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EMOFILIA e MALATTIA DI VON WILLEBRAND Dott.ssa Ciccone -
Assegnista di Ricerca Azienda Ospedaliero-Universitaria di
Ferrara
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EMOSTASI VASOCOSTRIZIONEATTIVAZIONE PIASTRINICARILASCIO DI
FATTORE TISSUTALE ATTIVAZIONE DELLA CASCATA DELLA COAGULAZIONEPT
(Tempo di protrombina)aPTT (Tempo di trombopalstina attivato)
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Caratteristiche principali dellemostasi Rappresenta un
equilibrio fra i processi coagulativi e anticoagulativiMalattie
trombotiche: formazione di massa semisolida aderenti alle pareti
dei vasiTriade di Virchow (1821-1902): fattori meccanici
(alterazioni del flusso di sangue) + alterazioni dellendotelio +
alterazioni dei componenti ematiciMalattie emorragiche:Alterazioni
del sistema vascolare, non gravi (porpore, petecchie,
ecchimosi)Alterazioni delle piastrine (piastrinopatie o
piastrinopenie)Alterazioni dei fattori della coagulazione
(emofilie, von Willebrand, avitaminosi K)Era l che io vidi per la
prima volta lo zarevi, Aleksej Nikolaevi di 18 mesi. Io ero andato
come al solito a Palazzo per i miei doveri: stavo finendo la mia
lezione con Ol'ga Nikolaevna quando la zarina entr nella stanza
portando il figlio. Venne verso noi ed evidentemente desider
mostrarmi il nuovo membro della famiglia che non conoscevo. La vidi
trasmettere una gioia delirante, di una madre che finalmente ha
visto adempiuto il suo desiderio pi grande. Era orgogliosa e felice
della bellezza del suo bambino. Lo zarevi era certamente uno dei
bambini pi belli che si possano immaginare, aveva un colorito rosa
e fresco di un bambino sano, e quando sorrideva sulle guance
paffute si disegnavano due fossette. Aleksej era il centro di
questa famiglia unita, il fuoco di tutte le relative speranze e gli
affetti. Le sue sorelle lo adoravano. Era l'orgoglio e la gioia dei
suoi genitori. Quando stava bene, il palazzo si trasformava.
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Pedigree di Emofilia A nelle famiglie reali europee
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SINDROME EMOFILICA o EMOFILIADeficit congenito di fattori della
coagulazione (solitamente VIII e IX) Mannucci PM, MD, Hematology
2002X-linked recessive
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EMOFILIA A Forme sporadiche (de novo) rare Inversioni (intron 22
nel 40% dei casi), delezioni, mutazioni miss-sense, stop codons,
inserzioni (http://europium.csc.mrc.ac.uk/) le inversioni
dellintrone 22, le grandi delezioni, le mutazioni non-sense si
associano ad una pi alta incidenza di INIBITORI
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FORME CLINICHE grave (VIII funzionale < 1%) moderata (1-5%)
lieve ( > 5%)
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MANIFESTAZIONI CLINICHETRAUMAEmartroINIBITORI DELLA VIA
ESTRINSECAFATTORE TISSUTALEFlogosi cronica(neoangiogenesi)Danno
funzionaleTarget joint
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DIAGNOSIANAMNESIQuadro clinico (diatesi emorragica) aPTT
allungato (dosaggio specifico fattore VIII) CPK e LDHIndagini
molecolari (DIAGNOSI PRENATALE)
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TERAPIAPLASMA-DERIVATIFATTORI RICOMBINANTIInfezioni virali (HBV,
HIV, HCV, JC) INIBITORE12FATTORE VIIa(FEIBA)Factor eight inhibitor
bypassing activity
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TERAPIA3DESMOPRESSINA-DDAVP (induce rapido rilascio di fattore
VIII dalle cellule endoteliali)4ANTIFIBRINOLITICI
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TERAPIA GENICAIN VIVOCD34 STEM CELL AND HOMOLOGOUS BLOOD
OUTGROWTH ENDOTHELIAL CELLS
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Roth et al, N Eng J Med 2001TERAPIA GENICAPROCONTRODISORDINE
MONOGENICOEX VIVO AND IN VIVO GENE-TRANSFERMANCANZA DI REGOLAZIONE
GENICAUN MINIMO INCREMENTO NEI LIVELLI PLASMATICI MIGLIORA
SIGNIFICATIVAMENTE IL QUADRO CLINICODISPONIBILITA DI MODELLI
MURININON E INDISPENSABILE CHE IL FATTORE VIII E IX SIANO PRODOTTI
DA CELLULE SPECIFICHE
LINSERZIONE DEL RETROVIRUS SI VERIFICA SOLO IN CELLULE CHE SI
DIVIDONOIL GENE INSERITO TENDE AD ESSERE INIBITOSCARSI LIVELLI DI
ESPRESSIONEANTICORPI ANTI-VETTORE VIRALE DIFFICOLTA AD OTTENERE
ALTI TITOLI VIRALIMUTAGENESIEX VIVO
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PM Mannucci N Engl J Med 2004MALATTIA DI VON WILLEBRANDIl
fattore di vWF e le piastrine a contatto con il collagene esposto
dalle strutture endoteliali lese subiscono un cambio
conformazionale e un processo di attivazione che in presenza di
fibrina fanno s che laffinit di legame tra vWF e piastrine aumenti
drasticamente.Glicoproteina Iba e integrina aIIb3RECETTORI
PIASTRINICI PER vWF Tempo di sanguinamento allungato Test del
cofattore ristocenitico aPTT allungato
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PM Mannucci N Engl J Med 2004EpistassiEmorragie post estrazioni
dentarieSanguinamenti gengivaliMenorragieEcchimosi ed
ematomiSanguinamenti post traumatici e post interventi
chirurgiciEmorragie gastrointestinaliEmorragie tonsillariEmartri
Altre sedi
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
PIASTRINOPATIEPIASTRINOPENIAE SDR EMOFILICHE
LA VASOCSTRIZIONE promossa tanto da effetto adrenergico, quanto
dal rilascio da parte dellendoltelio danneggiato di ADP,
endothelium-derived contracting factors; e dal rilascio da parte
delle piastrine di ADP, serotonina, trombossano A2
Da leopoldo deriva anche la casa di svezia In genere mutazioni
null che si associano allassenza del fattore o ad una proteina
tronca si associano a forme gravi (anche per la maggiore incidenza
di inibitori)GRAVI EMORRAGIE CEREBRALI ALLA NASCITA, EMARTRO;
esordio clinico spesso dopo estrazione dentaria; anemia ipocromica
microcitica da perdite emarragiche. TARGET JOINT: IN CIASCUN
INDIVIDUO C UNA ARTICOLAZIONE CHE TENDE AD ESSERE Pi COLPITA DI
ALTRE DDAVP un derivato sintetico della desmopressinaIl test alla
ristocetina si basa sul fatto che la ristocetina in grado di
attivare il dominio molecolare del vWF responsabile del legame con
la GPIb provocando lagglutinazione delle PLT
