Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny III rok ...a.umed.pl/chemialekow/mat_dla_stud/LekiOUN_3rokF_cz1_barbiturany... · Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny Wstęp*

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny

III rok Farmacji analiza lekówOśrodkowego Układu Nerwowego

cz. IMateriały do ćwiczeń z Chemii Leków

dla studentów 3go roku farmacji

dr n. farm Ireneusz Bilichowskiwersja 2010, poprawiona i uzupełniona

1

N

O NH2


Leki działające na OUN według podziału farmakologicznego obejmują:

Leki uspokajające i nasenne

Leki przeciwdrgawkowe

Leki psychotropowe: neuroleptyki, anksolityki, TLPD

Leki psychostymulujące

Leki przeciwbólowe: narkotyczne i nienarkotyczne

Ze względu na budowę chemiczną wyróżniamy:

alkohole i aldehydy

pochodne mocznika

pochodne kwasu barbiturowego

pochodne hydantoiny

pochodne fenotiazyny

pochodne 1,4benzodiazepiny

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD)

2


Wstęp*

Na całonocny okres snu składają się powtarzające się stadia snu NREM i REM

(nonrapid eye movement rapid eye movement).

Jako leki nasenne stosuje się środki działające na kompleks receptora BDAGABAkanał chlorkowy.

Tak działają pochodne pochodne benzodiazepiny oraz zolpiklon, zolpidem.

Barbiturany zaburzają fazę snu REM i nie są polecane do leczenia bezsenności.

Działanie barbituranów polega na specyficznej reakcji z kompleksem receptora GABA, ale różnej od związków benzodiazepinowych.

Barbiturany powodują wzmocnienie efektów endogennego GABA i wpływają bezpośrednio na kanał chlorkowy – wydłużenie czasu otwarcia

kanału chlorkowego.

Powoduje to hiperpolaryzację błony komórkowej i w efekcie do osłabienia procesów pobudzenia, działanie przeciwdrgawkowe (Fenobarbital,

Benzobarbital).

* Szersze wiadomości na temat mechanizmu działania, i zależności działania od budowy są przedstawione na wykładach.3


1. Związki bromu1.1 Nieorganiczne sole bromuJony bromu konkurują z jonami chlorkowymi. Wypierają je z komórek, zwłaszcza z neuronów, powodując hiperpolaryzację błony neuronalnej i zaburzenie czynności ośrodkowego układu nerwowego.Wady: kumulowanie się w organizmie i toksyczność. Zaburzenia wodno-elektrolitowe, zakłócanie rozmieszczenie ładunków, przewodzenie impulsów oraz płynów ustrojowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, zaburzenia alergiczne i skórne. W ogromnej większości krajów Europejskich oraz USA nie są dopuszczone do lecznictwa!

Do nieorganicznych farmakopealnych związków uspokajających z EP 6.0 należą sole bromu:

Natrii Bromidum

Kalii Bromidum

Ammonii Bromidum

Calcii Bromidum FP V

Stosowane w postaci Mixtura nervinae, Sal Erlenmayeri

Na obecność tych związków wskazują:pozytywne reakcje na kationy i aniony: Na+, K+, Ca2+, NH4

+, Br

Oznaczanie ilościowe metoda argentometryczna Volharda

4


1.2 związki organiczne bromu

alifatyczne pochodne mocznika

Obecnie nie stosowane !Karbromal (ADALIN, ureid kwasu bromoetylooctowego, α -bromodwuacetylomocznik) FP IV

Bromizowal (BROMURAL, ureid kwasu α -bromoizowalerianowego, α -bromoizowalerylomocznik)

FP IV

5


2. ALKOHOLEAlkohole alifatyczne są cieczami i powszechnie używanymi jako rozpuszczalniki. Alkohol etylowy jest związkiem farmakopealnym. Alkohole alifatyczne tworzą szereg homologiczny, a ich siła działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy zwiększa się ze wzrostem masy cząsteczkowej i osiąga maksimum dla heksanolu, oktanolu.Metodą z wyboru analizy tej grupy związków jest chromatografia gazowa (GC).

Pierwszy lek nasenny wprowadzony do lecznictwa w 1869 r., został otrzymany przez Liebiga w 1832 r., w organizmie ulega metabolizmowi do trójchloroetanolu. Działa drażniąco na błony śluzowe, najczęściej podawany w postaci wlewek doodbytniczych. Oprócz działania nasennego wykorzystywany w stanach pobudzenia i drgawkach. Umiejętnie stosowany (obecnie rzadko) jest silnym środkiem nasennym. W dawce 2.0 wywołuje w 10 15 minut sen trwający 7 8 godzin.

Wodzian chloralu (Chlorali hydras), 2,2,2trichloro1,1etanodiol FP V, EP 6.0

2.1 Reakcje tożsamościowehydroliza zasadowa

6

C l

C l

C lO H

O H C l H

C l

C l H O

O

N a+

O H + + H 2 O

c h l o r o f o r m

CHOH

OHCl

Cl

Cl

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny2.2 Inne

Meprobamat dwukarbaminian 2metylo2propylopropanodioluFP IV, EP 6.0Obecnie stosowany bardzo rzadko – powoduje bardzo szybkie uzależnienie.

Reakcje tożsamościowe: z odczynnikiem Nesslera (K2HgI4 ) zabarwienie szare do czarnego

7


3. Pochodne kwasu barbiturowego cykliczne pochodne mocznika

Kwas barbiturowy i jego pochodne należą do cyklicznych ureidów, i ich nazwę chemiczną można odczytać jako 2,4,6trioksoheksahydropirymidynę, albo heksahydropirymidyno2,4,6trion. Jego kwasowy charakter jest uwarunkowany jonizacją obydwu grup iminowych albo oddysocjowaniem protonów grup enolowych.

Wprowadzenie podstawników przy C5 znosi aromatyczność pierścienia i osłabia charakter kwasowy cząsteczki. 5,5podstawione barbiturany są słabymi kwasami o stałych pK1~8 i pK2~12.

8

4

5

N3

6

2

N1

O

O

O

R1

R2

H

H

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny3.1 Pochodne kwasu barbiturowego związki farmakopealne

Pochodne kwasu barbiturowego

1

Barbitalum, Syn. VERONAL5,5dietyloheksahydropirymidyno2,4,6trion

FP V, EP 6.0

Phenobarbitalum, FenobarbitalSyn. LUMINAL5etylo5fenyloheksahydropirymidyno2,4,6trion

FP V, EP 6.0

2Sole sodowe: Phenobarbitalum Natricum, FP V, EP 6.0

Barbitalum Natrium, FP V tylko

3

Amobarbital, EP 6.0i sól sodowa Amobarbitalum Natricum, EP 6.0

Methylophenobarbitalum,MetylofenobarbitalSyn. PROMINAL

FP IV, EP 6.0

*) Dla ułatwienia podałem w której farmakopei jest monografia danej substancji leczniczej. EP 6.0 domyślnie oznacza że monografia jest także zawarta w FP VIII. Niektóre związki są tylko w FP IV lub FP V. Skrót USP oznacza Farmakopeę Amerykańską

9


Pochodne kwasu barbiturowego

4

Pentobarbital, EP 6.0i sól sodowa Pentobarbitalum Natricum, EP 6.0

Wycofane !

5

Allobarbital, FP IV5,5dialliloheksahydropirymidyno2,4,6trion

Proxybarbital,FP V,

Proxibarbalum, Syn. IPRONAL5Allilo5(2hydroksypropylo)heksahydropirymidyno2,4,6trion

6

Benzobarbital, FP VSyn. BENZONAL Kwas 1benzoilo5etylo5fenylobarbiturowyOtrzymany i używany w Rosji

Cyclobarbitalum Calcium, Syn. PHANODORMSól wapniowa kwasu 5(1cykloheksen1ylo)5etylobarbiturowegoFP V, FP VI

10

NH

N

O

O

O

C 2 H 5

C a2 +


Pochodne kwasu barbiturowego cd.Pochodne kwasu barbiturowego stosowane do znieczulenia ogólnego, podawane dożylnie w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli sodowych. Przygotowywane ex tempore.Roztwory są nietrwałe, o pH około 10, łatwo ulegają hydrolizie.

7

Tiobarbital syn. Thiopental

FP IV

Sól sodowa kwasu 5etylo(1metylobutylo)tiobarbiturowego

Thiopentalum natricum et natrii carbonas, EP 6.0

Thiamylal Sodium,

USP 22

8

Heksobarbital,EP 6.0

Hexobarbitalum Natricum, FP VSól sodowa kwasu 5(1cykloheksen1ylo) 1,5dimetylobarbiturowego

Metoheksytal Methohexital Sodium, USP 24

Brevital®Sodium (Methohexital Sodium for Injection, USP), 1 mg/kg intravenously

Służą do wprowadzenia do anestezji, działają natychmiast.Raz podany za pomocą iniekcji lek jest poza kontrolą anestezjologa, a przebieg anestezji zależy tylko od procesów farmakokinetycznych.Dawki się kumulują, w przypadku przedawkowania może dojść do całkowitego porażenia ośrodka oddechowego.

11


3.2 Analiza instrumentalna pochodnych kwasu barbiturowego

Barbiturany widma IRCharakterystyczne pasma: νNH 3300 – 3000 [cm1], amidowe I ~1770 i 1700 [cm1]

amidowe III ~1300 [cm1], νcc ~1050 [cm1], amidowe ν ~ 840 [cm1]

dla soli sodowych: amidowe I ~1680 i 1550 [cm1]

widma UVw pH 10 barbiturany dają maksimum absorpcji przy około 240 nm

12


Barbiturany widma IR, przykłady1. Fenobarbital

Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

13


Barbiturany widma IR2. Fenobarbital sól sodowa

14


Widma IR

Absorpcyjna spektrofotometria w podczerwieni jest jedną z fizycznych metod badania własności substancji opisaną w rozdziale 2.2.24 Farmakopei Europejskiej 6.0 i Polskiej VIII.

Metodą zalecaną w Farmakopei jest porównanie widma substancji badanej i wzorcowej (Certified Reference Standards ). Minima w widmach transmisji substancji badanej i porównawczej (CRS) położone są przy tych samych wartościach liczby falowej , a względne natężenia pasm są takie same.

Spektroskopia IR pozwala wysunąć przypuszczenie o obecności pewnych grup funkcyjnych na podstawie istnienia w widmie piku o jakiejś intensywności w określonym przedziale widma. Siła metody polega na tym, że brak piku w pewnym paśmie prawie na pewno potwierdza brak danej grupy funkcyjnej.

Jeżeli zaś chcemy tylko zidentyfikować związek to, spektroskopia IR na to pozwala, o ile dysponujemy substancją wzorcową, lub mamy nowoczesny spektrometr, z transformacją Fouriera, z własną biblioteką widm. Wtedy w oparciu o fragment widma poniżej 1400 cm1 (600 – 1400 cm1) zwany rejonem „odcisku palca” (ang. ''finger print'') komputer dopasowuje zrobione widmo do tego, które ma zapisane w bazie danych. Może to być trudniejsze, jeżeli analizie poddamy 2 związki z tej samej grupy, tak samo zbudowane, ale posiadające różne podstawniki. Różnice w widmie też mogą być wtedy subtelne.

15


Rysunek przedstawia nałożone widma IR fenobarbitalu i barbitalu zakresu „odcisku palca” (600 – 1400 cm1 ) .

16


3.3 Analiza jakościowa pochodnych kwasu barbiturowegoNa obecność barbituranów wskazuje:

1. rozpuszczalność2. rozkład w środowisku alkalicznym3. dodatnia reakcja Parri i Zwikkera

Do rozróżnienia wykorzystuje się:temperatury topnienia wolnych kwasów

reakcje pierścienia aromatycznego, wiązań nienasyconych, oraz grup Nmetylowych

1. rozpuszczalność barbiturany jako wolne kwasy dobrze rozpuszczają się w etanolu, metanolu i wodorotlenkach potasowców, słabo w wodzie

2. rozkład w środowisku alkalicznym stapiane ze stałym ! NaOH lub ogrzewane ze stężonymi roztworami > 25% rozkładają się do CO2 i NH3.

3. reakcja Parri z Co(NO3)2 i reakcja Zwikkera barbiturany z jonami kobaltawymi i miedziowymi w środowisku bezwodnym i w obecności zasad (amoniak, pirydyna, piperydyna, nbutyloamina) tworzą barwne kompleksy

17


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany(1) reakcja Parri z Co(NO3)2 jest charakterystyczna dla :

barbituranów

pochodnych hydantoiny

sulfonamidów zawierających heterocykliczne podstawniki

pochodnych puryny: teofiliny i teobrominy

Wykonanie: około 0,1g substancji rozpuścić w 2 mL metanolu, dodać kroplę 1% metanolowego Co(NO3)2 i kroplę 10% NH4OH ; powstaje fioletowe zabarwienieObecność wody przeszkadza w reakcji.

18


reakcja Parri z Co(NO3)2

Uwagi: Reakcja z azotanem kobaltu została pierwszy raz opisana przez Parri w 1924 r. W pierwotnej metodologii dodaję się aminy (amoniaku lub zasady organicznej). W obecności aminy organicznej lub amoniaku powstaje tetraedryczny kompleks z centralnie położonym atomem metalu, dwoma cząsteczkami barbituranu i dwoma cząsteczkami zasady jako ligandami. W nieobecności aminy powstaje kompleks oktaedryczny który ma mniejszą intensywność barwy. Najczęściej reakcję wykonujemy w metanolu. W obecności wody powyżej 0,1% cząsteczki wody zastępują ligandy i powstaję bezbarwny kompleks.

Różne zasady organiczne mogą być użyte do stabilizacji kompleksu: izopropyloamina – najlepiej, amoniak, piperazyna, pirydyna, krótko łańcuchowe aminy alifatyczne (butyloamina) lub cyklohexyloamina. Wszystkie odmiany dają różną selektywność i czułość. Barbiturany podstawione przy atomie azotu też tworzą kompleks, który jest nie stabilny.

Wariant reakcji Parii wg EP 6.0

Farmakopea Europejska 6.0 w rozdziale 2.3.1 Określanie tożsamości jonów i grup funkcyjnych proponuje odmienny sposób prowadzenia reakcji. W wariancie proponowanym przez Farmakopeę nie dodaje się aminy jako ligandu. Zamiast tego dodaje się jonów wapnia Ca 2+ .

Wykonanie wg EP 6.0:Rozpuścić 5 mg substancji w 3 ml metanolu, dodać 0,1 ml wodnego roztworu CoNO3 (100g/L) i CaCl2 (100g/L), wymieszać, dodać 0,1 ml rozcieńczonego roztworu NaOH, powstaje fioletowe zabarwienie i wytrąca się osad.

NIE NALEŻY MYLIĆ TYCH DWÓCH METOD I UŻYWAĆ WODOROTLENKU SODOWEGO ZAMIAST AMONIAKU W METODZIE KLASYCZNEJ !

19


(1)reakcja Parri z metanolowym Co(NO3)2

Barwa związek

fiolet Imidy z sasiadującym pierścieniem: barbiturany, sacharyna (FP IV, EP 6.0), glutetimid (FP IV)

Różowy lub różowofioletowy

Sulfonamidy: furosemid, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfadiazyna, sulfadimetoxyna

Puryny: zabarwienie fioletowe

teofilina – w metanolu

teobromina – w metanolu z dodatkiem butyloaminy

20


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany(2) reakcja Zwikkera z jonami miedziowymi w środowisku zasadowym pozwala lepiej rozróżnić pochodne ze względu na różną barwę kompleksu:

barbiturany zab. fioletowe

tiobarbiturany zielone

tiouracyle zielone

poch. hydantoiny niebieskie

21

Wykonanie: Do 1 ml wodnego roztworu zawierającego 12 mg substancji dodać 12 kroplę roztworu siarczanu miedziowego (lub płynu Fehlinga A rozcieńczonego 1:10),następnie dodać 0,5 ml roztworu pirydyny w chloroformie ; powstaje fioletowe lub niebieskie zabarwienie warstwy chloroformowej.


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany

inne reakcje ogólne

(3) z formaldehydem w obecności 96% H2SO4 powstaje zabarwienie czerwonobrunatne

Wykonanie: 10 mg substancji, dodać 0,5 mL 40% formaldehydu, i 2 mL 96% H2SO4 , zmieszać i delikatnie ogrzać.

Allobarbital, heksobarbital, cyklobarbital zielona fluorescencja w temperaturze pokojowejbarbital, fenobarbital, benzobarbital zabarwienie czerwonobrunatne

po ogrzaniu.

22


Barbiturany – REAKCJE SZCZEGÓŁOWESole sodowe pochodnych kwasu barbiturowego tworzą z roztworami AgNO3 lub HgCl2 białe osady rozpuszczalne w 10% NH4O

Wykonanie: do 5 mL 2% roztw. dodać 0,5 mL 2% AgNO3

(4) Reakcja AgNO3

23

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

Na+ AgNO3N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O

Na+

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O

Ag+


(5) Reakcja z HgCl2

Tiobarbiturany w reakcji z AgNO3 w środowisku amoniaku tworzą czarny osad siarczku srebra !

Wykonanie: 50 mg substancji rozpuścić w 1 mL 10% NH4OH i dodać 0,5 mL 0,1 mol/l r. AgNO3.

24


REAKCJE SZCZEGÓŁOWE(6) Reakcja odróżniająca dla Nmetylowych pochodnych

metylofenobarbitalheksobarbitalbenzobarbital

N metylowe pochodne odróżnia się w reakcji z odczynikiem Denigesa (żółty tlenek rtęci HgO w 25% HNO3), lub z azotanem rtęci Hg(NO3)2 pochodne podstawione NIE DAJĄ OSADU w ciągu minuty

Pochodne wolne przy atomie azotu DAJĄ BIAŁY OSAD

25

NH

N

R

R

O

O

O

CH3

N

N

R

R

O

O

O

CH3

HgN

N

R

R

O

O

O

CH3

NH

NH

R

R

O

O

O

N

NH

R

R

O

O

O HgOH


REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

(7) pochodne zawierające podstawnik fenylowy dają dodatnią reakcję nitrowania, nitrozowaniaNaNO2 / H2SO4 pozytywna żółte zabarwienie:

Wykonanie: 0,1g związku rozpuścić w 2 ml 96% H2SO4 i dodać kilka kryształków NaNO3 lub NaNO2 , powstaje żółte zabarwienie.

(8) pochodne z podstawnikami nienasyconymi odbarwiają w kwaśnym środowisku (CH3COOH) wodę bromową, oraz redukują KMnO4 w środ. obojętnym do MnO2 (zabarwienie jasnobrunatne), lub w środowisku kwaśnym do manganianu potasu K2MnO4 (zabarwienie zielone).

a. środowisko obojętne4MnO4

+ 2H2O 4MnO2 + 2OH

b. środowisko zasadoweW powyższej reakcji wydzielony MnO2 reaguje z nadmiarem KMnO4 redukując go do manganianu potasu

MnO2 + 2MnO4 + 4OH MnO4

2 + 2H2O

26


ZESTAWIENIE REAKCJI POCHODNYCH KWASU BARBITUROWEGO

1. Co(NO3)2 / NH3 barwa fioletowa

2. CuSO4 / pirydyna fioletowe3. AgNO3 pozytywna –biały osad : sole sodoweFenobarbital Na, Barbital Na, Heksobarbital NaAmobarbital Na, Pentobarbital Na

czarny osad tiobarbiturany4. reakcje z zasadowym KMnO4

negatywna () : Barbital, Fenobarbital, Benzobarbital, Metylofenobarbital, pozytywna (+): Allobarbital, Heksobarbital Na, Cyklobarbital Ca, Proksybarbital5. Reakcja z odczynnikiem Denigesa (Nmetylowe pochodne)pozytywna (+) osad: Barbital, Fenobarbital, Amobarbital, Pentobarbital,

Proksybarbital, Allobarbital, Cyklobarbital Negatywna (): Metylofenobarbital FP IV, Benzobarbital, Heksobarbital6. NaNO2 / H2SO4 pozytywna – żółte zabarwienie:

Fenobarbital, Benzobarbital, Metylofenobarbital

27


3.4 Barbiturany – metody oznaczania

Wobec bardzo małej stałej dysocjacji drugiego stopnia wszystkie barbiturany zachowują się jak kwasy jednoprotonowe.

3.4.1 Alkalimetria w środowisku wodnym

miareczkowanie przeprowadza się w etanolu lub metanolu, titrantem jest wodny 0,1 mol/l NaOHgramorównoważnik = 1 gramocząsteczka

28

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

OOH

tymoloftaleina,

pH 9,3 10,3

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

+ H2O


Barbiturany – metody oznaczania3.4.2 Alkalimetria w środowisku niewodnym

Miareczkowanie słabego kwasu w rozpuszczalniku protonofilnym (zasadowym) pozwala silniej zaznaczyć własności kwasowe rozpuszczonego w nim związku.Do alkalimetrycznego oznaczania słabych kwasów lub innych związków o charakterze słabych kwasów jak fenole, enole, imidy i sulfonamidy stosujemy następujące rozpuszczalniki protonofilne: etylenodwuamina, nbutyloamina, pirydyna, dwumetyloformamid (DMF), etanoloamina. Titranten jest najczęściej metanolan sodowy CH3ONa lub metanolowy roztwór NaOH.

1. Barbiturany wg FPV oznaczamy w dimetyloformamidzie miareczkując metanolanem sodowym CH3ONa wobec błękitu tymolowego.

gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka

29

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

O

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

NCH3

CH3

O

H+ N+

CH3

CH3H

OH

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

+ N+

CH3

CH3H

OH CH3ONa NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

NCH3

CH3

O

H+

Na+ CH3OH


Alkalimetria w środowisku niewodnym

2.1 Barbiturany wg EP 6.0 oznaczamy alkalimetryczne w środowisku pirydyny w obecności nadmiaru AgNO3 ,titrantem jest metanolowy (etanolowy) NaOH, można też użyć metanolanu sodowego.

Odważkę rozpuszcza się w pirydynie i dodaje nadmiar roztworu azotanu srebrowego w pirydynie. Utworzony kompleks dwusrebrowy barbituranu pozostaje rozpuszczony w pirydynie, która jednocześnie wiąże uwolnione w reakcji 2 cząsteczki kwasu azotowego.

[HBarb]H+ + 4 C5H5N + 2 Ag+NO3 [AgBarb]Ag+(C5H5N)2 + 2[C5H5NH]+ NO3

(1)

Pirydynę z jej soli wypiera się etanolowym lub metanolowym roztworem NaOH wobec tymoloftaleiny do niebieskiego zabarwienia.

2[C5H5NH]+NO3 + 2OH 2C5H5N + 2H2O + 2Na+NO3

(2)

gramorównoważnik jest równy ½ gramocząsteczki

2.2 Barbiturany podstawione przy atomie azotu (Metylofenobarbital, Hexobarbital) wg EP 6.0 także oznaczamy w środowisku pirydyny i nadmiaru AgNO3, wobec tymoloftaleiny. Wtedy reakcja przebiega według schematu:

2 [CH3Barb]H+ + 4 C5H5N + 2 Ag+NO3 [CH3BarbAgBarbCH3]Ag+(C5H5N)2 + 2[C5H5NH]+ NO3

(1)

2[C5H5NH]+NO3 + 2OH 2C5H5N + 2H2O + 2Na+NO3

(2)

lub z metanolanem sodowym2[C5H5NH]+NO3

+ 2 CH3ONa 2C5H5N + 2CH3OH + 2Na+NO3 (2)

gramorównoważnik jest równy 1 gramocząsteczce

30


Alkalimetria w środowisku niewodnym

2.3 Sole sodowe barbituranów wg EP 6.0 także oznaczamy alkalimetryczne w środowisku pirydyny w obecności nadmiaru AgNO3

i wobec tymoloftaleiny, titrantem jest metanolowy 0,1mol/l NaOH. Tak jak poprzednio pirydyna rozpuszcza kompleks soli podwójnej i wiąże jony H+. Dobór wskaźnika jest uwarunkowany zasadowym odczynem pirydyny.

Dla soli sodowych barbituranów reakcja przebiega według schematu:

[HBarb]Na+ + 3 C5H5N + 2 Ag+NO3 [AgBarb]Ag+(C5H5N)2 + [C5H5NH]+ NO3

(1)

Pirydynę z jej soli wypiera się etanolowym lub metanolowym roztworem NaOH wobec tymoloftaleiny do niebieskiego zabarwienia.

[C5H5NH]+NO3 + 2OH C5H5N + H2O + Na+NO3

(2)

gramorównoważnik jest równy 1 gramocząsteczce

tymoloftaleina forma bezbarwna i niebieska, pH 9,3 – 10,5

31


Wg EP 6.0 alkalimetryczne w środowisku pirydyny w obecności nadmiaru AgNO3 oznaczamy:

m.cz. [g] gramorównoważnik

Amobarbital 226,3 1/2

Barbital 184,2 1/2

Fenobarbital 232,2 1/2

Hexobarbital 236,3 1

Metylofenobarbital 246,3 1

Pentobarbital 226,3 1/2

AmobarbitalNa 248,3 1

FenobarbitalNa 254,2 1

PentobarbitalNa 248,3 1

ThiopentalNa et Natrii carbonas

Po przeprowadzeniu soli sodowej w kwas za pomocą rozc. H2SO4, w przeliczeniu na Thiopental

242,3 1DMF, metanolan litu CH3OLi, tymoloftaleina

32


Barbiturany – metody oznaczania

3.4.3 Acydymetria w środowisku niewodnym

Oznaczamy tylko sole sodowe barbituranów !

Miareczkujemy kwasem nadchlorowym w kwasie octowym.

Punkt końcowy wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie.

Tą metodą oznaczano sole sodowe barbituranów wg FP V i FP VI


33

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

Na+ + CH3COOH2+ClO4

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

O

+ CH3COOH + NaClO4


Barbiturany – metody oznaczaniaWYJĄTEK !

3.4.4 Fenobarbital sodowy acydymetria w środowisku wodnym.

Fenobarbital jest najsilniejszym kwasem z barbituranów i jego sól sodowa hydrolizuje, dlatego możemy go

oznaczyć miareczkując 0,1 mol/l HCl wobec czerwieni metylowej.

(1) hydroliza soli

(2) teraz:

OH− + H+ ? H2O

Wykonanie oznaczenia:5 ml płynu otrzymanego do analizy rozpuścić w 30 ml wody destylowanej (wolnej od CO2), dodać 3 krople czerwieni metylowej i miareczkować 0,1 M kwasem solnym do chwili zmiany żółtego zabarwienia na różowe. 1 ml 0,1M kwasu solnego odpowiada 0,02542 g fenobarbitalu sodu

34

NH

N

C2H5O

O

O

NH

NH

C2H5O

O

O

+ H2ONa+ + NaOH


Barbiturany – metody oznaczania3.4.5 Metoda argentometryczna dla soli sodowych

Metodą używaną do oznaczania soli sodowych jest metoda argentometryczna

Polega ona na tworzeniu połączeń jedno i dwusrebrowych. Oznaczanie tą metodą jest trudne ponieważ miareczkowanie prowadzi się do

powstania pierwszego zmętnienia, co odpowiada ilościowemu utworzeniu się soli jednosrebrowej i początku strącania się związku

dwusrebrowego. Obecnie metoda ta jest stosowana bardzo rzadko z powodu trudności uchwycenia punktu końcowego miareczkowania.

W tym przypadku gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka

35

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O

Na+ AgNO3

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O

Na+

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O

Ag+


Metoda argentometryczna dla soli sodowych cd.

Nmetylopodstawione barbiturany (Metylofenobarbital, Heksobarbital) także tworzą sole srebrowe z roztworem AgNO3, w skład kompleksu wchodzą dwie cząsteczki barbituranu. W takim przypadku reakcja z AgNO3 przebiega według schematu:

2[CH3Barb]Na+ + 2Ag+ NO3 [CH3BarbAg—BarbCH3] [CH3BarbAg—BarbCH3]Ag

Heksobarbital sodowy sól srebrowa z AgNO3 .FP V poleca oznaczać zawartość heksobarbitalu sodowego metodą acydymetryczną w środowisku niewodnym.

36

N

N

O

O

CH3O

CH3

AgN

N

O

O

CH3O

CH3

N

N

O

O

CH3O

CH3

AgN

N

O

O

CH3O

CH3

Na+

Ag+


Barbiturany – metody oznaczania3.4.6 Metoda bromianometrycznaBarbiturany zawierające podstawniki nienasycone oznaczamy metodą bromianometrycznąBrom powstaje w reakcji bromianu z bromkiem potasowym, a dalsza reakcja z oznaczanym barbituranem polega na przyłączaniu atomów bromu do węgla przy podwójnym wiązaniu.

BrO3 + 6H+ + 6e Br + 3H2O (1)

BrO3 + 5Br + 6H+ 3Br2 + 3H2O (2)

Związek gramorównoważnikHeksobarbital, heksobarbital Na+

cyklobarbital

cyklobarbital Ca2+

allobarbital

proksybarbital

1/2

1/2

1/4

1/4

1/2

37

NH

NH

C2H5

O

O

O

NH

NH

C2H5

O

O

O

Br

Br

Br2


4. Pochodne imidazopirydyny i cyklopirolonuFarmakopealne związki nasenne

EP 6.0Zopiklonum, ZopiklonIMOVANE (SanofiAventis)

(5RS)6(5Chlorppirydyn2ylo)—7okso6,7dihydro5Hpirolo[3,4b]pirazyn5ylu4nmetylopiperazyno1karboksylan i enancjomer

Tożsamość: 1) TLC2) HPLC

Zawartość: acydymetrycznie w środ. niewodnym

EP 6.0Zolpidemi Tartras, Zolpidemu winian STILNOX (SanofiAventis)

winian Bis[N,Ndimetylo2[6metylo2(4metylofenylo)imidazolo[1,2a]pirydyn3ylo]acetamid

Tożsamość: 1) TLC2) HPLC

Zawartość: acydymetrycznie w środ. niewodnym

38

N

N

N

O

O

O

N

Cl

NN CH3

N

N

C H 3

O NH

+CH 3

CH 3

C H 3

O HH

HO H

C O O

H O O C


Związki przeciwpadaczkowe

Wstęp Padaczka (Epilepsja) spowodowana jest zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego.Samorzutne wyładowania (napady epileptyczne) najczęściej wynikają z niestabilności potencjału błony komórkowej. Przez inaktywację jonów sodowych można przeszkodzić wielokrotnym wyładowaniom w neuronach. Tak działają fenytoina, karbamazepina (Amizepin).

39


5. Pochodne hydantoiny

Pochodne hydantoiny także należą do cyklicznych ureidów, które można traktować jako pochodne ketonowe tetrahydroimidazolu lub dzięki

możliwości tautomerii jako dihydroksylowe pochodne imidazolu.

Hydantoina nie ma własności zasadowych ponieważ wolne pary elektronów atomów azotu ulegają przesunięciu

w kierunku sąsiadujących grup karbonylowych.

Hydantoina jako imid wykazuje właściwości bardzo słabego kwasu.

40

N

NO O

H

H

H

HN

N

H

H

OH OH

N

N

H

OH OH


Do związków farmakopealnych pochodnych hydantoiny należą Fenytoina i jej sól sodowa.

PHENYTOINUM, Fenytoina, 5,5difenylo5Himidazolodiol

C15H12N2O2, m.cz. 252,26

FP V i VI, EP 6.0

PHENYTOINUM NATRICUM, Fenytoina Sodowa,

C15H11N2O2Na, m.cz. 274,24

FP V i VI, EP 6.0

41

N H

NH

O

O

N H

N

O

O

N a+


Pochodne hydantoiny

Fenytoina posiada dwa kwaśne atomy wodoru. Odszczepienie pierwszego z nich przebiega łatwo (pKa1 = 8,33), przejście do dwuanionu trudno

(pKa2 nieznane).

Fenytoina zachowuje się jak kwas jednoprotonowy. Właściwości kwasowe 5,5dipodstawionych hydantoiny warunkuje grupa NH położona

pomiędzy grupami karboksylowymi.

Zastąpienie atomu wodoru w pozycji 3 grupą metylową (mefenytoina ),praktycznie znosi charakter kwasowy cząsteczki.

Mefenytoina, Mephenytoinum, FP IV

3Metylo5etylo5fenyloimidazolidynodion2,4

42

NH

NH

O

O

H5C6

H5C6 N

NH

O

H5C6

H5C6 O N

H

N

O

H5C6

H5C6

O H+

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoinyWidma IR – Fenytoina sól sodowa

IR ~1774, ~1740, ~1720

43

N H

N

O

O

N a+


5.1 Analiza jakościowaFenytoina Reakcje tożsamościowe

(1) Ulega hydrolizie pod wpływem NaOH z wydzieleniem amoniaku

(2) W reakcji Zwikkera z jonami Cu2+ daje zabarwienie niebieskie

(3) W reakcji Parri z jonami Co2+ daje zabarwienie fioletowe

Wykonanie: rozpuścić 0,1g substancji w 1 mL pirydyny i chloroformu (1+9) i dodać 12 krople 2% CuSO4 .

Warstwa chloroformowa zabarwia się na niebiesko.

44


Fenytoina Reakcje tożsamościowe

(4) tworzenie soli srebrowych z 2% AgNO3 w rozcieńczonym amoniaku – biały osad

45

NH

N

O

O

NH4+

NH

N

O

O Ag

AgNO3

NH4NO3



(5) roztwór fenytoiny w 25% NH4OH i dodać kroplę amoniakalnego roztworu CuSO4

wytrąca się różowy krystaliczny osad soli miedziowej reakcja tożsamościowa z EP 6.0

Prawdopodobnie ma on formę kompleksu

46



(6) tworzy dinitrowe pochodne

Wykonanie: do 0,1g substancji dodać 2 mL stęż. H2SO4 i 0,1 mL HNO3, ogrzać 10 minut, ochłodzić i wylać ostrożnie do wody. Ponownie ochłodzić, osad przesączyć. Rozpuścić w kilku mL acetonu i zalkalizować 15% NaOH. Powstaje fioletowoczerwone zabarwienie.

Powstają dwie dinitrowe pochodne w różnym stosunku: p, m i p, o

(7) sól sodowa fenytoiny daje reakcje na jon sodowy i wszystkie powyższe reakcje

47

N H

NH

O

O

N H

NH

O

O

O 2 N

O 2 N

N H

NH

O

O

O 2 N

N O 2

H N O 3 / H 2 S O 4

+


5.2 Fenytoina – analiza ilościowa

5.2.1 Alkalimetria w środowisku niewodnyma. Według FP V i EP 6.0 fenytoinę oznacza się alkalimetrycznie w środowisku niewodnym w dimetyloformamidzie wobec błękitu tymolowego do niebieskiego zabarwienia, titrantem jest metanolan sodowy (wg EP 6.0 potencjometrycznie).


48

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoinyAlkalimetria w środowisku niewodnym

b. Fenytoinę można też oznaczyć w roztworze etanolowym w obecności pirydyny i nadmiaru AgNO3 wobec tymoloftaleiny. Z uwagi na słaby charakter kwasowy fenytoiny miareczkowanie mianowanym roztworem NaOH nie przebiega ilościowo. Jeżeli do roztworu etanolowego fenytoiny zobojętnionego roztworem NaOH dodamy pirydyny w nadmiarze AgNO3 wówczas tworzy się ilościowo sól jednosrebrowa. Pirydyna wiąże tutaj jony H+ wydzielone w reakcji niezdysocjowanych cząsteczek fenytoiny z AgNO3. Domiareczkowanie 0,1 mol/l roztworem NaOH powoduje zobojętnienie jonów pirydyniowych. W obliczeniach uwzględniamy łączną objętość roztworu NaOH zużytą w pierwszym i drugim miareczkowaniu. Wykonać próbę kontrolną.

[H-Fenytoina] + OH- [H-Fenytoina]- Na+ + H2O (1)

[H-Fenytoina]- + [H-Fenytoina] + Ag+NO3- + C5H5N [H-Fenytoina-Ag] + [C5H5NH]+NO3

- (2)

[C5H5NH]+NO3- + OH- C5H5N + H2O + NO3

- (3)


Przepis na podstawie Farmakopei Japońskiej str. 991 (Japanese Pharmacopoeia XV ed.)1) Odważkę substancji rozpuścić w etanolu, dodać 0,5 mL tymoloftaleiny, miareczkować 0,1 mol/L NaOH do niebieskiego zabarwienia. 2) Dodać 1 mL pirydyny, 5 kropli fenoloftaleiny i 25 mL AgNO3, i miareczkować 0,1 mol/L NaOH do pojawiającego się jasnoczerwonego zabarwienia utrzymującego się przez minutę.

49


Fenytoina – analiza ilościowa

5.2.2 Acydymetria w środowisku niewodnym

Wg FP V fenytoinę sodową oznacza się acydymetrycznie w środowisku niewodnym

wobec fioletu krystalicznego


Według EP 6.0 sól sodową fenytoiny oznacza się alkalimetrycznie w środowisku niewodnym w pirydynie i AgNO3 ,

po przeprowadzeniu soli sodowej w kwas za pomocą 0,05 M kwasu siarkowego

50


6. Inne związki przeciwpadaczkowe 6.1 Primidonum, Primidon syn. Mizodin5etylo5fenyloheksahydropirymidyno4,6dion

FP V i VI, EP 6.0

Reakcje tożsamościowe wg FP Vi EP 6.0:(1) NIE DAJE reakcji Parri !(2) hydroliza z NaOH – wydzielanie NH3

(3) rekcja z kwasem chromotropowym:0,1 g subst. rozpuścić w 5 ml kwasu chromotropowego, ogrzać na łaźni wodnej 30 min powstaje różowoniebieskie zabarwienie

kwas chromotropowy

Zawartość: Spektrofotometrycznie w etanolu, przy dł fali 257 nm

51

S

OHOH

S

O

O

OH

O

OH

O

NH

NH

O

O

C2H5


Primidon, widmo IR

NH ~3200 [cm1], amidowe I ~1710 i 1668 [cm1]

Widmo na podstawie: Spectral Database for Organic Compounds SDBS, http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs

52

http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs


związki ppadaczkoweKwas walproinowy, Acidum valproicum, EP 6.0kwas 2propylopentanowy(DEPAKINE , SanofiAventis,jako sól sodowa)FP IV

Etosuksymid, Ethosuximidum, EP 6.0(R,S)3Etylo3metylo2,5pirolidynodion

Carbamazepinum, AMIZEPIN (Polfarma)5karbamoilo5Hdibenz[b,f]azepinaFP V, FP VI, EP 6.0

Clozapinum, EP 6.0LEPONEX (Novartis Pharma)

Sulfonamidy – inhibitory anhydrazy węglanowej

Acetazolamid, Diuramid

FP V, EP 6.0

53

S

N N

SNH 2

OONH

C H 3

O


Etosuksymid, Ethosuximidum EP 6.0Reakcje tożsamościowe:(1) Hydroliza zasadowa

(2)Reakcja z rezorcynolem – tożsamościowa wg EP 6.0 Etosuksymid pod wpływem H2SO4 rozkłada się do kwasu metyloetylobursztynowego, który kondensuje z rezorcynolem. W środowisku zasadowym wykazuje jasnozieloną fluorescencję.

Zawartość: alkalimetrycznie w środowisku niewodnym, w DMF miareczkując 0,1 mol/l wodorotlenkiem tetrabutyloamoniowym,

punkt końcowy potencjometrycznie

54

N HCH 3

C H 3 O

O

C H 3

CH 3O O

O

O

+ 2 O H + N H 3

CH 3

C H 3

C O O H

C O O H

OH O H

N HCH 3

C H 3 O

O

+ 2 H 2 O / H +

N H 4+

+ r e s o r c y n o l

H 2 O

O

O

CH 3 C 2 H 5O

O

O

CH 3 C 2 H 5O

O


Związki ppadaczkowe reakcje

Carbamazepinum, EP 6.0Kabamazepina, AMIZEPIN, TEGRETOL

Praktyczne nie rozpuszcza się w wodzie.

Reakcje tożsamościowe: 1) Z 96% H2SO4 – po ogrzaniu powstaje jasnożółte zabarwienie fluoryzujące na zielono, w UV (366 nm) niebieska fluorescencja

2) Z 65% HNO3 – po ogrzaniu powstaje pomarańczowoczerwone zabarwienie

3) Rozpuścić próbkę w 1 mL chloroformu, dodać 0,2 mL roztworu bromianu sodowego (I) NaBrO i zmieszać – powstaje niebieskofioletowe zabarwienie. (BrO sól kwasu bromowego(I) HBrO)

Oznaczanie: HPLC wg EP 6.0; Spektrofotometrycznie przy 285 nm.

Acidum Valproicum, EP 6.0Kwas walproinowy

Reakcje tożsamościowe:

1) Wg EP 6.0 Do 5 mL roztworu soli sodowej dodać 1 mL azotanu kobaltu Co(NO3)2 – powstaje fioletowy osad po ogrzaniu. Przesączyć, osad rozpuszcza się w chlorku metylenu.

2) Z FeCl3 powstaje pomarańczowe zabarwienie

Oznaczanie: Kwas walproinowy – alkalimetrycznie w etanolu miareczkując 0,1 mol/l NaOH; Sól sodowa – acydymetrycznie w środowisku niewodnym

55


Prawa autorskie:Materiały te są własnością autora i nie mogą być wykorzystywane do celów komercyjnych bez jego zgody.Udostępniony plik są to materiały pomocnicze dla studentów 3 roku farmacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi do ćwiczeń z przedmiotu chemii leków.Uwagi proszę wysyłać na adres [email protected]

56

mailto:[email protected]


Debian GNU/Linux

Openoffice.org

Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi na spektrometrze FTIR Infinity Series firmy ATI Mattson.

57

Documents

Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny III rok ...a.umed.pl/chemialekow/mat_dla_stud/LekiOUN_3rokF_cz1_barbiturany... · Leki OUN cz1 – barbiturany, poch. hydantoiny Wstęp*