Neurol.Res.23,869–874.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesideldannoParenchimale
Astrociti:svolgonodiversefunzioni
• Modulazionetrasmissionesinaptica
• MantenimentointegritàBarrieraEmato Encefalica
• Proteggonolecelluleendotelialiedineuronidaldannoossidativo
HanssonE,Thorlin T..DevelopmentalNeuroscience.1999;21:1–11.
SongH,StevensCF,GageFH.Nature.2002;417:39–44.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesideldannoParenchimale
Microglia:Controllanoattivamenteilmicroambienteperassicurarechevengamantenuta
l’omeostasi.Dopoildannolemicroglia siattivanoinunprocessocaratterizzatoda:
• Produzionedispeciereattivedell'ossigeno(ROS),citochineechemochine,chemedianola
neuroinfiammazione
• sipensacheunasuaattivazionesostenutapossacontribuireadunostatoinfiammatoriocroniconelcervello
HwangS-Y,JungJ-S,KimT-H,etal.NeurobiologyofDisease.2006;21:457–467.
Saijo K,GlassCK..NatureReviewsImmunology.2011;11:775–787.
NakagawaM,Bellinzona M,Seilhan TM,etal.IJROBP1996;36:113–123.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesideldannoParenchimale
Neuroni:Unavoltaconsiderataunapopolazioneradioresistenteperchénonpoteva
piùdividere,ineuronihannodimostratodirisponderenegativamentealleradiazioni.
Glistudihannodimostratocambiamentiindottidalleradiazioninelleattivitàcellulari
ippocampali.
ShiL,AdamsMM,LongA,etal.RadiationResearch.2006;166:892–899.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IpotesidelTarget“Neuroanatomico”
Precedentistudihannodimostratochel’irradiazionecerebraleparzialenonpuò
provocarelostessogradodideterioramentocognitivocomelawhole brain
irradiation.
TorresIJ,Mundt AJ,SweeneyPJ,etal.Neurology.2003;60:1113–1118.
Unarecenteanalisiistogrammidose-volumediduetrialcliniciprospetticiindicache
nonèladoseperl'interocervello,mapiuttostoladoseall’ippocampoelobi
temporalicheprediceilsuccessivodeterioramentocognitivoindottodaradiazioni.
Peiffer AM,Leyrer CM,Greene-Schloesser DM,etal.Neurology.2013;80:747–53.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Kyrkanides S,MooreAH,KerryO’Banion M.(2002)Mol.BrainRes.,104(2):159–169.MooreAH,Olschowka JA,WilliamsJP,Okunieff P,O’Banion MK.(2005)IJROBP62(1):267–272.
Hwang SY,Jung JS,Kim TH,Lim SJ,OhES,Kim JY,Ji KA,Joe EH,Cho KH,HanIO.(2006),Neurobiol.Dis.,3:457–67.
EffettidellaRadioterapiasulSNC:
Neurogenesi
DannoOssidativo
Neuroinfiammazione
ScalediValutazionedeisintomipiùfrequenti• Cefalea• Alopecia• Fatigue• Disturbineurocognitivi
• LaCTCAEvieneraccomandatacomescaladivalutazionedeglieffettiavversidelSNC• Tuttavia:sarebbeopportuno,soprattuttoneglistudidiconfrontoditossicità,riportareanchelascaladitossicitàRTOG/EORTC.
LawrenceY.R.,LiX.A.,Naqa,IJROBPVol.76,No.3,Supplement,pp.S20–S27,2010.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Scaledivalutazione
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Classificazione della Fatigue secondo il CTCAE v.4Eventoavverso
Grado
Cefalea 1 2 3 4 5Lieve Moderato; Limita le
attività quotidianeLimita le attivitàquotidiane e la cura dellapersona
- -
definizione Sensazione di dolore o fastidio
Cefalea:Occipitale,generalmentemoderataconpeggioramentoalmattino
Classificazione della Alopecia secondo il CTCAE v.4
Evento avverso Grado
Edema 1 2 3 4 5
Imminente pericolo: richiesto intervento urgente -
definizione Produzione eccessiva di liquido intracranico
Edema
Scaledivalutazione
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Classificazione della Fatigue secondo il CTCAE v.4Eventoavverso
Grado
Fatigue 1 2 3 4 5Scompare conil riposo
Limita le attivitàquotidiane e nonscompare con il riposo.
Limita le attivitàquotidiane e la cura dellapersona non scomparecon il riposo.
- -
definizione Disordine caratterizzato da una stanchezza generalizzata con una pronunciata inabilità acompiere le normali azioni quotidiane.
Fatigue:Èunodeipiùcomunieffettiriferitidaipazienti.Finoal90%deipazienticonGBM
PowellRad.Oncology 2011
Classificazione della Alopecia secondo il CTCAE v.4Evento avverso Grado
Alopecia 1 2 3 4 5Perdita di < 50% per quelladata persona non visibile senon ad una ispezioneravvicinata.
Riduzione visibile >50%della quantità di peli/capelliche richiede l’utilizzo diparrucche.
- - -
definizione Disordine caratterizzato da una riduzione della quantità di capelli/peli per undeterminato soggetto.
Alopecia:DosecorrelataesolodoveloscalpoèattraversatodalfasciodiRT
Lawenda,IJROBP2004
IdisturbiNeurocognitivi
L’irradiazioneencefalicapuòrisultareindeficitcognitivisianeibambinichenegliadulti
• Neibambinisottopostiatrattamentoradioterapicoencefalicounarecentereview hadimostratoun
decadimentodellefunzionicognitive,deirisultatiscolasticiedell’IQscore.
ButlerRW,Haser JK.(2006)Dev.Disabil.Res.Rev.,12(3):184–191.
• RitardomentaleinbambinisopravvissutiaHiroshimacheavevanoricevutounadose<2Gy
tra8-15settimanadigestazione.
• Noneraevidenteildannoperibambinicheavevanoricevutolastessadoseprima-dopoquel
periodogestazionale.
BEIR-V.(1990)NationalResearch Council,National AcademyPress,Washington,D.C.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IdisturbiNeurocognitivi
Negliadulti
• LaWholeBrainIrradiation èassociataa
• DisturbiSubacuti:capacitàdiapprendimentoememoria
• HopkinsVerbal LearningTest(HVLT).
• WBRT+SRTaumentalaprobabilitàdiHVLTnegativo.
Chang EL,Wefel JS,HessKR,etal.LancetOncol 2009;10:1037.
Sun A,Bae K,GoreEM,etal.J Clin Oncol 2011;29:279.
LiJ,Bentzen SM,Renschler M,Mehta MP.J Clin Oncol 2007;25:1260.
Brown PD,Jaeckle K,Ballman KV,etal..JAMA2016;316:401.
•
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
IdisturbiNeurocognitivi
• Qualitàdivita:
• LaWBRTèassociataancheadunapeggiorpercezionediqualitàdivita
• Quality ofLifequestionarioEORTC(QLQ-C30).
SoffiettiR,Kocher M,Abacioglu UM,etal.J Clin Oncol 2013;31:65.
GondiV,Paulus R,Bruner DW,etal.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:656.
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Scaledivalutazione
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Classificazione delle disfunzioni del Sistema Nervoso secondo il CTCAE v.4Eventoavverso
Grado
Perdita di
memoria
1 2 3 4 5Lieve perdita di memoria.
Perdita di memoria che limita le normali azioni quotidiane.
Severa perdita di memoria con importante limitazione della cura della persona e dello svolgimento delle attività quotidiane
Definizione Disordine caratterizzato da deterioramento delle capacità mnemoniche
Eventoavverso
Grado
Deficit
Cognitivo
1 2 3 4 5Lievi disturbi che non interferiscono con il lavoro/scuola o la vita quotidiana
Disturbi che interferiscono con i risultati scolastici/lavorativi ma che consentono ancora una vita autonoma
Severi disturbi fortemente limitanti l’attività normale scolastica/lavorativa
Definizione Disordini caratterizzato da importanti cambiamenti delle capacità cognitive.
Perditadimemoria
Deficitcognitivo
Scaledivalutazione
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE
Capacitàdiconcentrazione
Classificazione delle disfunzioni del Sistema Nervoso secondo il CTCAE v.4Eventoavverso
Grado
Capacità di
concentrazion
e
1 2 3 4 5Lieve diminuzione dell’attenzione.
Moderata perdita delle capacità di concentrarsi che limita le normali azioni quotidiane
Severa perdita dei livelli di attenzione/concentrazione con importante limitazione della cura della persona e dello svolgimento delle attività quotidiane
Definizione Disordine caratterizzato da deterioramento della capacità di concentrarsi
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALEConclusioni
• L’irradiazioneencefalicaèparteintegrantedeltrattamentodipazienticontumoricerebraliprimitiviesecondari.
• Ildannoradioterapicosimanifestaalivello:• Vascolare• Celluleneurogliali eloroprecursori• BarrieraEmato Encefalica
• Lanecrosièl’effettotardivopiùdeleterio(inparticolarelanecrosidiffusa)• SialaWBRTchelaSRTpossonoindurredeficitcognitivimanonèchiaronéil
meccanismopatogeneticonél’influenzadialtrifattori(CHT,chirurgia…etc)
GlieffettidellaradiazionisulSNCinteressanosolonoi?
TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE