LEZIONE DI FARMACOLOGIA

➢ PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA

➢ INTOSSICAZIONI E ANTIDOTI

➢ TOSSICODIPENDENZA

AMBITI DI STUDIO➢ La TOSSICOLOGIA

incorpora informazioni e metodologie da numerose altre discipline.

➢ Esiste una relazione tra la tossicologia e le altre discipline e i principali ambiti di applicazione delle conoscenze tossicologiche.

•Biologia, chimica, fisiologia, patologia, genetica, fisica, statistica, epidemiologia, immunologia, farmacologia

RICERCA DI BASE

CONOSCENZE TOSSICOLOGICHE Farmaci, clinica, medicina

legale, sanità pubblica, regolamentazione, alimenti, ambiente, veterinaria, agricoltura

APPLICAZIONI

INDIRIZZI DI STUDIO

➢ La TOSSICOLOGIA possiede diversi indirizzi, ognuno con la sua specializzazione, che contribuiscono alla valutazione del rischio tossicologico.

MOLECOLARE

DESCRITTIVANORMATIVA

VALUTAZIONE

DEL RISCHIO

AMBITI DELLA TOSSICOLOGIA MOLECOLARE

✓ Studia il meccanismo d'azione attraverso il quale gli xenobiotici esercitano la loro azione tossica sugli organismi viventi.

✓ Fornisce informazioni utili per capire la rilevanza che gli effetti tossici osservati su animali da laboratorio hanno per l’uomo.

✓ Sviluppa sostanze alternative con minore tossicità e mette a punto terapie razionali.

✓ Identifica gli individui geneticamente sensibili a fattori ambientali.

AMBITI DELLA TOSSICOLOGIA DESCRITTIVA

✓ Caratterizza gli effetti tossici di xenobiotici su animali da esperimento e in modelli sperimentali in vitro.

✓ TOSSICOLOGIA COMPORTAMENTALE studia gli effetti degli xenobiotici sul comportamento degli animali e dell’uomo.

✓ I risultati ottenuti dagli esperimenti sono poi utilizzati per VALUTARE IL RISCHIO che l’esposizione a questi agenti comporta per l'uomo e l'ambiente (es. pesticidi erbicidi).

AMBITI DELLA TOSSICOLOGIA NORMATIVA

✓ Raccoglie, elabora e valuta gli studi epidemiologici dei dati tossicologici per consentire di stabilire gli standard normativi.

✓ STANDARD NORMATIVI: livelli massimi e concentrazioni ammissibili di determinati tossici per proteggere la salute della popolazione (nell'acqua da bere, nei cibi, nell'ambiente, nell'aria di ambienti industriali)

✓ Favorisce lo sviluppo e l’armonizzazione di protocolli standard e di nuovi test sperimentali per un migliore processo decisionale basato su dati scientifici (evidence-based policy).

AREE DI SPECIALIZZAZIONE DELLA TOSSICOLOGIA•ANALITICA: rileva le sostanze tossiche (naturali o di sintesi) nei liquidi biologici e nell’ambiente •FORENSE: studia il possibile coinvolgimento di agenti tossici nei decessi umani sospetti ed è importante nelle indagini legali. •GENETICA: studia gli effetti di agenti fisici e chimici sul DNA e sui processi genetici delle cellule viventi, mediante una valutazione diretta o indiretta.•CLINICA: ha come obiettivo la valutazione, la diagnosi e la terapia delle intossicazioni (soprattutto quelle acute).

ANALITICA

GENETICA

FORENSE

CLINICA

AREE DI SPECIALIZZAZIONE DELLA TOSSICOLOGIA

• AMBIENTALE: studia i livelli di agenti tossici e il loro impatto su tutti gli organismi viventi.

• L'ecotossicologia studia l’impatto che queste sostanze tossiche hanno sull’ecosistema.

• TOSSICOGENOMICA: valuta la risposta all’esposizione ad agenti fisici e chimici di un individuo sulla base delle caratteristiche del suo corredo genetico e prevede un effetto tossico per dosi che normalmente non sono tossiche.

TOSSICITA’ O EFFETTO TOSSICO

• EFFETTO TOSSICO O TOSSICITÀ: qualsiasi effetto negativo che una sostanza possa produrre in un organismo. La capacità che ha una sostanza di determinare un effetto tossico è definita tossicità INTRINSECA ed è una caratteristica specifica che dipende dalle proprietà chimiche e fisiche della sostanza in esame.

✓La DL 50 può non riflettere con esattezza la pericolosità di una sostanza: es., una sostanza che ha una DL 50 relativamente alta può essere estremamente pericolosa in quanto cancerogena o teratogena.

LA DOSE (1/2)➢ DOSE: quantità di sostanza tossica a cui è esposto un organismo.

▪E’ espressa in termini di quantità per unità di peso o superficie corporea (mg/kg o mg/mq) ▪Per un farmaco la dose deve essere calcolata in relazione al peso e l’età

del soggetto. ▪E’ importante il tempo di esposizione alla sostanza (mg/kg/giorno)

LA DOSE (2/2)

➢ DOSE INTERNA: quantità di sostanza tossica effettivamente assorbita e distribuita all’organismo.

➢ DOSE EFFICACE: quantità di sostanza tossica che raggiunge l’organo bersaglio e determina un effetto biologico.

➢ DOSE TOSSICA: quantità di sostanza che causa un effetto negativo in un organismo.

LA CLASSIFICAZIONE➢ ORGANO BERSAGLIO: fegato, rene, polmone, SNC etc.➢ USO: pesticidi solventi, additivi alimentari etc.➢ STATO FISICO: gas, polveri, liquidi etc.➢ ETICHETTATURA: Esplosivi, infiammabili etc.➢ STRUTTURA CHIMICA: Amine aromatiche, benzene etc.➢ POTENZIALE TOSSICITÀ: estremamente tossico, molto tossico, poco tossico.

✓ Una singola classificazione non sarà mai sufficiente a caratterizzare una sostanza.✓ Una classificazione effettuata sulla base del meccanismo di azione è la più precisa. ✓ E’ necessaria una combinazione di classificazioni caratterizzante l'ETICHETTA di una

sostanza tossica.

EFFETTI TOSSICI: LA CLASSIFICAZIONE (1/4)➢ EFFETTO IMMEDIATO (ACUTO): sono tipici di una esposizione ad alte dosi

della sostanza. Es., avvelenamento da cianuro o effetti comportamentali indotti da sostanze d’abuso come amfetamina e congeneri, cocaina.

➢ EFFETTO RITARDATO: si presentano con ritardo rispetto all'esposizione.

a.I cancerogeni possono manifestare la loro azione dopo 20 anni.

b.Il dietil-stilbestrolo preso dalle gestanti può causare il cancro all'utero o alla vagina nelle figlie adolescenti

EFFETTI TOSSICI: LA CLASSIFICAZIONE (2/4)➢ EFFETTI REVERSIBILI O IRREVERSIBILI✓Se l'effetto tossico è a carico di tessuti che hanno la capacità di rigenerarsi si può

parlare di effetti REVERSIBILI (es. fegato), viceversa si hanno effetti tossici IRREVERSIBILI (es. SNC).

➢ Un effetto tossico potenzialmente reversibile può diventare irreversibile se l’entità dell’insulto tossico in un tessuto capace di riparare il danno sovrasta la capacità rigenerativa del tessuto stesso.

✓Epatotossicità dell’etanolo (steatosi→cirrosi)✓Cancerogeni e mutageni.

EFFETTI TOSSICI: LA CLASSIFICAZIONE (3/4)➢ EFFETTI LOCALI: ingestione di sostanze tossiche o inalazione (esposizione) di

sostanze irritanti.➢ EFFETTI SISTEMICI: è necessario l’assorbimento della sostanza che agirà

nell’organo bersaglio (non sempre dove vi è la concentrazione maggiore. Es: Pb, DDT).

➢ TOSSICI SELETTIVI: si osservano con quelle sostanze che hanno la capacità di produrre un danno in una specie senza danneggiarne un’altra, anche se le due specie sono in stretto contatto tra di loro.

EFFETTI TOSSICI: LA CLASSIFICAZIONE (4/4)

➢ REAZIONI ALLERGICHE E DI IPERSENSIBILIZZAZIONE: alcune sostanze (o loro metaboliti) funzionano come pro-antigeni → formazione di anticorpi. Manifestazioni a carico di diversi organi (pelle, occhio, bronchioli).

➢ REAZIONI IDIOSINCRASICHE: un tipo di reattività anormale e geneticamente predeterminata (estrema sensibilità a basse dosi dovuta a polimorfismi).

ASPETTI SPECIALI DI TOSSICOCINETICA✓ Un Vd elevato comporta che il tossico non sia facilmente eliminabile tramite

emodialisi (es., antidepressivi oppioidi, verapamil, propanolo)✓ I farmaci a basso Vd sono i salicilati, fenobarbital, litio, fenitoina e ac.

valproico.✓ E’ importante conoscere i meccanismi di Clearance, es. se un farmaco viene

eliminato per il 95% attraverso il metabolismo epatico, aumentare la diuresi è inefficace.

✓ Sovradosaggio può saturare la capacità metabolica del fegato → > concentrazione ematica e tissutale → > effetti tossici (cinetica di ordine zero) →> emivita → tossicità elevata

TRATTAMENTO DEL PAZIENTE INTOSSICATO✓ MISURE IMMEDIATE: Allontanamento dal tossico

ed esame clinico (se possibile anamnesi)✓ Esami di laboratorio e radiologici (es. elettroliti,

test di funzionalità renale, osmolarità sierica, ECG)

✓ Test di screening tossicologico (senza ritardare la terapia)

✓ PREVENZIONE ASSORBIMENTO: es. lavanda gastrica, carbone attivato, purganti

✓ ELIMINAZIONE: es. dialisi, emodialisi, diuresi forzata

ODORI CARATTERISTICI CHE POSSONI ESSERE ASSOCIATI AD INTOSSICAZIONI▪Mandorle amare → cianuro

▪Uova → idrogeno solforato, mercaptani

▪Aglio→ arsenic, organofosforici, DMSO, tallio

▪Naftalina → naftalina, canfora

COMPLICAZIONI DELLE INTOSSICAZIONI ACUTE

SINDROMI TOSSICHE PIÙ FREQUENTI✓ Paracetamolo✓ Amfetamine e altri stimolanti✓ Agenti anticolinergici✓ Antidepressivi✓ Antipsicotici✓ Salicilati (aspirina)✓ Beta-bloccanti✓ Calcio-antagonisti✓ CO e altri gas tossici✓ Inibitori delle colinesterasi ✓ Cianuro

✓ Digossina✓ Etanolo e farmaci sedativo-ipnotici✓ Glicol etilenico e metanolo✓ Oppioidi✓ Ferro e altri metalli✓ Crotalo✓ teofillina

ANTIDOTI SPECIFICI✓ ANTAGONISTI COMPETITIVI DEI RECETTORI: es. atropina, naloxone,

flumazenil

✓ AGENTI CHELANTI: es. deferoxamina, edetato di cobalto, dimercaprolo, calcio edetato sodico, nitrito sodico+ tiosolfato sodico

✓ COMPOSTI CHE INFLUISCONO SUL METABOLISMO DEI FARMACI: es. etanolo, acetilcisteina

✓ ANTICORPI: es. contro la digossina

FARMACI PER TRATTARE LA OVERDOSE DA SOSTANZE CHIMICHE

FARMACI PER TRATTARE LA OVERDOSE DA SOSTANZE CHIMICHE AMBIENTALI

PARACETAMOLO (1/7)✓ Farmaco più comune per le intossicazioni acute (tentato suicidio, incidentale)✓ Dose: >150-200 mg/kg bambino, >7 g/kg adulto

✓ Gravità dipende dai livelli di paracetamolo circolante: ➢ dopo 4 h 150-200 mg/L rischio di danno epatico

✓ Antidoto: acetilcisteina entro 8-10 h dall’ingestione

▪ Paziente inizialmente asintomatico o lievi disturbi GI (nausea, vomito)▪ Dopo 24-36 h segni di danno epatico: ↑ transaminasi, protrombinemia.▪ Epatite acuta fulminante→ trapianto di fegato o encefalopatia epatica e

morte

PARACETAMOLO (2/7)➢Il 90% del paracetamolo è coniugata con:

▪Solfato

▪Ac. Glucuronico

❑Piccole quantità di N-acetil-p-benzochinone (NAPQI), intermedio reattivo.

PARACETAMOLO (3/7)➢Sovradosaggio= ↑ livelli di NAPQI determinano:

✓Deplezione GSH

✓Formazione di legami covalenti con proteine intracellulari

➢↑ livelli di P450 e ↓ livelli di GSH negli epatociti determinano la necrosi per formazione di addotti paracetamolo-proteine (biomarkers di tossicità da paracetamolo).

➢In assenza di legame con le proteine= NO TOXICITY!!

➢Il legame con le proteine è prevenuto dalla formazione di NAPQI-GSH.

▪ Intossicazione acuta: causa necrosi epatica che può essere fatale.✓Spesso dovuta alla scarsa attività antiinfiammatoria

che spinge il paziente ad aumentare la dose.

▪Tossicità cronica: si verifica necrosi della midollare del rene. In questo tessuto, dove P450 è presente in misura limitata, l’azione della PHS amplificherebbe la nefrotossicità del paracetamolo.

PARACETAMOLO (4/7)

PARACETAMOLO (5/7)➢Condizioni che riducono i livelli epatici di GSH (digiuno, carenzaproteica, alcolismo) sono pericolose.

▪Etanolo acutamente induce il CYP2E1 (responsabile della formazioneNAPQI)

▪Isopentanolo induce il CYP3A (=aumenta la tossicità del paracetamolo)

▪Alcolisti, nessuna evidenza di tossicità a dosi terapeutiche

➢Condizioni che aumentano il livelli epatici di GSH favoriscono la detossificazione e riducono il danno cellulare.

PARACETAMOLO (6/7)➢Il legame con le proteine mitocondriali causa:

▪Inibizione della respirazione mitocondriale

▪Stress ossidativo mitocondriale→ aumento permeabilitàmitocondriale

▪Formazione di perossinitriti →nitrazione proteine e modificazionimitDNA

▪Blocco della sintesi di ATP →frammentazione estesa del mitDNA

▪Necrosi

AMFETAMINE E STIMOLANTI✓ Metamfetamina, MDMA, cocaina, efedrina e pseudoefedrina, MPDV e

catinoni (noti come sali da bagno, mucca pazza, onda d’avorio, scoppio etc) ✓ Nessun antidoto specifico

✓ Dosi elevate → irrequietezza, psicosi, tachicardia, ipertensione, convulsioni*, ipertermia* e rabdomiolisi.

▪ Ipertermia→ danno cerebrale, ipotensione, coagulopatie e insufficienza renale

✓ Anticonvulsivanti i.v. (lorazepam=Tavor®)✓ Paralisi neuromuscolare per ottenere un abbassamento delle temperature

elevate (~41-42°C)

* Sono gli effetti più pericolosi

ANTICOLINERGICI✓ Antistaminici, antidepressivi triciclici, α-bloccanti→ effetti CV (tachicardia),

tremore muscolare, convulsioni, ritenzione urinaria.✓ Sindrome caratteristica dà «Rosso come una barbabietola (cute rossa), caldo

come una lepre (ipertermia), secco come un osso (secchezza delle mucose, assenza di sudorazione), cieco come un pipistrello (visione offuscata da pupille dilatate), matto come un cappellaio (confusione, delirio)»

✓ Antidoto: fisostigmina i.v. (0.5-1 mg/kg) e trattamento sintomatico con BDZ e antipsicotici

▪ fisostigmina→ non in pazienti con sovradosaggio di antidepressivi triciclici per evitare asistolia o blocco cardiaco

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: Clomipramina, Imipramina, Amitriptilina (Laroxyl), Trimipramina (Surmontil), Nortriptilina (Noritren), Perfenazina (Mutabon), Trazodone (Trittico)

✓ Sovradosaggio è il più comune (tentato suicidio, incidentale)✓ Tossicità a dosi 10 volte > terapeutiche✓ Dose letale: 1g (15-20 mg)/kg adulto✓ Sono farmaci antimuscarinici, α-bloccanti → ▪ Sintomi presenti anche a dosi relativamente basse: tachicardia, pupille

dilatate, bocca secca, potente vasodilatazione.▪ Convulsioni e agitazione → depressione e ipotensione▪ Effetti cardiodeprimenti → gravi aritmie (blocco conduzione e tachicardia

ventricolare) ✓ Antidoto per la tossicità cardiaca: bicarbonato sodico (50-100 mEq)

NO FISOSTIGMINA!!! ▪ Trattamento sintomatico (noradrenalina per l’ipotensione)

ANTIDEPRESSIVI SSRI (Inibitori Selettivi della Ricattura della Serotonina)

✓ Più sicuri (fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina) ma il sovradosaggio può causare convulsioni

✓ Bupropione (non è SSRI) ha causato convulsioni anche a dosi terapeutiche

✓ Possono interagire fra loro o con inibitori delle MAO → sindrome serotoninergica

▪ Sintomi: agitazione, iperattività muscolare, ipertermia.

▪ Convulsioni e agitazione → depressione e ipotensione

ANTIPSICOTICI✓ Fenotiazine, butirrofenoni e farmaci atipici

▪ Sintomi: depressione SNC, convulsioni, ipotensione▪ Bloccanti D2→ sindrome simil-PD (distonie) e sindrome neurolettica maligna

(rigidità, ipertermia e instabilità SNA)

✓ INTERVENTO:▪ Raffreddamento rapido, controllo dell'agitazione psicomotoria▪ Alcuni pazienti possono richiedere intubazione e coma farmacologico (BDZ

per ev)▪ Bromocriptina (2,5 mg ogni 6-8 h) o amantadina (100-200 mg ogni 12 h)

SALICILATI (aspirina)

✓ Farmaco comune (tentato suicidio, incidentale)✓ Dose: >200 mg/kg → disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e

alterazione metabolismo cellulare→ temperatura corporea elevata▪ Sintomi: primo segno è iperventilazione e alcalosi respiratoria per

stimolazione midollare▪ Dopo si ha acidosi metabolica →convulsioni, coma, edema polmonare,

collasso cardio-circolatorio

INTERVENTO:➢Lieve: lavanda gastrica, dosi ripetute di carbone attivato e lavaggio colon➢Moderato: Liquidi i.v. e bicarbonato sodico i.v.➢Grave: emodialisi urgente

BETA-BLOCCANTI✓ Con il sovradosaggio si perde la selettività per i sottotipi recettoriali

✓ Il + tossico è il propanololo (inderal®): basso IT (dose 2-3 volte superiore quella terapeutica)

✓ Blocca i canali al sodio e passa BBB → bradicardia e ipotensione, convulsioni

✓ INTERVENTO:➢Aumento volume (liquidi i.v.)➢no β-agonisti o atropina➢Antidoto: glucagone (5-20 mg/kg i.v.) → ↑PA e frequenza cardiaca

CALCIO ANTAGONISTI✓ Sovradosaggi relativamente bassi possono causare tossicità e morte (basso IT).✓ Meccanismo: deprimono l’automatismo del nodo del seno

✓ Ipotensione grave dopo nifedipina (adalat®) e altri farmaci simili

➢Trattamento sintomatico: lavaggio colon prima dell’ileo paralitico ➢Antidoto: calcio (2-10 g i.v.) contro la riduzione della contrattilità cardiaca➢Antidoto: glucagone (5-20 mg/kg i.v.) o insulina (0.5-1 U/kg/ora) → ↑PA e frequenza cardiaca

CO✓ Principale causa di morte da avvelenamento negli USA (incendi, suicidio,

incidentale).✓ Valori soglia raccomandati sono 50 ppm. Elevata variabilità individuale.✓ Meccanismo: > affinità (~220 volte) per Hb dell’O →carbossiHb*✓ Organi + interessati: cervello, cuore, rene. ▪ Sintomi: alterazioni psicomotorie, (25%) cefalea e tensione temporale, confusione

e perdita dell’acuità visiva, tachicardia e tachipnea, (40%) sincope e coma, (60%) coma profondo, convulsioni, shock e insufficienza respiratoria

✓ Allontanamento dalla fonte➢antidoto: somministrazione di O2 a flusso e concentrazione elevate (brevi periodi)➢Ventilazione meccanica

* Valori normali di un adulto: <1.1% dell’Hb totale. I fumatori arrivano al 5-10%

GAS TOSSISCI✓ Durante gli incendi o in ambienti industriali a rischio si liberano CO, cianuro, ac.

Solfidrico, ossidi d’azoto, gas irritanti (an.solforosa, ossidi d’azoto, NH3, Cl)➢ SO2: a contatto con l’H2O forma H2S molto irritante su occhi, mucose e pelle▪Broncocostrizione, asma irritativa acuta, grave broncospasmo (5-10 ppm), edema polmonare*✓Esposizione cronica→ malattie croniche cardiopolmonari ▪Trattamento sintomatico come per asma (broncodilatatori)

➢ NO2→ edema polmonare, insufficienza respiratoria anche letale▪Primi sintomi: Irritazione occhi e naso, tosse (espettorato mucoide e schiumoso), dispnea e dolore toracico per circa 2 settimane▪Trattamento sintomatico: broncodilatatori, sedativi e antibiotici

* Peggioramento se insieme a particolati

INIBITORI DELLE COLINESTERASI✓ Avvelenamenti da organofosforici o carbammati (suicidio, accidentale) ▪ Paration e gas nervini sono i + potenti

➢ Sintomi: Diarrea, Urine, Miosi e debolezza muscolare, Broncospasmo, Eccitazione, Lacrimazione e convulsioni, Sudorazione e salivazione (DUMBELS).

▪ Esami ematochimici per monitorare l’attività esterasica*✓ Terapia sintomatica→ precauzione per i soccorritori (cute e abiti contaminati)

➢ Antidoti: pralidossima (2-PAM) e atropina → somministrata precocemente ripristina l’attività enzimatica.

* Globuli rossi (acetilcolinesterasi) e plasma (butirrilcolinesterasi)

CIANURO✓ Sali di cianuro, acido cianidrico (sintesi chimica, veleni roditori, omicidi e suicidi)➢ CN si lega alla citocromo-ossidasi → inibizione uso O2 da parte della cellula, ipossia

e acidosi lattica▪ Dispnea, agitazione e tachicardia, poi convulsioni, coma, collasso cardio-circolatorio

e morte*✓ Esposizione cronica→ malattie croniche cardiopolmonari

▪ Carbone attivato e Trattamento sintomatico ➢Antidoto disponibile negli USA→ nitrito di amile, nitrito di sodio e tiosolfato sodico

▪ Nitriti inducono meta-emoglobinemia→ cianoemoglobina▪ Tiosolfato trasforma il CN in SCN, meno tossico▪ Idrossicobalamina si combina con CN → cianocobalamina (Vit. B12)

* Il contenuto di O2 del sangue venoso può essere aumentato e il sangue è rosso brillante

DIGOSSINA✓ Sovradosaggio acuto o per accumulo o depauperamento di potassio

➢ sovradosaggio→ vomito, iperpotassiemia➢ Uso contemporaneo di diuretici →ipopotassiemia▪ Disturbi del ritmo cardiaco

✓ Trattamento sintomatico→ atropina per bradicarchia e blocco AV➢frammento di anticorpo che lega la digossina (i.v.) → regressione in 30-60 min

➢questo anticorpo può usarsi anche per altri glicosidi cardioattivi, ma a dosi superiori per la cross-reattività

ETANOLO E SEDATIVO-IPNOTICI✓ Molto frequente a causa della loro ampia disponibilità e dell’uso frequente➢ Alcool, GHB, BDZ e barbiturici ▪ Euforia, coma e depressione respiratoria*

✓ Trattamento sintomatico → liquidi (i.v.) e riscaldamento del corpo, dopamina

▪ Antidoto per le BDZ: flumazenil (i.v.) anche se può precipitare crisi convulsive in pazienti dipendenti da BDZ o che assumano antidepressivi triciclici

▪ Nessun antidoto per GHB, alcool, barbiturici e altri sedativo-ipnotici

* Può essere presente ipotermia

GLICOLE ETILENICO E METANOLO✓ I veleni sono i metaboliti: gli acidi formico, ippurico, ossalico e glicolico

➢ Sintomatologia simile all’ intossicazione da etanolo ▪ Euforia, acidosi metabolica , iperventilazione e alterazione dello stato mentale▪ Intossicazione da metanolo può causare danni alla vista fino alla cecità

✓ Antidoto → 4-aminometilpirazolo che satura l’alcool deidrogenasi (ALD)

*

OPPIOIDI✓ Si osserva con l’uso (abuso) degli agonisti puri ad alta affinità per i recettori μ.

E’ caratterizzata da:▪Depressione respiratoria▪Euforia/disforia, tremore, irrequietezza▪Sedazione▪Ipotensione arteriosa▪Stipsi▪Miosi/midriasi

➢ Antidoto→ il naloxone

GESTIONE FARMACOLOGICA DELLA INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIOIDI

✓ NALOXONE (NARCAN): ▪Per l’elevato effetto di primo

passaggio è somministrato per via parenterale▪Somministrata per e.v. (0.1-0.4 mg/kg)

antagonizza la depressione respiratoria in ~2 minuti.▪Ha una breve durata d’azione (1-2 ore)

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la dipendenza (tolleranza e astinenza)

✓ DIPENDENZA: Si osserva con l’uso cronico per attivazione dei sistema della gratificazione e ricompensa

✓ Dipendenza fisica: modificazione dello stato fisiologico provocato che richiede la prosecuzione della somministrazione

✓ Dipendenza psichica: necessità di assumere il farmaco per mantenere lo stato di benessere. Uso compulsivo nonostante le conseguenze negative

✓ TOLLERANZA: Si osserva con l’uso cronico e non si sviluppa in modo uniforme per tutti gli effetti che diminuiscono per intensità e durata:▪Depressione respiratoria▪Analgesia▪Euforia▪Sedazione

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la dipendenza e l’astinenza

➢ LA DIPENDENZA SI OSSERVA GIÀ DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE

✓ La sindrome d’astinenza è una sindrome fisica dovuta alla sospensione della somministrazione del farmaco

✓ È caratterizzata dagli effetti «rebound» in quei sistemi in cui il farmaco ha avuto i suoi effetti

✓ La gravità della sindrome d’astinenza dipende dalla rapidità con cui il farmaco viene eliminato

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la sindrome d’astinenza

➢ La sindrome d’astinenza presenta dei sintomi che variano temporalmente:

✓ Dopo 6-12 ore dall’ultima somministrazione compare:

▪Lacrimazione▪Rinorrea▪Sudorazione▪Dolori muscolari▪Ansia

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la sindrome d’astinenza

✓ Dopo 12-14 ore dall’ultima somministrazione compare:

▪ Disturbi del sonno (agitato e irrequieto)▪ Midriasi▪ Anoressia▪ Tremore▪ Irritabilità▪ Irrequietezza

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la sindrome d’astinenza✓ Dopo 48-72 ore la crisi raggiunge il massimo:▪ Insonnia▪Anoressia▪Lacrimazione▪Debolezza e depressione▪Nausea e vomito▪Spasmi intestinali e diarrea: perdita di peso, disidratazione, alterazioni

dell’equilibrio acido-base▪Aumento della frequenza cardiaca e della pressione▪Brividi accentuati e piloerezione▪Dolore alle ossa e ai muscoli del dorso e delle estremità▪Collasso cardiocircolatorio

INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIOIDI:la sindrome d’astinenza protratta

✓ È caratterizzata da:▪ Incapacità a tollerare gli stress▪Diminuzione dell’autostima▪Paura▪Stanchezza▪Debolezza▪ Ipocondria

➢Questi sintomi sono la causa principale delle recedive!!!!

GESTIONE FARMACOLOGICA DELLA SINDROME D’ASTINENZA

✓ CRITERI USATI: La somministrazione di un AGONISTA abolisce rapidamente la sintomatologia della crisi di astinenza.

▪Cessazione dell’assunzione di metadone ▪Uso a breve termine di buprenorfina ▪Uso di lofexidina (primo non oppiode)

LE SOSTANZE D’ABUSO: la dipendenza➢ LA DIPENDENZA SI OSSERVA GIÀ DALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE

✓ L’uso compulsivo di un farmaco con attività psicoattiva nasce dal suo uso ripetuto e continuo. Può associarsi a tolleranza. La sospensione brusca del farmaco provoca una sindrome con sintomatologia psichica e fisica e spesso molto intensa.

✓ La sintomatologia può comprendere effetti d stimolazione del sistema nervoso autonomo, neuromuscolare e presentarsi con effetti opposti a quelli esercitati dal farmaco.

✓ La dipendenza dura tutta la vita a causa di modificazioni permanenti nel cervello che determinano un elevato rischio di ricadute.

LE SOSTANZE D’ABUSO: la dipendenza➢ LE SOSTANZE CHE INDUCONO DIPENDENZA POSSIEDONO PROPRIETA’ DI

RINFORZO

✓ Queste sostanze inducono una plasticità multidimensionale che diventa una memoria persistente▪La fase di sperimentazione e uso controllato è compatibile con le attività lavorative e sociali. Fase di reversibilità al non-uso.▪L’uso e l’abuso consolidano il comportamento con difficoltà (e poi perdita) di controllo.▪I tentativi di disassuefazione sono spesso fallimentari (dipendenza fisica e psicologica)

LA DIPENDENZA COMPORTAMENTALE E DA SOSTANZE D’ABUSO

FARMACI APPROVATI NELLA DIPENDENZA

NON SONO ANTIDOTI !!!

FARMACI APPROVATI PER LE SPECIFICHE TERAPIE DI DISASSUEFAZIONE (1/3)

FARMACI APPROVATI PER LE SPECIFICHE TERAPIE DI DISASSUEFAZIONE (2/3)

FARMACI APPROVATI PER LE SPECIFICHE TERAPIE DI DISASSUEFAZIONE (3/3)