Lezione 10

Medicina Nucleare

Generalit della Medicina Nucleare.

La medicina nucleare la disciplina medica che studia l'utilizzazione degli atomi radioattivi

(radionuclidi) per scopi diagnostici e terapeutici. La scoperta della radioattivit naturale avvenne

ad opera di Henri Becquerel nel 1896. La tecnologia del ciclotrone, apparecchiatura in grado di

produrre radioisotopi, si afferm nel 1931 grazie a Ernest O. Lawrence, e nel 1934 Frdric Joliot e

sua moglie Irene Curie (figlia di Pierre e Marie Curie) sintetizzarono isotopi radioattivi artificiali.

L'evento pi importante per la moderna medicina nucleare stato sicuramente la scoperta del

tecnezio (Tc) da parte di Emilio Segr (1905-1989): attualmente il 99mTc il radionuclide pi

utilizzato nell imaging in medicina nucleare.

In vivo viene utilizzata sia in ambito diagnostico che terapeutico, questultima detta anche terapia

radiometabolica, con le applicazioni ad esempio del radioiodio nel carcinoma differenziato della

tiroide e negli ipertiroidismi, la terapia palliativa delle metastasi ossee, nei neuroblastomi ed in altri

tumori di origine neuroectodermica, nei tumori cerebrali, nei linfomi.

Le applicazioni diagnostiche comprendono studi di imaging funzionale. I radionuclidi emettono

radiazioni elettromagnetiche ad alta energia e ionizzanti detti raggi . Essi sono incorporati in

molecole diverse, creando svariati radiofarmaci somministrabili ai pazienti, in genere per via

endovenosa. I radiofarmaci si biodistribuiscono nei diversi organi e tessuti sulla base di processi

fisiologici o fisiopatologici di tipo funzionale. Per questo motivo, mentre le modalit di imaging che

utilizzano raggi X, come la radiografia e la TC, sono definite modalit di imaging di

trasmissione, in quanto i raggi X prodotti da una sorgente esterna attraversano il corpo umano, la

medicina nucleare che utilizza raggi definita una modalit di imaging di emissione, perch i

raggi sono emessi dallo stesso corpo del paziente in seguito alla somministrazione del

radiofarmaco. I raggi vengono registrati utilizzando rilevatori a scintillazione ossia materiali

capaci di emettere radiazioni luminose quando vengono colpiti dai raggi , ad esempio composti di

NaI[Tl] (ioduro di sodio con impurit di tallio) o di altra natura (gadolinio orto silicato, lutezio orto

silicato, bismuto germanato, etc). Negli scanner SPECT tra il corpo del soggetto da esaminare e i

cristalli di scintillazione interposto il collimatore, struttura a nido dape di piombo, con fori di

varia dimensione e forma (paralleli, convergenti, divergenti) che schermano le radiazioni scatterate

e che interferiscono con la qualit dellimmagine. Lenergia luminosa viene convertita in impulsi

elettrici dai fotomoltiplicatori localizzati posteriormente ai cristalli di scintillazione, a loro volta

digitalizzati dal calcolatore elettronico. Pertanto gli studi di imaging in medicina nucleare vengono

definiti scintigrafie che rappresentano una mappa funzionale della biodistribuzione di un

materiale radiomarcato nei vari organi e tessuti. Pertanto i radiofarmaci utilizzati per questo

scopo vengono definiti anche traccianti delle funzioni corporee. I radiofarmaci possono

comportarsi come indicatori negativi, concentrandosi selettivamente nei tessuti normali, per cui

le aree patologiche si evidenziano come difetti di captazione (aree fredde); oppure possono

comportarsi come indicatori positivi, concentrandosi selettivamente nei tessuti patologici, che si

evidenziano come aree di ipercaptazione (aree calde). Per esempio, per ottenere un'immagine

funzionale della tiroide, ghiandola specializzata nella produzione di ormoni iodati, possibile

somministrare iodio radioattivo o altri anioni radioattivi quali il 99mTcO4(pertecnetato) che

vengono assorbiti dalle cellule della tiroide, evidenziando le zone nelle quali concentrato il

radionuclide e misurando la quantit di captazione dopo un certo tempo dalla somministrazione in

immagini statiche. Per valutare determinate funzioni dei tessuti, per esempio misurare le funzioni

renali (velocit di filtrazione glomerulare, flusso plasmatico renale), o la gittata cardiaca e la

frazione di eiezione del ventricolo sinistro del cuore, o lo studio del flusso ematico cerebrale,

vengono effettuati studi dinamici. Tali studi quantitativi richiedono in genere il monitoraggio della

biodistribuzione del radiofarmaco nel corso del tempo (cio l'acquisizione di una serie di

immagini). Le informazioni quantitative possono essere riportate in forma di dati numerici, o con

una scala di grigi o una scala di colori per visualizzare livelli specificamente diversi di una funzione

o di un parametro (immagini parametriche).

Le immagini scintigrafiche vengono ottenute con un dispositivo definito in linea generale gamma

camera. In passato la medicina nucleare rappresentava una modalit di imaging planare, ma

attualmente tali studi vengono svolti con apparecchiature in grado di fornire acquisizioni di dati e

immagini di sezioni tomografiche, mediante tomografia a emissione di positroni (PET) e

tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT). La PET consente di effettuare

misurazioni tomografiche della radioattivit dei tessuti in modo pi accurato, ma pi costosa, in

quanto i radionuclidi che emettono positroni hanno un decadimento rapido e di solito vengono

prodotti da ciclotroni collocati in prossimit dell'area in cui situato l'apparecchio PET.

Attualmente la principale applicazione della PET consiste nella stadiazione di un tumore e nel

relativo follow up mediante il [18F]-fluorodeossiglucosio (FDG), un analogo del glucosio. Poich

le cellule dei tumori maligni sono caratterizzate da un maggiore consumo di glucosio rispetto alle

cellule normali, gli studi PET-FDG del corpo intero possono contribuire notevolmente alla

localizzazione e alla stadiazione di un tumore. L'elaborazione dei dati FDG al computer in grado

di fornire misurazioni quantitative dell'assorbimento che possono essere utilizzate per il

monitoraggio degli effetti della terapia e dell'evoluzione della malattia nel corso del tempo.

Gli studi PET-FDG trovano impiego anche per misurare la quantit di glucosio utilizzata

dall'encefalo, fornendo informazioni diagnostiche valide per la valutazione di malattie

neurodegenerative. E possibile utilizzare anche altri radiofarmaci, per misurare il metabolismo

delle proteine e dei lipidi, il consumo di ossigeno, la sintesi di DNA e il flusso sanguigno, nonch

per identificare determinati antigeni cellulari e per effettuare studi recettoriali. In particolare, lo

studio dei neurorecettori di particolare interesse. Recentemente sono state anche impiegate sonde

radiomarcate per valutare potenziali approcci di terapia genica. Ancora, la PET viene impiegata

nelle ricerche farmaceutiche, per valutare la biodistribuzione e gli effetti funzionali dei farmaci.

Elementi di fisica nucleare.

La Medicina Nucleare prende il suo nome dal fatto che utilizza, a scopo diagnostico o terapeutico,

radiazioni di origine nucleare. I radionuclidi sono elementi energeticamente instabili che, per

portarsi ad una condizione di stabilit energetica, emettono radiazioni nel processo definito

decadimento radioattivo. Si distinguono isotopi (forme di uno stesso elemento con uguale numero

di protoni, ma diverso di neutroni) come lidrogeno comune, il deuterio ed il trizio, o isomeri

(forme di uno stesso elemento con uguale numero di protoni e di neutroni, ma diverso stato di

eccitazione del nucleo) come il 99 Molibdeno e il 99 Tecnezio metastabile, che sono instabili

energeticamente, e nel passare ad uno stato energeticamente pi stabile emettono radiazioni

elettromagnetiche. Per decadimento radioattivo si intende appunto il fenomeno di liberazione di

energia da parte di un radionuclide padre che si trasforma in radionuclide figlio. Per tempo di

dimezzamento si intende il tempo necessario affinch la met dei nuclei di un radionuclide sia

decaduto. Lattivit di un radionuclide espressa come numero di disintegrazioni al secondo e si

misurava in passato in Curie (1Ci=3,7 MBq) e attualmente nel SI in Bequerel: 1 Bq= 1

disintegrazione/s in un grammo di 226 Radio. Tali radiazioni vanno distinte in elettromagnetiche

(gamma), che non hanno n massa n carica elettrica, e corpuscolate (alfa e beta), dotate di massa e

carica. Per quanto riguarda le radiazioni corpuscolate, le radiazioni alfa corrispondono ad un

nucleo di elio, sono cio costituiti da 2 neutroni e due protoni ed hanno quindi carica positiva.

Subito dopo la loro emissione dal nucleo, vanno a colpire quasi subito un bersaglio biologico,

determinando un danno locale. Nei confronti dei radionuclidi alfa emittenti c quindi un grande

interesse di ricerca, legato in particolare ad un possibile uso per somministrazione intratumorale. I

radionuclidi beta emittenti, che emettono radiazioni beta negative, hanno caratteristiche pi

favorevoli ad un uso in terapia. Tali radiazioni nucleari hanno la massa di un elettrone e carica

negativa. Ricordando che cariche dello stesso segno si respingono, dopo la loro emissione,

compiono un discreto tragitto nella materia (nell' ordine dai microns ai millimetri) prima di colpire

un bersaglio biologico. Lemettitore beta pi usato lo Iodio-131, che ha un ruolo importante

nella terapia del cancro tiroideo differenziato e nellipertiroidismo. Un discorso completamente

diverso quello che riguarda le radiazioni nucleari beta positive o positroni, che hanno anchesse

la massa dellelettrone, ma carica positiva. Ricordando che cariche di segno opposto si attraggono,

avviene che, subito dopo lemissione dal nucleo, il positrone interagisce con un elettrone orbitale,

carico negativamente, dando vita ad una reazione che prende il nome di annichilazione. Questa

reazione porta alla scomparsa della massa del positrone e dellelettrone e alla loro trasformazione

nellenergia di due radiazioni gamma, con E=511 KeV, emesse nella stessa direzione, ma con verso

opposto. Sia i radionuclidi emettitori di positroni che quelli che emettono radiazioni gamma,

trovano applicazione nel campo della diagnostica. I radionuclidi emettitori di positroni sono alla

base della Tomografia ad emissione di positroni (o PET), quelli che emettono radiazioni gamma

sono alla base della tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT). Mentre i

fotoni X sono prodotti da riequilibri energetici che avvengono a livello degli orbitali elettronici, i

raggi sono prodotti da riequilibri energetici che avvengono a livello del nucleo. La loro

interazione con la materia pu generare ionizzazione e pu essere responsabile degli effetti

Compton e fotoelettrico. Un radiofarmaco pu essere costituito da un radionuclide da solo, o

associato ad una molecola, ed scelto in base alla funzione dorgano che si vuole studiare.

I radiofarmaci usati in PET hanno alcune caratteristiche importanti:

-tempo di dimezzamento breve: 18F = 110 min; 11C= 20 min; 13N= 10 min; 15O2= 2 min. Pertanto

c bisogno di avere un ciclotrone, ossia un acceleratore di particelle, nelle vicinanze.

-i radionuclidi PET sono isotopi dei principali elementi costituenti la materia biologica (C, N, O, F

che pu sostituire H) legati a molecole biologiche normalmente presenti nellorganismo, come il

fluoro-deossi-glucosio (FDG), analogo del glucosio, che entrano in normali vie metaboliche senza

alterarle.

- sono positroni emittenti, e subito dopo lemissione dal nucleo, il positrone interagisce con un

elettrone di un orbitale, carico negativamente, dando vita all annichilazione della loro massa e la

genesi di due radiazioni gamma, con E=511 KeV, emesse nella stessa direzione, ma con verso

opposto.

-sono prodotti dal ciclotrone, apparecchiatura in grado di accelerare particelle nucleari che vengono

indirizzate su un bersaglio, ed a seguito dellurto produce atomi radioattivi.

I radiofarmaci usati in SPECT hanno alcune caratteristiche importanti:

-tempo di dimezzamento lungo: diverse ore, 99mTc = 6 h; 123I= 13 h; 201Tl= 67

- usa come traccianti molecole di sintesi coniugate a radionuclidi emittenti

- sono prodotti da generatori a lungo tempo di dimezzamento. Un generatore un sistema che

contiene un radionuclide "padre" ad emivita relativamente lunga che decade in un nuclide "figlio",

anch'esso radioattivo, caratterizzato da una breve emivita ed utilizzabile immediatamente nella

preparazione di radiofarmaci. Il generatore maggiormente utilizzato in Medicina Nucleare quello

che si basa sulla coppia 99Mo/99mTc, realizzato su una colonna cromatografica a scambio ionico

che prevede l'adsorbimento, da parte dellallumina (Al2O3), del radionuclide "padre", 99Mo,

sottoforma di anione molibdato (99MoO42-). La separazione del tecnezio in forma di ione

pertecnetato, 99TcO4-, avviene facendo passare, attraverso la colonna, una soluzione salina di NaCl

(eluente).

Principali radionuclidi utilizzati in Medicina Nucleare

Come detto precedentemente, esistono differenti caratteristiche ottimali dei radionuclidi usati in

diagnostica o in terapia. In diagnostica il radionuclide ideale non deve emettere radiazioni

corpuscolate, che sono potenzialmente dannose.

In terapia si utilizzano prevalentemente radionuclidi beta emittenti, in particolare lo Iodio-131.

Tra gli altri ricordiamo lo stronzio-89, il renio- 186, il fosforo-32,il samario-153.

In diagnostica si utilizzano radionuclidi gamma emittenti (SPECT) o emettitori di positroni (PET).

Gamma emittenti:

Tecnezio-99m. Il pi diffuso, utilizzato per marcare la maggior parte dei composti e cellule. Il

pertecnetato un analogo biologico dello iodio.

Iodio-123. Scintigrafia tiroidea

Iodio- 131. Scintigrafia tiroidea ed anche in terapia, perch emette radiazioni gamma e beta.

Gallio-67. Come citrato utilizzato in oncologia, in particolare nei linfomi, e nella diagnosi e

definizione di attivit di malattie infiammatorie.

Tallio 201. Il cloruro un analogo biologico del potassio (uso in cardiologia ed oncologia).

Indio-111. Utilizzato in particolare per la marcatura delloctreotide, analogo della somatostatina.

Emettitori di positroni:

Utilizzati per la PET (tomografia ad emissione di positroni).

I pi importanti sono il carbonio-11, lazoto-13, lossigeno-15 e il fluoro- 18 (alogeno che pu

marcare il deossiglucosio, permettendo lanalisi del metabolismo del glucosio, che aumenta, tra

laltro, nei tumori maligni e nellischemia miocardica).

Poich hanno una breve emivita richiedono la contiguit con il ciclotrone e quindi strutture

complesse ed alti costi organizzativi.

Tra i radiofarmaci PET attualmente pi utilizzati possiamo citare:

- 13N-ammoniaca, 82Rubidio e H215O [51] per la valutazione del flusso ematico a livello

miocardico. Il 82Rubidio fornisce sostanzialmente informazioni sullintegrit delle cellule.

- [18F]-RGD, un peptide ciclico che riconosce in modo specifico i recettori endoteliali delle

integrine 3, utile per valutare langiogenesi in oncologia, o per valutare alterazioni di tale

processo in corso di patologie come il diabete.

- [11C]-palmitato o con svariati composti con struttura analoga agli acidi grassi radiomarcati con

[18F] sono utili per studiare il metabolismo degli acidi grassi.

- [18F]-FDG un metodo riconosciuto nella pratica clinica per valutare la vitalit tissutale.

Rispetto ad altri traccianti, il [18F]-FDG di pi facile approvvigionamento nella maggior parte

dei centri PET e fornisce immagini con migliore risoluzione. Il [18F]-FDG un indicatore

dellassorbimento e della fosforilazione del glucosio da parte delle cellule e pu essere utilizzato

per quantificarne il metabolismo. La captazione di FDG riflette l'attivit dei vari trasportatori

del glucosio e dellesochinasi, ma a differenza del glucosio-6-fosfato, lFDG-6-fosfato non

viene ulteriormente metabolizzato e rimane intrappolato nelle cellule. Poich le cellule dei

tumori maligni sono caratterizzate da un maggiore consumo di glucosio rispetto alle cellule

normali, gli studi PET-FDG del corpo intero possono contribuire notevolmente alla

localizzazione e alla stadiazione di un tumore. Questo radiofarmaco utile anche per valutare

linfiammazione acuta.

- [18F]-FLT (fluorotimidina) un analogo della base azotata del DNA, viene intrappolato nella

cellula dopo la fosforilazione da parte della timidino-chinasi 1 ed usato come indicatore di

proliferazione cellulare e dunque fondamentalmente della proliferazione neoplastica, ma non di

tutti i processi ipermetabolici, come la flogosi, processo che non caratterizzato da un

significativo aumento delle mitosi.

- [11C]-acetato pu seguire 2 vie metaboliche: in forma di acetil-Coenzima A entra nel ciclo di

Krebs e permette di valutare il metabolismo ossidativo cellulare, ad esempio a livello cardiaco;

oppure come precursore dei fosfolipidi, entra come costituente delle membrane cellulari.

Attualmente in studio il suo utilizzo per la valutazione delle neoplasie primitive del fegato: in

combinazione con lFDG permette di evidenziare pi del 90% delle neoplasie maligne del

fegato.

- [11C]-colina utile per valutare lattivit di sintesi delle membrane cellulari, perch viene

incorporata in esse come fosfatidil-colina. E utilizzata per la valutazione di alcuni tipi di

neoplasie, come ladenocarcinoma prostatico, che essendo caratterizzati da lenta crescita,

risultano negativi allo studio con FDG, o in quelli cerebrali, in quanto il tessuto encefalico

normale ha elevata captazione fisiologica di FDG.

- [11C]-metionina utilizzata per lo studio delle neoplasie cerebrali sulla base del presupposto

che il tessuto encefalico normale ha come unico substrato energetico il glucosio, mentre le

neoplasie maligne possono utilizzare vie metaboliche alternative, come quella proteica.

Recentemente sono state anche impiegate sonde radiomarcate per valutare lespressione genica,

usando dei sistemi reporter gene-sonda PET, ad esempio in specifici istotipi tumorali o per

valutare lefficacia della trasduzione di un gene terapeutico veicolato mediante un vettore virale.

Il pi famoso sistema reporter gene-sonda radiomarcata il gene della timidino-chinasi 1

dellherpes simplex virus (la cui espressione posta sotto il controllo di una stessa sequenza

promotrice con un gene di interesse) e luso di analoghi del nucleoside uracile [18F]-FIAU o

[18F]-ganciclovir che vengono fosforilate nelle cellule che esprimono HSV-TK1 e accumulano

pertanto il composto radioattivo al loro interno.

Una caratteristica importante della Medicina Nucleare la possibilit di sviluppare unanalisi

quantitativa. Intendiamo per analisi quantitativa lespressione del dato diagnostico in termini

numerici. Ad esempio, eseguendo una scintigrafia renale sequenziale (dinamica), esiste la

possibilit di misurare il processo di filtrazione glomerulare. Anche negli esami statici,

possibile ad esempio definire una soglia diagnostica differenziale tra lesioni neoplastiche

benigne e maligne captanti, usando la PET con F-18 fluorodeossiglucosio (PET-FDG). L'analisi

quantitativa consente di determinare diversi parametri funzionali sia in condizioni fisiologiche e

patologiche ed una migliore valutazione del dato funzionale, una pi precisa valutazione

diagnostica, una migliore analisi nel follow up e nella valutazione della riposta alla terapia.

Nelluomo ed in modelli animali possibile quantificare parametri funzionali e metabolici in

maniera assoluta, come la perfusione ed il metabolismo del glucosio, attraverso una serie di

acquisizioni PET dinamiche, per valutare la cinetica del radiofarmaco nel tessuto dinteresse, e la

misurazione delle variazioni nel tempo della concentrazione del radiotracciante nel plasma

attraverso ripetuti prelievi ematici o in modo non invasivo, valutando lattivit del sangue

arterioso contenuto nella cavit ventricolare sinistra su immagini PET.

La quantificazione della captazione di un radiofarmaco viene comunemente espressa come:

-percentuale della dose iniettata per grammo di tessuto:

% ID/g = Ci/g (tissue tracer content)/ID (injected dose, Ci) *100

-standardized uptake value: quantit di radiofarmaco captato da un tessuto, normalizzato per

dose iniettata e peso del paziente

SUV= mCi/ml (tissue tracer content)/ mCi ( injected dose) *1/ body weight (g)

Alcuni esempi generali:

Traccianti iodomimetici (radioisotopi dello iodio e pertecnetato) possono essere usati per lo studio

della tiroide, delle salivari, nella ricerca della mucosa gastrica eterotopica.

Traccianti vascolari, ed in particolare globuli rossi marcati, possono essere usati oltre che per

langiocardioscintigrafia, che permette lo studio quantitativo della cinetica cardiaca, anche per

lindividuazione di emorragie intestinali o per la diagnosi di certezza di angioma.

Traccianti di funzioni multiple. Alcuni traccianti danno informazioni multiple quando lo studio

viene effettuato in pi tempi. Ad es. il metilendifosfonato (MDP), utilizzato nella scintigrafia ossea

d informazioni sul flusso ematico nel primo minuto dopo liniezione, sul volume vascolare (blood

pool) dopo 5-10 minuti, sullattivit osteoblastica a 2-4 ore.

In oncologia possiamo usare indicatori negativi (che definiscono la scomparsa delle cellule

normali) o positivi, la cui concentrazione aumentata nel tumore.

Alcuni indicatori positivi (o oncotropi) usati in oncologia hanno un accumulo prevalente per

meccanismi non specifici quali laumentato metabolismo (Fluorodeossiglucosio), laumentata

cellularit (sestamibi, tetrofosmina, tallio) o meccanismi non completamente ben definiti (gallio

citrato). In oncologia, il 99mTc-MIBI un tracciante comunemente impiegato nella pratica

clinica, per la diagnosi di molti tumori come il carcinoma della mammella, le neoplasie

polmonari, il mieloma ed il linfoma. Esso un catione lipofilico monovalente, che diffonde

passivamente allinterno della cellula in risposta ai potenziali negativi di membrana e si

accumula nel mitocondrio in maniera reversibile. Sebbene luptake preferenziale di questo

tracciante nelle lesioni tumorali stato messo in relazione con la proliferazione cellulare, la

densit mitocondriale, la neoangiogenesi (35), lincremento del metabolismo ed aumentata

cellularit, nessuna dimostrazione conclusiva dellimportanza di questi fattori stata riportata in

letteratura. Unaltra caratteristica del 99mTc-MIBI la sua capacit di interagire con la P-

glicoproteina (Pgp). Essa una proteina di membrana ATP dipendente responsabile

dellespulsione di sostanze tossiche dal compartimento intracellulare ed fisiologicamente

espressa nel fegato, nei reni ed in cellule epiteliali del tratto gastrointestinale. Elevati livelli di

Pgp sono stati anche ritrovati in molti carcinomi e sono ritenuti responsabili della

farmacoresistenza di questi tumori. In alcuni casi i meccanismi sono pi specifici: radioiodio

nelle metastasi da carcinoma tiroideo differenziato; octreotide e metaiodobenzilguanidina in

tumori di origine neuroectodermica; anticorpi monoclonali diretti contro antigeni legati alla

neoplasia. Ancora, il 99mTc- annessina, una proteina che lega la fosfatidilserina nello spazio

extracellulare, tracciante del processo di apoptosi, auspicabile a seguito di trattamenti

chemioterapici. Nellinfiammazione e nelle infezioni possiamo utilizzare o radiocomposti che

definiscono la presenza di malattia attraverso lindividuazione dellalterazione funzionale o

traccianti dellinfiammazione, come i leucociti marcati o il gallio-citrato che indicatore di

attivit di malattia in patologie come la sarcoidosi, la tubercolosi, le interstiziopatie.

Applicazioni in campo clinico

Limaging radioisotopico si basa sulla concentrazione del radiofarmaco in un determinato distretto

tissutale. Lesame possibile solo in un organismo vivente e permette valutazioni di tipo

funzionale. Accanto agli esami dorgano (scintigrafia tiroidea, scintigrafia epatica, scintigrafia

renale, etc.) esistono i cosiddetti esami total body eseguiti utilizzando radiocomposti che si

concentrano secondo meccanismi presenti in tutto il corpo. Un esempio la scintigrafia ossea con

metilendifosfonato marcato che si concentra in tutti i punti normali e patologici dove presente

attivit osteoblastica. Le informazioni funzionali degli esami medico nucleari possono produrre una

diagnosi precoce, perch lalterazione funzionale precede quella anatomo patologica, e dunque un

migliore rapporto con prognosi e terapia, in modo complementare rispetto ai dati morfostrutturali.

I tomografi PET clinici hanno una risoluzione spaziale che si attesta intorno ai 4-5 mm; quelli

SPECT circa 7-8 mm. Unaltra caratteristica importante degli scanner PET la sensibilit ossia la

misura percentuale del numero di coincidenze registrate dai detettori nellunit di tempo, che si

attesta mediamente intorno al 2-4%. Stimolanti prospettive cliniche, ma con ambiti applicativi

attuali prevalentemente legati alla ricerca, sono anche legate ad altri radiocomposti marcati, oltre

che con il fluoro-18, con carbonio-11, azoto 13 e ossigeno-15, che permettono la marcatura delle

pi importanti molecole di interesse biologico. Un'altra linea di sviluppo fondamentale che riguarda

le apparecchiature, gi disponibile sul mercato, legata alla messa a punto di metodiche in grado di

sovrapporre linformazione funzionale, ottenuta con un esame PET o SPECT, a quella

morfostrutturale, ottenuta con la TC o la Risonanza Magnetica. Questo approccio permette di avere

su una sola immagine la precisa definizione anatomica, tipica delle metodiche radiologiche,

insieme alla caratterizzazione biologica della Medicina nucleare, con un valore diagnostico

aggiunto che presenta grandi prospettive cliniche per una migliore definizione diagnostica, per

meglio definire i campi di radioterapia, per una biopsia guidata sulla parte vitale del tumore.

Lapparecchiatura attualmente al vertice tecnologico della Medicina Nucleare appunto la PET-TC,

cio una macchina che in grado di fare nello stesso paziente, in contemporanea un esame PET ed

un esame TC ad alta risoluzione.

Studio dei vari organi e apparati.

Cuore:

Miocardioscintigrafia con traccianti di perfusione (Tc-99m sestamibi, Tc-99m tetrofosmina,

Tallio-201 cloruro).

Si tratta di molecole che vengono captate dalle cellule miocardiche proporzionalmente al flusso

ematico distrettuale fornendo quindi immagini della perfusione (e della vitalit). Non pu esistere

concentrazione dove c necrosi.

Nellischemia lesame basato sul confronto tra studio a riposo, che normale, e studio dopo stress

che mostra ridotta concentrazione a valle del vaso stenotico (se non c un buon compenso

emodinamico). Possono essere ottenute informazioni anche nello studio del cosiddetto miocardio

vitale. Lesame standard tomoscintigrafico (SPECT).

Esiste la possibilit della cosiddetta gated SPECT, che valuta oltre alla perfusione anche la

contrattilit del ventricolo sinistro.

Angiocardioscintigrafia con traccianti vascolari (globuli rossi marcati con Tc-99m)

Permette lanalisi della cinetica ventricolare attraverso la valutazione quantitativa globale e

regionale delle variazioni di volume e forma delle cavit cardiache in condizioni di riposo e stress

con il calcolo accurato e riproducibile dei pi importanti parametri sistolici e diastolici.

Altri approcci:

Traccianti metabolici: (fluoro-18 desossiglucosio, acidi grassi liberi marcati) possono fornire

informazioni sulla presenza di ischemia ed in particolare nella caratterizzazione del cosiddetto

miocardio vitale.

Traccianti recettoriali (metaiodobenzilguanidina marcata con Iodio-123) permette lindividuazione

dellalterazione dellinnervazione catecolaminica che un importantissimo indicatore prognostico.

Altri: indicatori della necrosi (pirofosfato) e , ancora in fase di ricerca, indicatori della placca

aterosclerotica e dellapoptosi.

Cervello

SPECT del flusso cerebrale con traccianti di perfusione.

Traccianti lipofili (Tc99m PAO, Tc-99m ECD) si concentrano proporzionalmente al flusso ematico

cerebrale.

Appariranno ipocaptanti non solo le aree necrotiche e quelle ischemiche, ma anche i territori ad essi

neurologicamente collegati.

Saranno ipercaptanti le aree iperattive, come i focolai epilettogeni in fase critica. Non ci sar

captazione in caso di morte cerebrale.

Altri esami:

PET con Fluoro-18 desossiglucosio (FDG)

Analogo del glucosio, nutriente fondamentale a livello cerebrale. Non pu essere captato in assenza

di cellule e quindi a livello di territori necrotici o fibrotici. Nei tumori maligni la sua concentrazione

legata alla malignit biologica. La concentrazione si riduce in tutte le condizioni patologiche

caratterizzate non solo da riduzione del numero delle cellule o della perfusione, ma anche da ridotta

attivit funzionale.

Altri indicatori di neoplasia (Tc-99m Mibi, Tc-99m tetrofosmina, Tallio-201 cloruro) o di infezione

(leucociti marcati).

Indio-111 octreotide: diagnosi di adenomi ipofisari ed in particolare dei GH secernenti. La

captazione pu predefinire lefficacia di un trattamento con analoghi della somatostatina.

Altri traccianti recettoriali (non ancora di uso clinico): dopamina, serotonina, acetilcolina. GABA,

etc. (ad esempio 18F- DOPA utilizzato nei pazienti con Morbo di Parkinson, in cui c

ipocaptazione nei nuclei degenerati putamen e caudato).

Scheletro

Scintigrafia ossea globale.

Usando traccianti osteotropi, quali il metilendifosfonato marcato con Tc-99m, si evidenzieranno

come aree di aumentata captazione tutte le aree dove presente aumentata attivit osteoblastica

(anche fisiologica).

Laumentata concentrazione pu individuare con alta sensibilit, ma senza avere criteri di

specificit, tutte le lesioni caratterizzate da rimaneggiamento osseo e quindi non solo neoplastiche,

ma anche traumatiche (nelle fratture accumulo solo in caso di eventi recenti), infettive,

metaboliche, etc.

Luso nella ricerca di metastasi ossee deve essere definito sulla base della probabilit di malattia

essendo particolarmente indicato nei tumori della prostata, della mammella, del polmone o in

presenza di una sintomatologia algica.

Rene

Scintigrafia renale sequenziale:

Valuta perfusione, funzione ed escrezione renale (con possibile analisi anche della patologia

uretero-vescicale). Permette lanalisi quantitativa globale e separata a livello dei singoli reni dei

pi importanti parametri funzionali quali il filtrato glomerulare (usando analoghi dellinulina, quali

il Tc-99m DTPA) o il flusso plasmatico renale (con traccianti dellhippuran, quali lo Iodio-123

hippuran o il Tc-99m MAG3). Per la maggiore estrazione si d oggi, specie per gli studi di interesse

urologico, la preferenza a traccianti a secrezione tubulare ed in particolare al Tc-99m MAG3.

Scintigrafia renale statica

Utilizza radiocomposti (Tc99m DMSA) che si concentrano a livello della corticale. E la migliore

metodica per definire la presenza e la quota di parenchima funzionante, anche in sede eterotopica o

a livello di patologia displasica. Il dato patologico esprime la ridotta concentrazione globale o

focale ed legata al filtrato glomerulare ed alla riduzione delle cellule funzionali. In particolare

utile per la definizione del danno parenchimale renale nelle infezioni delle vie urinarie .

Polmone

Scintigrafia polmonare perfusionale.

Dopo somministrazione endovenosa di microemboli radioattivi marcati con Tc-99m si valuta la

perfusione polmonare, intrappolandosi il radiocomposto a livello del primo circolo capillare

incontrato e distribuendosi in misura proporzionale al flusso ematico regionale.

Lesame particolarmente importante nella definizione della presenza di embolia polmonare, dove

il deficit perfusivo precede lalterazione della Rx del torace, rimanendo normale la ventilazione.

Scintigrafia polmonare ventilatoria, con aerosol radioattivi marcati con Tc-99m, che somministrati

per via inalatoria si distribuiscono proporzionalmente alla ventilazione regionale.

Fegato (vie biliari, milza)

Scintigrafia epatobiliare

Usando traccianti lipofilici (IDA marcata con Tc-99m) mimetici della bilirubina possibile valutare

quantitativamente la funzionalit epatocitaria, il transito biliare intra ed extra epatico, la funzione e

la capacit contrattile della colecisti, il transito nelle anse intestinali prossimali, il reflusso

duodeno-gastrico, la presenza di fistole e/o di spandimenti peritoneali.

Scintigrafia epatosplenica.

Somministrando per via endovenosa sostanze colloidali marcate con Tc-99m possibile studiare la

funzione reticolendoteliale, alla base della scintigrafia epatosplenica.

I colloidi si distribuiscono in base alla distribuzione delle cellule reticoloendoteliali e al flusso

ematico epatico, alterandosi la distribuzione intra ed extraepatica in collegamento con lipertensione

portale e con la presenza di shunts.

Tutte le alterazioni sostitutive benigne e maligne appaiono come aree di ridotta captazione. La

presenza di captazione colloidale definisce lassenza di neoplasia e pu essere dato utile nella

diagnosi differenziale tra tumore ed iperplasia focale nodulare.

La captazione del radiocomposto avviene anche in milze accessorie, in sede eterotopica, trapiantate

definendone la natura e lattivit funzionale. Possibile anche luso dei globuli rossi denaturati

marcati.

Valutazione dei transiti gastroenterici.

Lassunzione di solidi o liquidi radiomarcati, non assorbiti dalla mucosa enterica, permette una

misura quantitativa accurata della progressione e della funzione del tubo digerente, in particolare a

livello esofageo e gastrico.

Esiste la possibilit di valutazioni fisiologiche che utilizzano pasti standard e la capacit di

individuare reflussi o, in pediatria, aspirazione polmonare.

Tra gli indicatori positivi utilizzati nello studio della patologia gastrointestinale ricordiamo luso di

granulociti marcati nella definizione di attivit di malattia nel Morbo di Crohn.

Ricordiamo anche luso del Tc-99m pertecnetato nella diagnosi di diverticolo di Meckel, con

mucosa gastrica eterotopica.

Tiroide.

Traccianti iodomimetici (Tc-99m pertecnetato, Iodio-123, Iodio-131).

La concentrazione avviene anche in sede eterotopica (es. tiroide sublinguale) definendo la presenza

di attivit funzionale. Il dato patologico globale, fatta salva lanalisi di possibili cause di

interferenza farmacologica, individuer lipertiroidismo attraverso unaumentata captazione (che

pu essere presente anche in caso di carenza iodica e/o in caso di incremento del TSH) e

lipotiroidismo (anche nelle tiroiditi pseudo ipertiroidee) con ridotta captazione.

Relativamente ai noduli esistono 3 possibili patterns: il nodulo ipercaptante definisce ladenoma

autonomo di Plummer (determinando linibizione funzionale del parenchima circostante), il nodulo

isocaptante in genere benigno. Il nodulo ipocaptante e/o freddo compatibile sia con patologia

benigna che maligna.

Indicatori positivi

Indicatori di cellularit (Tc-99m mibi, Tc-99m tetrofosmina, tallio-201 cloruro),

Fluoro- 18 deossiglucosio (FDG), la cui captazione aumenta in funzione della malignit biologica,

che pu essere utile nella stadiazione e nel follow up dei tumori poco differenziati

Traccianti del carcinoma midollare tiroideo che sono il Tc-99m Penta-DMSA (di cui non si conosce

il meccanismo di concentrazione) o i traccianti dei tumori neuroendocrini (Iodio-123

Metaiodobenzilguanidina, Indio-111 octreotide).

Total body con Iodio-131 (o Iodio-123)

Nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide esiste la possibilit di individuare la presenza

di metastasi iodocaptanti attraverso la scansione totale corporea (total body) con Iodio-131. Lo

iodio-131 pu in caso di accumulo essere usato anche a livello terapeutico. Luso terapeutico pu

essere efficace, a dosi minori, anche nellipertiroidismo.

Paratiroidi

Esiste la possibilit di diagnosticare ladenoma paratiroideo e, con minore accuratezza liperplasia,

sia in sede ortotopica che eterotopica, utilizzando traccianti positivi di perfusione-cellularit ed in

particolare il Tc-99m mibi, che a livello delladenoma presenta concentrazione e cinetica differente

rispetto alla tiroide.

Laccuratezza pu ulteriormente aumentare attraverso la metodica di sottrazione allimmagine

ottenuta con il Tc-99m mibi di quella ottenuta con il Tc-99m pertecnetato, che si concentra nella

tiroide, ma non nelle paratiroidi.

Corticosurrene

Si utilizzano analoghi del colesterolo marcato, con Iodio-131 o Selenio- 75, che si concentrano

elettivamente nel corticosurrene. La concentrazione aumenta nelladenoma autonomo cortisolo

secernente, per linibizione della concentrazione a livello dellaltro surrene, dovuto alla riduzione

dellACTH. Nelliperaldosteronismo la diagnosi viene fatta previo test di soppressione con

desametazone, che inibisce la concentrazione nel surrene normale mediante riduzione dellACTH,

che non ha effetto a livello dellaldosteronoma.

Midollare del surrene e tessuto cromaffine

Si utilizza la metaiodobenzilguanidina (MIBG), marcata con iodio-123 o iodio-131, analogo della

noradrenalina, la cui concentrazione aumenta selettivamente a livello del feocromocitoma e dei

tumori di origine neuroectodermica con particolare riguardo al neuroblastoma (nei confronti del

quale anche possibile una terapia con MIBG marcato con iodio-131).

Il MIBG viene anche usato per lo studio dellinnervazione catecolaminica cardiaca.

Localizzazione di focolai flogistici

Iniettando leucociti marcati con Tc-99m o Indio-111 possibile individuare la loro concentrazione

in vivo e quindi diagnosticare la presenza di infezioni (protesi articolari, osteomieliti,ascessi

cerebrali, etc.) o lestensione e lattivit di malattia, in particolare nel Morbo di Crohn.

Scintigrafia con Gallio-67 citrato

I meccanismi di accumulo non sono completamente noti, ma sono dovuti almeno in parte alle

caratteristiche ferromimetiche, con aumentata captazione in focolai neoplastici o infiammatori,

legata a parametri quali laumento della proliferazione cellulare, della permeabilit, della risposta

macrofagica. Pu essere utile nel follow up (e staging) di neoplasie, con particolare riguardo al

linfoma, per visualizzare focolai infiammatori, definire lattivit di malattia nella sarcoidosi, nella

tubercolosi, nelle interstiziopatie, permettere lindividuazione del focolaio responsabile di una

febbre di natura da dimostrare..

Scintigrafia con analoghi della somatostatina

I recettori della somatostatina aumentano nei tumori di origine neuroectodermica. Luso

delloctreotide marcato con Indio-111. analogo della somatostatina, pu permettere di evidenziare

il tumore primitivo, recidive loco-regionali, metastasi a distanza in particolare nei GEP.

Pu essere utile anche in tutti i casi in cui esista un incremento di captazione dovuto ad

unaumentata espressione dei recettori, come negli adenomi ipofisari GH secernenti o ad

uninfiltrazione da parte di linfociti attivati, come nellesoftalmo da Graves, anche in funzione della

definizione di una terapia.

Mammoscintigrafia

Indicatori positivi cationici (traccianti di perfusione-cellularit) quali il Tc-99m mibi, Tc-99m

tetrofosmina e il Tallio-201 cloruro, permettono di identificare con buona accuratezza i carcinomi

mammari (specie se di dimensione superiore a 1 cm) e linteressamento ascellare.

PET FDG (con fluoro-18 deossiglucosio)

A livello della maggioranza dei tumori maligni c un incremento della glicolisi anaerobica e quindi

del metabolismo glucidico.

La PET-FDG ha un ruolo crescente nella diagnosi, stadiazione e follow up di numerosi tumori

(polmone, linfomi, melanomi, etc.). Laccumulo non completamente specifico, anche se

relativamente pi alto rispetto a patologie benigne captanti, ma il ruolo accresciuto dal

collegamento con la vitalit cellulare che pu fornire utili dati integrativi a metodiche

morfostrutturali (anche attraverso tecniche di fusione di immagini) o importanti nella diagnosi di

recidiva, non essendoci captazione a livello della fibrosi.

Applicazioni in campo preclinico

La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) e la Tomografia Computerizzata ad Emissione

di Singolo Fotone (SPECT) sono correntemente impiegate anche nella ricerca preclinica per

valutare la funzionalit, la perfusione ed il metabolismo di vari organi e tessuti, in modo da

visualizzare e misurare processi biologici a livello cellulare e subcellulare, mediante lausilio di

specifiche sonde molecolari. La diffusione delle metodiche di imaging nella sperimentazione

biomedica ha rappresentato una innovazione rilevante, perch ha consentito di studiare i modelli

animali in vivo, in modo non invasivo e longitudinale, monitorando in uno stesso soggetto

levoluzione di una patologia o la risposta ad una terapia. Per favorire la ricerca traslazionale,

sono state sviluppate diverse apparecchiature per imaging dedicate ai piccoli animali da

laboratorio con alta risoluzione spaziale e temporale. Nellultimo decennio hanno inoltre trovato

ampia diffusione gli scanner ibridi dedicati, che associano metodiche di Imaging complementari,

come SPECT o PET e TC oppure PET ed RM. Limaging multimodale ha il vantaggio di fornire

una precisa localizzazione anatomica della distribuzione del tracciante molecolare e di

permettere la correzione per lattenuazione dei fotoni da parte dei tessuti corporei e degli errori

di volume parziale, che possono inficiare laccuratezza delle valutazioni quantitative. Le tecniche

di Imaging Nucleare, come la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) e la Tomografia

Computerizzata ad Emissione di Singolo Fotone (SPECT), rappresentano le principali modalit

di imaging molecolare, in quanto sono caratterizzate da elevata sensibilit e dalla disponibilit di

una vasta gamma di radiotraccianti per applicazioni precliniche. Con queste metodiche

possibile valutare la perfusione, la vitalit cellulare, lespressione genica e processi biologici

come lapoptosi, linfiammazione e langiogenesi in corso di patologie. In merito allimaging di

PET e SPECT i processi cellulari che possono essere studiati attraverso sonde radiomarcate si

riferiscono soprattutto a proliferazione, apoptosi, angiogenesi, cascate metaboliche,

farmacoresistenza, meccanismi di trasduzione del segnale ed espressione genica. Attualmente tra

le sonde radiomarcate, uno dei composti maggiormente impiegati rappresentato dal 18F-FDG

(2-deossi-2- [18F]fluoro-D-glucosio). Esso un analogo del glucosio che maggiormente

captato da cellule con unelevata attivit glicolitica, caratteristica tipica delle cellule tumorali

maligne. Questo radiofarmaco entrato nella pratica clinica e viene utilizzato nella diagnosi

stadiazione e monitoraggio della risposta terapeutica di una moltitudine di neoplasie (2,19).

Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi agenti che possono monitorare pi specificamente la

proliferazione neoplastica. Un esempio di questa classe di composti sono i nucleosidi analoghi

della timidina. Alcuni di questi composti sono stati da poco saggiati in studi clinici (2). La stessa

timidina, marcata con 11C e 18F, stata impiegata per caratterizzare tumori umani e come

agente indicatore dellinibizione della timidilato sintetasi, dopo trattamento farmacologico (20).

Sono stati sviluppati anche altri analoghi di nucleosidi marcati con 18F, come la 18F-FMAU [1-

(2-[18F]fluoro-2-deossi--D-arabinofuranosil)timina] e la 18F-FLT (3-deossi-3-

[18F]fluorotimidina). La 18F-FLT un substrato della timidino chinasi e viene trattenuta

allinterno della cellula dopo fosforilazione. Questo tracciante trova grande applicazione nel

valutare la risposta alla terapia ed in alcuni casi risulta essere pi accurato rispetto al 18F-FDG

(21). Attualmente per studi metabolici e funzionali in oncologia sono in fase di sperimentazione

anche altre sonde radiomarcate, come la 11C-metionina e la 11C-Colina. Attualmente, la PET

rappresenta la tecnica di imaging nucleare pi affermata, in quanto presenta una sensibilit ed

una risoluzione spaziale migliori rispetto alla SPECT degli scanner dedicati.

Il primo scanner PET dedicato per lo studio dei piccoli animali da laboratorio fu

commercializzato nel 1995 col nome di RATPET. Da allora il principale obiettivo

tecnologico stato ottimizzare la risoluzione spaziale di queste apparecchiature, che attualmente

si attesta intorno al millimetro. La risoluzione spaziale degli scanner PET preclinici circa 10

volte superiore a quella degli scanner clinici, aspetto fondamentale se si considera che, ad

esempio, il cuore umano di dimensioni 10 volte maggiori di quello murino, cosi come la

frequenza cardiaca di un topo 10 volte pi elevata delluomo. La qualit e la definizione delle

immagini PET ottenibili mediante uno scanner clinico con risoluzione spaziale di circa 10-15

mm paragonabile a quelle fornite da una micro-PET con risoluzione spaziale

approssimativamente di 1mm. Un problema tecnico rilevante negli scanner per piccoli animali

da laboratorio ottenere allo stesso tempo unadeguata risoluzione spaziale ed unalta

sensibilit. In uno scanner PET dedicato, il cui sistema di detezione rappresentato,

analogamente agli scanner clinici, da cristalli scintillatori (BGO, LSO(Ce),GSO(Ce) ), la

risoluzione spaziale pu essere migliorata riducendo le dimensioni dei cristalli stessi. Daltra

parte, questo comporta una diminuzione dellarea coperta da ogni singolo detettore e dunque

della sensibilit del sistema. Inoltre, la riduzione delle dimensioni dei detettori comporta

laumento del numero di raggi gamma che incidono obliquamente sulla superficie dei detettori,

degradando ulteriormente la risoluzione spaziale dal centro alla periferia del campo di vista a

causa dellerrore di parallasse. Attualmente lo scanner PET dedicato con pi alta risoluzione

spaziale il quadHIDAC, il cui sistema di detezione rappresentato da lamine di piombo

forate ed assemblate in multistrato, intervallate a materiale isolante, che convertono i raggi

gamma incidenti in elettroni, registrati poi da camere di ionizzazione. Questo particolare sistema

di detezione, in associazione allutilizzo di un algoritmo di ricostruzione resolution recovery,

consente di raggiungere la risoluzione spaziale di 1mm FWHM. La metodica PET

caratterizzata da due intrinseci limiti fisici alla massima risoluzione spaziale raggiungibile: il

range del positrone ed il fenomeno della non colinearit dei fotoni di annichilazione. Ad

esempio, i positroni emessi dal [18F] percorrono una certa distanza prima dellannichilazione,

producendo un effetto blurring pari a 0.1-0.2 mm FWHM, mentre i raggi gamma in

coincidenza a 180 presentano una deviazione probabilistica di 0.25, che comporta

unulteriore blurring di 0.3 mm per una distanza di 15 cm dai detettori. Pertanto, il limite fisico

di risoluzione per il [18F] pari a circa 0.6 mm. Linfluenza di questultimo fenomeno sulla

risoluzione spaziale pu essere ridotta diminuendo le dimensioni del gantry e dunque la distanza

tra i detettori. Un altro fattore importante per la qualit delle immagini PET la sensibilit del

sistema, definita come il numero di fotoni gamma coincidenti detettati per VOXEL.

Attualmente la sensibilit media riportata sia per gli scanner clinici che preclinici si attesta

intorno al 2-4% al centro del campo di vista, anche e alcuni scanner dedicati possono

raggiungere valori dell 8-10%. La sensibilit determinata principalmente dal materiale, dallo

spessore e dalla geometria dei detettori, dalla quantit di radioattivit allinterno del campo di

vista, dal tempo di scansione e dallalgoritmo di ricostruzione delle immagini implementato. Per

migliorare la sensibilit, attraverso la detezione di un numero adeguato di coincidenze, la dose

di radiofarmaci analoghi di composti endogeni, come il [18F]-FDG per il glucosio, pu essere

incrementata senza particolari problemi, mentre per sonde di bersagli molecolari presenti nei

tessuti in concentrazione nanomolare conveniente incrementare lattivit specifica per

aumentare la dose di radioattivit iniettata. Lincremento del numero di coincidenze registrate

pu essere ottenuto anche aumentando il tempo di acquisizione, ma questa strategia limitata da

alcuni fattori quali lemivita del radionuclide impiegato, la clearance del radiofarmaco e la

durata dellanestesia dellanimale. Poich la PET non consente una precisa localizzazione

anatomica delle lesioni, risulta vantaggioso associarla a metodiche complementari, che

forniscano un dettaglio morfo-strutturale ad alta risoluzione, prevalentemente TC con detettori

flat panel e sorgente di raggi X microfocale assemblati in un gantry rotante. Limaging

multimodale pu essere realizzato con scanner separati o integrati in un'unica apparecchiatura,

in modo da favorire una precisa coregistrazione delle immagini. Lintegrazione con gli scanner

micro-TC permette inoltre di effettuare la correzione per lattenuazione dei fotoni e migliorare

laccuratezza delle misurazioni quantitative, anche se questo fenomeno meno importante nel

topo rispetto alluomo, in quanto il corpo di un topo con diametro medio di circa 3 cm attenua

soltanto il 23% dei fotoni [55]. Le acquisizioni PET/TC possono essere sincronizzate con la fase

diastolica del ciclo cardiaco e la fase espiratoria di quello respiratorio, utilizzando elettrodi per

ECG e sensori respiratori pediatrici o dedicati e limplementando specifici software per la

registrazione e lelaborazione dei parametri vitali, con lo scopo di ottimizzare la qualit delle

immagini e laccuratezza delle valutazioni quantitative. Uno svantaggio dellassociazione tra

PET e TC lulteriore esposizione a radiazioni ionizzanti. Infatti, per garantire una adeguata

risoluzione spaziale e di contrasto, indispensabile incrementare significativamente il flusso di

raggi-X: ad esempio, unacquisizione TC con risoluzione spaziale di 135 um comporta una dose

di radiazioni X pari a 250mGy, mentre uno scanner clinico generalmente non supera la dose di

50mGy. Anche se le dosi di radiazioni riportate in letteratura per acquisizioni micro-TC in vivo

nel topo non superano la dose letale specie-specifica (LD50 = 6Gy), ripetute esposizioni a dosi

limitate di raggi X possono sortire effetti biologici, ad esempio sulla crescita tumorale o

lematopoiesi, interferendo anche con i risultati sperimentali. La SPECT (Tomografia

Computerizzata ad Emissione di Fotone Singolo) oggi rappresenta unutile tecnica di medicina

nucleare impiegata per limaging di diversi processi biologici, i radionuclidi tipicamente

impiegati sono rappresentati soprattutto da 99mTc (emivita: 6 h), 111In (emivita: 2,8 giorni) e

123I (emivita: 13,2 h). Oggi sono disponibili come prodotti commerciali anche microSPECT

dedicate allo studio di modelli animali. Negli ultimi anni, allo scopo di ottenere una risoluzione

spaziale submillimetrica e quindi potenzialit di impiego estese, si data grande enfasi allo

sviluppo di rivelatori costituiti da un insieme di cristalli singoli e di ridottissime dimensioni, al

posto di scintillatori continui. Da qualche anno, sono stati sviluppati anche dei traccianti per

limaging dei processi di morte cellulare, come lapoptosi. La maggior parte di questi traccianti

si basa sulla molecola di AnnesinaV, che si lega con alta affinit alla fosfatidilserina, un

fosfolipide di membrana marker dellinizio del processo apoptotico. Lannessina V stata

marcata sia con nuclidi gamma emettitori che positroni emettitori. Tra tutti i composti quelli

sicuramente pi studiati sono stati la 99mTc-N2S2-AnnessinaV e la 99mTc-Hynic-

AnnessinaV. I mitocondri giocano un ruolo fondamentale nel processo di apoptosi e possono

potenzialmente fungere da bersaglio per limaging di questo processo biologico.