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Leber und einige Modelle. Pharmakokinetik WS03/04 Marlene Hinkeldey, Stephan Menz, Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter. Gliederung. Anatomie und Physiologie der Leber Das ideale Lebermodell Modellklassen Ausgewählte Modelle Vorstellung der Module Diskussion. Lage der Leber. Milz - PowerPoint PPT Presentation
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Leber und einige ModelleLeber und einige Modelle
Pharmakokinetik WS03/04Marlene Hinkeldey, Stephan Menz,Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter
GliederungGliederung
• Anatomie und Physiologie der Leber
• Das ideale Lebermodell
• Modellklassen
• Ausgewählte Modelle
• Vorstellung der Module
• Diskussion
Lage der LeberLage der Leber
1. Milz
2. Bauchspeicheldrüse
3. Magen
4. Dickdarm
5. Leber
Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm
Blutversorgung der LeberBlutversorgung der Leber
Bildquelle: www.transplantlife.com/ school/liver.shtml
SinusoidenSinusoiden
3 Typen Sinusoiden:• direkte• verzweigende• verbindende
Blutfluß in den Sinusoiden:• vor- und rückläufig
heterogenes Mischungsverhalten
Bildquelle: www.bios.niu.edu/hubbard/ kimhisto/histo12.htm
Leberzellen – Leberzellen – TypenTypen
• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen
Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm
Leberzellen – Leberzellen – TypenTypen
• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen
• Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus
• Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haften an der Innenseite der Sinusoidwand
• Fettzellen
Schematische Struktur der LeberSchematische Struktur der Leber
Leberarterie
Pfortader
Hepatozyten
Blut
Hohlvene
(Sinusoiden)
Funktion der LeberFunktion der Leber
• Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate
Fremdstoffe,
körpereigeneStoffe
Umwandlungs-produkte
KonjugateI II III
Funktion der LeberFunktion der Leber
• Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate
• Synthese von Cholesterol, Glykogen, Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren und Lipoproteinen
• die Regulation des Säure-Basen Haushaltes
• die Phagozytose von Bakterien
Daher:Daher:
Ohne die Leber kein Leben!
Also: Liebe Deine Leber undbehandle sie gut.
Ideales LebermodellIdeales Lebermodell
• Genaue Repräsentation der physiologischen Regulation des Lebermetabolismus
• Möglichst große Abdeckung verschiedenster Substrat- / Metabolittypen
• Geringstmögliche Anzahl von Parametern
schwierig alle Eigenschaften zu verbinden
ModellklassenModellklassenKlassen werden nach Grad der simulierten Komplexität
unterteilt:
nicht-parametrisch
homogene Mischung
heterogene Mischung
Unterscheidung:
vaskulär, interstitial & zellulär
- -
Parameter für das Mischungsverhalten -
Ausgewählte ModelleAusgewählte Modelle
• Nichtparametrische Modelle:
„Well-Stirred“ Modell
„Parallel Tube“ Modell
• Homogene Mischungsmodelle:
„Series-Compartment“ Modell
AnnahmenAnnahmen
Für die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischt gelten folgende vereinfachende Annahmen:
• Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vor Eintritt in die Leber• Nur ungebundene Substrate können Membranen passieren• Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keine Diffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum• Substratabbau ist eine Funktion der Konzentration des ungebundenen Substrats
„„Parallel Tube“ ModellParallel Tube“ Modell
Annahmen:1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren
(Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteilt umgeben sind.
2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet und gleichzeitig durch alle Röhren.
3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffs zwischen äußerer und innerer Seite an jedem Ort.
„„Well-Stirred“ ModellWell-Stirred“ Modell
Annahmen:
1. Leber ist ein einziges gut durchmischtes Kompartiment
2. Quasi-Stationaritäts-Annahme
0dt
dC,CC Lout
„„Series-Compartment“ Modell Series-Compartment“ Modell
Annahmen:
1. Leber besteht aus N identischen, gut durchmischten Kompartimenten
2. Quasi-Stationaritäts-Annahme
0, dt
dCCC kNout
Linear vs. Michaelis-MentenLinear vs. Michaelis-Menten
• Lineare und MM-Kinetiken werden separat modelliert.
• Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modell sind die Gleichungen unter Annahme von Michaelis-Menten Kinetiken nicht explizit lösbar.
3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 für Michaelis-Menten Kinetiken
StrukturvergleicheStrukturvergleiche
• Einige Strukturen lassen sich auf verschiedene Weisen darstellen:
≡
≡≡
Modellvergleiche: MM-KinetikModellvergleiche: MM-Kinetik
Modellvergleiche: Lineare KinetikModellvergleiche: Lineare Kinetik
PraxisPraxis
Modelle und SubstanzenModelle und Substanzen
• Für viele Stoffe erzielen jeweils andere Modelle das beste Ergebnis
Bislang ist kein Modell „ideal“ für alle Substanzen geeignet
Daher wichtig:Modell abhängig von Substrat und Experiment wählen.
Zum Abschluß: LeberlyrikZum Abschluß: Leberlyrik
Ode an die Leber(Pablo Neruda, 1971)
Dort, tief im Inneren filtrierst und verteilst Du
teilst und trennst Du vermehrst und schmierst Du
Du schöpfst und erntest den Stoff des LebensVon Dir erhoffe ich Gerechtigkeit:
Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht! Schaffe weiter,
lass mein Lied nicht sterben.
EndeEnde
LiteraturLiteratur
• Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie,Springer Verlag, 2002
• Moll/Moll, Anatomie, Gustav-Fischer-Verlag, 1997
• B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination, Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, 1992.
• K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, 1977.
• M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepatic elimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.