Leucemia mielomonocítica crónicaVariabilidad clínica y opciones terapéuticas

Esperanza SuchHospital Universitario La Fe

Definición

• Trastorno hematológico clonal

• Expresión clínica y morfológica y pronóstico muy heterogéneo

• Aumento de células de línea monocítica en sangre periférica y en médula ósea y características propias tanto de los SMD como de los SMPC

Epidemiología

• Incidencia

– 1 caso por 100.000 habitantes/año

– 18% de los SMD

• Edad avanzada (mediana, 70 años)

• Predominio sexo masculino (1,5–3:1)

Pfeilstöcker et al. Br J Haematol 1999Greenberg et al. Blood 1997

Sanz et al. Blood 1989RESMD 2009 no publicado

Hallazgos a la presentación• En el momento del diagnóstico

– Cifra normal o ligeramente disminuida de leucocitos con neutropenia variable

– Cuadro mieloproliferativo crónico con leucocitosis y monocitosis

• Hallazgos secundarios a infiltración de órganos (hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración cutánea, derrames serosos)

• Síntomas B (astenia, pérdida de peso, fiebre y sudoración nocturna)

• Fenómenos autoinmunes

Clasificación

• Controvertida

– Características morfológicas comunes a SMD y SMPC

– Ausencia de marcadores genéticos específicos

Clasificación• FAB (Bennett et al. 1976, 1982)

– Subtipo de SMD debido a la presencia, casi constante, de fenómenos displásicos.

• FAB (Bennett et al. 1994)– Dos subtipos de LMMC:

• LMMC-SMD (13 109 leucocitos/L)• LMMC-SMP (>13 109 leucocitos/L)

– Diagnóstico diferencial con LMC atípica y LMMJ

• IPSS (Greenberg et al. 1997) – No aplicable en LMMC-SMP– Se excluyeron pacientes con LMMC con un

recuento leucocitario >12 109/L.Bennett JM et al 1982 y 1994Greenberg et al 1997.

Clasificación OMS 2001

• Nueva categoría: SMP/SMD mixtos• LMC atípica

• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

– Monocitos en SP >1x109/L

• LMMC-1: Blastos MO 10% y SP 5%

• LMMC-2: Blastos MO >10% y/o SP >5%

• Neoplasias SMD/SMP– LMMC 1: monocitos >1 109/L

•<10% blastos MO y <5% blastos SP

– LMMC 2:monocitos >1 109/L

•10-19% blastos MO y/o 5-19% blastos SP

Clasificación OMS 2008

Swerdlow et al 2008.

BCR-ABL1, PDGFR y PDGFRß negativos

Citogenética

• Anomalías citogenéticas: 25 – 30%

– Más frecuentes +8, complejas y -7/7q- (variable en función de criterios de inclusión [secundarias y LMMC-T])

– Un pequeño subgrupo presenta t(5;12) con reordenamiento TEL/ETV6-PDGFR (SMP con eosinofilia marcada y monocitosis en clasificación OMS 2008)

Table 5. Main cytogenetic findings in different CMML series.

--391 (27%)13322012TOTAL

12 (3)7 (2)30 (7)110 (27%)414564Current series

12 (4)23 (9)18 (7)102 (38%)272287Haase et al. 2007 (23)

<10%NANA35 (33%)104339Germing et al. 2004 (8)

7 (6.5)4 (2)10 (6)53 (31%)170**170Solé et al. 2005 (21)

13 (6)16 (8)13 (6)70 (34%)205213Onida et al. 2002 (7)

8 (4)2 (2)7 (8)39 (42%)9393Solé et al. 2002 (20)

NANANA15 (22%)6799Nösslinger et al. 2001 (19)

3 (20)04 (26)15 (28%)5469Vogloba et al. 2001 (24)

2 (9)2 (9)2 (9)11 (23%)47107Fenaux et al. 1998 (2)

NANA*NA8 (20%)41158Germing U. et al. 1998 (9)

2 (18)01 (9)3 (11%)2677Catalano et al. 1996 (6)

2 (7)2 (7)6 (21)29 (29%)100100Groupe François. 1991 (4)

Complex-7/7q+ 8

Most common aberrations, n (%)Number with abnormal

karyotype (%)

Number with cytogenetics

available

Number of

patientsAuthor, year (Ref #)

Abbreviators: NA, not available. *Mostly involving chromosome . **Included only MDS-CMML.

Citogenética

• Mutaciones clásicas

– RAS (40 – 60%)

– CEBP (20%)

– JAK2 (5%)

– NF1 (en LMMJ)

– C-FMS

– FLT3-ITD

– NPM1

Alteraciones moleculares

1. Such et al. Leuk Res 2009 2. Such et al. EHA 2008

No confirmadas1,2

• Otras alteraciones/mutaciones descritas recientemente [UPD/LOH por SNPs arrays (13/27)1]

– c-Cbl (7/12)1

– TET2 (7/172 y 29/693)

– RUNX1 (30/81)4

1. Dunbar et al. Cancer Res 20092. Jankowska et al. Blood 2009

3. Abdel-Wahab et al. Blood 20094. Kuo et al. Leukemia 2009

Requieren confirmación

Alteraciones moleculares

Curso evolutivo

• Supervivencia mediana (intervalo)

– 20 meses (7 – 60 meses)

• Riesgo de LMA

– 18% (4 – 44%)

Muy variable

Factores pronósticos

• Blastos en MO (subtipo OMS LMMC-1 y -2)• Leucocitos en SP (subtipo FAB MDS/MPD)• Otros

– LDH– Hemoglobina– Plaquetas– Blastos en SP– PMN– Precursores inmaduros mieloides en SP– Linfocitos– Alteraciones cromosómicas

Índices pronósticos en LMMC

Modificado de Germing et al. Leukemia Res 2007

Supervivencia según proporción de blastos en MO en LMMC

(MDACC)

Onida et al. Blood 2002

Supervivencia según el índice pronóstico MDACC en 212 LMMC

Germing et al. 2002

• Peor pronóstico si cariotipo anormal

• No peso pronóstico independiente

• ¿Tienen impacto pronóstico los grupos de riesgo citogenético del IPSS?

Importancia pronóstica de la citogenética en LMMC

Fenaux P et al. J Clin Oncol 1988Onida F et al. Blood 2002

Relevancia pronostica de alteraciones citogenéticas en la leucemia mielomonocítica crónica

Such E, Cervera J, Costa D, Solé F, Luño E, Nomdedeu B, Vallespí T, Carbonell F, Ardanaz MT, Ramos F, Tormo M, del Cañizo C, Mallo M, Xicoy B, Gomez V, Marco V, Bonanad S, Collado R, Calasanz MJ, Cruz-Cigudosa J, Hernández-Rivas JM, Senent ML, Pedro C, Bernal T, Bueno J, and Sanz GF.

Registro Español de SMD

10th International Symposium on MDS, Patras, Greece

Características de los pacientes

• Estudio retrospectivo multicéntrico

• 564 pacientes con LMMC de novo (FAB y WHO 2001)

• 414 con citogenética valorable (73%)

– Edad mediana: 73 años

– 287 H (69%)/127 M (31%)

– 248 LMMC-SMD (60%) /166 LMMC-SMP (40%)

– 365 LMMC-1 (89%) /46 LMMC-2 (11%)

Such et al. 10th International Symposium on MDS

Supervivencia global (SG) en LMMC

• Mediana de SG = 35 m• Mediana de seguimiento = 33 m

• 304 pacientes con cariotipo normal (73%).

• 110 pacientes con cariotipo alterado (27%).

Resultados citogenética

Such et al. 10th International Symposium on MDS

Karyotype No. Patients %

Total 414 --

Diploid 304 73

Abnormal 110 27

+8 30 7,2

alone 24 5,8

with one additional abnormality 6 1,4

-Y 18 4,3

complex abnormalities(>2) 12 2,9

-7/7q 7 1,7

Other abnormalities 41 10

Good (N= 322)

Intermediate (N=49)

Poor (N=42)

• Clasificación citogenética:– Bajo riesgo: cariotipo normal, -Y (como única

alteración).– Alto riesgo: +8 y cariotipo complejo.– Riesgo intermedio: todas las demás alteraciones.

Such et al. 10th International Symposium on MDS

Supervivencia según citogenética

Cytogenetic risk OS 3yr P

Bajo (OS,39mo) 55%

<0.0001Intermedio (OS,19mo) 35%

Alto (OS,11mo) 19%

• El análisis multivariante de supervivencia confirmó el valor pronóstico independiente de la clasificación citogenética

Casos con dependencia transfusional(n = 285)

Such et al. 10th International Symposium on MDS

Análisis multivariante de supervivencia

Table 3. Multivariate analysis.

VARIABLEHR (95% CI) P value

Overall Survival

WBC count 1.8 (1.57-2.12) P<0.001

Blasts in BM 2.6 (2.02-3.37) P<0.001

Cytogenetic Risk 1.5 (1.33-1.66) P<0.001

Platelet count 1.7 (1.98-1.48) P<0.001

Hb level 2.1(1.85-2.50) P<0.001

AML transformation

WBC count 2.93 (2.09-4.15) P<0.001

Table 4. Multivariate analysis including RBC transfusion dependency at diagnosis.

VARIABLEHR P value

Overall Survival

RBC transfusion dependency 3.0 (2.59-3.72) P<0.001

WBC count 1.8 (1.54-2.17) P=0.002

Blasts in BM 3.5 (2.59-3.72) P=0.001

AML transformation

RBC transfusion dependency 4.1 (2.85-6.06) P<0.001

• Riesgo de evolución a LMA: 24% a 5 años

Variables LMA P value

Alto/Intermedio 40%<0,0001

Bajo 18%

Variables HR P value

Leucocitos 2,9 <0,0001

Análisis multivariante

Variables HR P value

D.Transfusional 4,1 <0,0001

Con dependencia transfusional (n=285)

Such et al. 10th International Symposium on MDS

Análisis uni y multivariante de riesgo de LMA

Análisis univariante

Good (N= 322)

Intermediate and Poor (N=91)

Cumulative AML transformaticon

AML transformation (Kaplan-Meier) of cytogenetic risk

Conclusiones

• Este estudio demuestra el impacto pronóstico que tiene la citogenética convencional en LMMC.

• La clasificación propuesta nos permite establecer 3 grupos de riesgo para SG y 2 grupos de riesgo para evolución a LMA. La importancia de la +8 y el cariotipo complejo como marcadores de alto riesgo en LMMC.

• Igual que otros tipos de SMD, la dependencia transfusional al diagnóstico implica una peor SG y un mayor riesgo de evolución a LMA.

Tratamiento

Tratamiento clásico

• Escasos estudios específicos en LMMC

– Estudio aleatorizado de hidroxiurea (1 g/d) y etoposido oral (150 mg/d) en alto riesgo

• tasa de respuesta: 60% vs. 36%

• duración de la respuesta: 24 vs. 9 meses

• Tratamiento estándar para controlar leucocitosis y esplenomegalia es hidroxiurea y tratamiento de soporte

• QT tipo LMA, topotecan, topotecan + citarabina: 30 – 45% RC de corta duración (mediana, 7 – 8 meses)

TPH alogénico

Elliot et al. 2006

• Series con reducido número de pacientes• SLE: 18 – 39%

Nuevos tratamientos

Agentes hipometilantesAzacitidina

• Sumario aprobación FDA (n = 19)1

– Tasa respuesta:16%• Programa uso compasivo en Francia (n = 25)2

– Tasa respuesta: 40%• AZA-001 (n = 6)3 ???• AZA en esquemas alternativos (n = 16)4 ???

1. Kaminskas et al. Clin Cancer Res 20052. Wollfrom et al. EHA 2009

3. Fenaux et al. Lancet Oncol 20094. Lyons et al. J Clin Oncol 2009

Indicación aprobada en España: LMMC con 10 – 29% de blastos medulares

sin trastorno mieloproliferativo

Agentes hipometilantesDecitabina

• Ensayo D-003 y otros a la dosis aprobada por FDA (n = 31)1

– Tasa respuesta: 25% (RC, 14%)

– Mediana supervivencia: NS

• MDACC esquemas alternativos (n = 19)2,3

– Tasa respuesta: 69% (RC, 58%)

– Mediana supervivencia: 19 meses

1. Wijermans et al. Leuk Res 20082. Aribi et al. Cancer 2007

3. Kantarjian et al. Cnacer 2007

Otros agentes

• Imatinib en reordenamiento PDGFRβ y BCR/ABL negativo

– 18/20 respuestas duraderas (mediana, 47 meses)1

• ¿Lenalidomida en casos con del(5q)?

• ¿Inhibidores de angiogénesis?

• ¿Inhibidores señalización RAS?

1. David et al. Blood 2007

Conclusiones

• La LMMC es una enfermedad muy heterogénea

• La cifra de leucocitos en sangre y de blastos en médula ósea tienen gran peso pronóstico, al igual que las anomalías cromosómicas y la dependencia trasfusional

• El tratamiento actual es insatisfactorio

• Es posible que los agentes hipometilantes produzcan un beneficio clínico similar al observado en otros subtipos de SMD