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Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio
Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari
modulo di Tecnologia Farmaceutica
Le Capsule
Le Capsule
Le Capsule
Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,
contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla
somministrazione orale.
Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza
può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono
essere aggiunti eccipienti….
I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;
consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,
diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione
dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano
liberati i contenuti.
Definizione F.U. XII:
Le Capsule
Casule rigide Casule molli
Le Capsule
Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,
contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla
somministrazione orale.
Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza
può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono
essere aggiunti eccipienti….
I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;
consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,
diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione
dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano
liberati i contenuti.
Definizione F.U. XII:
Le CapsuleLe Capsule
Le Capsule
Le Capsule
Le capsule preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità,
contenenti usualmente una dose unica di principio attivo. Sono destinate alla
somministrazione orale.
Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altre sostanze, la cui consistenza
può essere regolata per aggiunta di sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono
essere aggiunti eccipienti….
I contenuti delle capsule possono essere di consistenza solida, liquida o pastosa;
consistono di uno o più principi attivi con o senza eccipienti come solventi,
diluenti, lubrificanti e disaggreganti. I contenuti non devono causare alterazione
dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi digestivi così che siano
liberati i contenuti.
Definizione F.U. XII:
Categorie di capsule
• capsule rigide
• capsule molli
• capsule a rilascio modificato
• capsule gastroresistenti
• cialdini
Preparazioni solide costituite da un involucro duro contenente una
dose unica di uno o più principi attivi.
L'involucro del cialdino è fatto di pane azzimo usualmente di farina di
frumento e consiste di due sezioni cilindriche appiattite preformate.
Prima della somministrazione, i cialdini sono immersi in acqua per
pochi secondi, posti sulla lingua e inghiottiti con un sorso d'acqua.
Etichette
L'etichetta fissa il metodo di somministrazione dei cialdini.
Cialdini o Cachet
Cialdini o Cachet
Cachet a secco: in cui i due cilindretti
si inseriscono l'uno nell'altro formando
una scatoletta con coperchio
all'interno della quale viene distribuita
la polvere (a).
Cachet a umido: formati sempre da due
piccoli cilindretti di pane azimo provvisti di
un bordo ripiegato verso l'esterno. I bordi
inumiditi, vengono saldati per
compressione. E' necessario prima della
dispensazione, farli asciugare molto bene
per evitare la formazione di muffe (b).
ETICHETTE
L'etichetta fissa il metodo di somministrazione dei cialdini.
Cialdini
• Permettono la somministrazione di grossi quantitativi di polveri;
• L'involucro permette di mascherare efficacemente sapori sgradevoli dei farmaci.
• Lo sfaldamento dell'involucro è molto rapido, non ci sono eccipienti che possono ritardare la liberazione
del farmaco.
• Contenuto non adeguatamente protetto dagli agenti esterni
• Sensibili al calore e all’umidità
• Impossibile la produzione industriale
• Caratteristiche organolettiche (Uniformità di aspetto, forma e dimensione)
• Uniformità di massa
• Uniformità di contenuto
• Dissoluzione
Vantaggi
Svantaggi
Saggi
Capsule Rigide o Capsule opercolate
DEFINIZIONE
Le capsule rigide hanno involucri costituiti da due sezioni cilindriche
preformate, un'estremità delle quali è arrotondata e chiusa, l'altra è aperta.
PRODUZIONE
Il o i principi attivi, usualmente allo stato solido (polvere o granulati), sono introdotti in una
delle sezioni che è poi chiusa facendo scivolare l'altra sezione sopra di essa. La sicurezza
della chiusura può essere rafforzata con mezzi idonei.
Capsule rigide riempimento
Capsule rigide riempimento
Capsule rigide riempimento
Il peso di polvere che può essere
contenuto in una capsula
dipende dal volume apparente
della polvere (varia con il grado
di umidità, la scorrevolezza e la
granulometria) e può variare a
seconda della pressione
esercitata per riempire la
capsula.
Il volume viene determinato con un liquido non acquoso (es. alcool)
Formato Capacità (ml)
000 1,37
00 0,95
0 0,68
1 0,50
2 0,37
3 0,30
4 0,21
5 0,13
Formati e capacità delle capsule opercolate
Capsule rigide lisce e Snap-fit®
Coni-Snap®
Licaps® per liquidi
Chiusura LEMS®
Componenti involucri
• Gelatina o altri polimeri
• Plasticizzanti: glicerolo, glicole propilenico, sorbitolo
• Coloranti e opacizzanti: Titanio ossido, ossidi di ferro .
• Conservanti: parabeni, anidride solforosa
Gelatina
Miscela di proteine idrodisperdibili (PM 60000-90000) ottenuta per idrolisi parziale
(Acida o Basica) del collagene (la proteina costituente principale dei tessuti
connettivi) ricavato sia dalla pelle che dalle ossa di diversi animali (vitelli e
maiali).
Gelatina
Descritta in Ph. Eur (polvere)
• Ottenuta per idrolisi parziale, acida o basica, del collagene proveniente dal
tessuto connettivo animale
• La soluzione acquosa di gelatina (1-70%) forma un sistema termoreversibile
sol-gel con grado di viscosità diversa in funzione della concentrazione e
della temperatura
• Non tossica
• Rapidamente solubile nei fluidi biologici
• Forma film stabili (spessore capsula rigida 100µm)
• Contenuto in umidità 13-16% (conservanti)
Produzione opercoli
Prodotti da gelatina animale (suina o bovina), ottenuta tramite processi di idrolisi
acida (gelatina di tipo A) o idrolisi basica (gelatina di tipo B).
La gelatina deve soddisfare i requisiti di qualità riportati in Farmacopea. La gelatina
utilizzata è in genere una miscela di gelatina A e B.
Umidità residua involucro: 12-15%
Conservazione: 15-25°C; RH 35-65%
Preparazione opercoli
1) gli stampi vengono
immersi nel sol di
gelatina
2) le sbarre passano poi in
forni di essiccamento(22-
27°) ruotando
orizzontalmente in modo
che da avere una buona
distribuzione della gelatina.
3) le mezze
capsule vengono
tolte dallo stampo
e tagliate nella
lunghezza voluta
e quindi inserite a
due a due (corpo
e testa).
http://www.rjengineering.com/
Preparazione opercoli
Vantaggi capsule rigide
• Facilità di formulazione
• Accuratezza di dosaggio
• Mascheramento odori e sapori sgradevoli
• Buon gradimento da parte dei pazienti
• Biodisponibilità del farmaco comparabile a quella di altre forme
solide
Riempimento opercoli
Nell’Industria
A) Alimentazione della macchina con involucri vuoti
B) Apertura degli involucri: passa solo il corpo della
capsula, mentre la testa viene separata per aspirazione.
C) Riempimento: esistono diversi procedimenti
Si utilizzano macchinari che permettono un riempimento fino a 150.000 cps/h, e possono stampigliare
sulla capsula il nome della specialità e dell'officina
Sistemi di riempimento
Sistemi di riempimento
Riempimento per caduta Riempimento a coclea
Sistemi di riempimento
Riempimento per precompressione
Preparazione capsule in farmacia
Il riempimento dei corpi delle capsule avviene per caduta cioè a volume.Pertanto il principio attivo deve essere miscelato a sostanze ausiliarie affinchéla miscela di polvere (dose p.a. prescritta + eccipienti) occupi esattamente ilvolume totale delle capsule da riempire:
a volumi uguali corrispondono dosi uguali
Riempimento uniforme degli opercoli
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Preparazione capsule in farmacia
Video
Formulazione di capsule opercolate
Il farmacista deve assicurare:
1. Il riempimento uniforme degli opercoli
2. Il rilascio dei componenti nel tratto GI (biodisponibilità del farmaco
programmata e costante)
Il riempimento dei corpi delle capsule avviene per caduta cioè a volume.Pertanto il principio attivo deve essere miscelato a sostanze ausiliarie affinchéla miscela di polvere (dose p.a. prescritta + eccipienti) occupi esattamente ilvolume totale delle capsule da riempire:
a volumi uguali corrispondono dosi uguali
Riempimento uniforme degli opercoli
Formulazione di capsule opercolate
Il riempimento uniforme dipende:
a. volume occupato dal farmaco (dalla miscela di farmaco e
eccipienti)
b. scorrevolezza della polvere
La biodisponibilità dipende:
a. caratteristiche intrinseche e tecnologiche del farmaco
b. natura e quantità degli eccipienti
Riempimento uniforme delle capsule
• Determinazione del volume apparente
V0 = volume occupato da 1 g di polvere
r0 = peso dell’unità di volume apparente
• Scorrevolezza della polvere
Determinazione dell’angolo di riposo
R.
Acido Acetilsalicilico mg 100
per una capsula e di tali n° 100
Esempio ricetta
1. Pesata del farmaco: 100 mg x 100 cps = 10 g
2. Polverizzazione e setacciatura
3. Determinazione del volume apparente al versamento:
4. Scelta del formato di capsule
R. Acido Acetilsalicilico mg 100per una capsula e di tali n° 100
Esempio ricetta
Riempimento uniforme: volume occupato dal farmaco
volume apparente al versamento
V0 = volume occupato da 1 g di polvere
Determinazione V0:
• al versamento
Eccipienti:
diluenti
Riempimento uniforme: proprietà di flusso
Scorrimento della polvere
Eccipienti:
Glidanti, lubrificanti
1. Pesata del farmaco: 100 mg x 100 cps = 10 g
2. Polverizzazione e setacciatura
3. Determinazione del volume apparente al versamento:
10 g occupano 25 ml
4. Scelta del formato di capsule
R. Acido Acetilsalicilico mg 100per una capsula e di tali n° 100
e quindi 0,1 goccupano 0,25 ml
Esempio ricetta
FormatoCapacità per
capsula (ml)
Capacità di 20
capsule (ml)Capacità di 50
capsule (ml)
Capacità di 100
capsule (ml)
000 1,37 27,40 66,85 137
00 0,95 19,00 47,50 95
0EL 0,78 15,60 39,00 78
0 0,68 13,60 34,00 68
1 0,50 10,00 25,00 50
2 0,37 7,40 18,50 37
3 0,30 6,00 15,00 30
4 0,21 4,20 10,50 21
5 0,13 2,60 6,50 13
Esempio ricetta-scelta del formato
4. Scelta del formato di capsule
formato 3 (0,30 ml)
Il volume da riempire sarà quindi:
0,30 x 100 = 30 ml
5. Determinazione della quantità di diluente da aggiungere al
farmaco:
30 – 25 = 5 ml di diluente
Esempio ricetta-scelta del formato
Preparazione capsule
6. Mescolanza del farmaco con l’eccipiente
7. Verifica del V0 della miscela
8. Controllo scorrevolezza della polvere
9. Riempimento delle capsule
10. Controlli sul prodotto finale
Formulazione di capsule opercolate
Il farmacista deve assicurare:
1. Il riempimento uniforme degli opercoli
2. Il rilascio dei componenti nel tratto GI (biodisponibilità del farmaco
programmata e costante)
Liberazione del farmaco (fase farmaceutica)
Dissoluzione
Molecole
di farmaco
K1
K2
Membrana gastro
intestinale
Sangue
K3
K1, K2, k3 = costanti di velocità
• Quali di queste fasi (fase più lenta del processo) limita l’assorbimento? (velocità ed
quantità di farmaco assorbito)
Biodisponibilità del farmaco
dipende:
a. Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
b. Granulometria del principio attivo
c. Eccipienti impiegati (diluenti, lubrificanti)
d. Porosità della polvere
Caratteristiche chimico fisiche del farmaco
solubilità, coefficiente di ripartizione, forma cristallina, ecc.
Eccessiva riduzione delle dimensioni porta a fenomeni di aggregazione
dcdt
KS Cs Ct= −( )
Legge di Noyes-Whitney
Dimensioni delle particelle
diminuzione diametro
aumento dell’area superficia specifica
(area di contatto solido/liquido)
aumento velocità di dissoluzione
Eccipienti impiegati
cps. a base di Fenitoina
CaSO4 sostituito con lattosio
determinò un aumento degli
effetti collaterali, per aumento
dei livelli ematici del farmaco.
cps. a base di Cloramfenicolo: dissoluzione rallentata in presenza di lattosio.
Scelta del diluente in riferimento alla solubilità del principio attivo
Rilascio di farmaci idrofobi da capsule opercolate
Eccipiente Lipofilo Eccipiente Idrofilo
Criteri selezione diluente
FARMACO IDROFOBO
FARMACO IDROFILO
DILUENTE IDROSOLUBILE
(es. lattosio)
DILUENTE INSOLUBILE IN ACQUA
(es. amido, cellulosa microcristallina,
Calcio solfato ecc.)
Lubrificanti e glidanti
• ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina
• ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare la scorrevolezza della polvere
Normalmente ….determinano un rallentamento della velocità di dissoluzione.
Questo effetto può essere ridotto per inclusione di Agenti Bagnanti nella miscela di polveri che
riempie la capsula.
Lubrificanti e glidanti
Ma…….
La riduzione delle dimensioni delle particelle porta a fenomeni
di aggregazione rallentati dalla presenza del lubrificante
Lubrificanti e glidanti
Agenti bagnanti
Favoriscono la bagnabilità delle polveri, soprattutto se idrofobe (tensioattivi, polialcoli)
Tween e Span (esteri del sorbitano con acidi grassi poliossietilenici)
Laurilsolfato di Na e Mg
Polimeri idrofili a bassa viscosità (idrossipropilmetil derivati della cellulosa)
Glicerina
Adsorbenti
Stabilizzanti per sostanze igroscopiche (silice colloidale)
Altri eccipienti
Eccipienti per capsule rigide
Diluenti:
aumentare peso e volume della dose unitaria
Glidanti:
ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare le proprietà di flusso della
polvere
Lubrificanti:
ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina
Agenti bagnanti:
favorire la bagnabilità delle polveri, soprattutto se idrofobe
Adsorbenti:
Stabilizzanti per sostanze igroscopiche
Eccipienti per capsule rigide
DiluentiAmido, amido pregelatinizzato, cellulosa
microcristallina, Calcio solfato, Lattosio (spray dried)
Glidanti
e
Lubrificanti
Talco, Silice colloidale
Magnesio stearato
Agenti
bagnantiTensioattivi
Adsorbenti
Silice colloidale, Amido di mais, Calcio carbonato,
Caolino
Talco
Biodisponibilità del farmaco
dipende:
a. Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
b. Granulometria del principio attivo
c. Eccipienti impiegati (diluenti, lubrificanti)
d. Porosità della polvere
Capsule opercolate per la veicolazione di composti
liquidi e pastosi
•Liquidi adsorbiti su silice colloidale, caolino, talco o polvere di
liquirizia
•Principi attivi disciolti in PEG 400, oli (olio sesamo), glicole
propilenico per migliorare biodisponibilità farmaci*
*Preferibile sostituire le capsule di gelatina con capsule di HPMC.
Licaps® per liquidi
Altri materiali per l’involucro
• Vegicaps®: cellulosa (5% umidità)
• Vcaps®: idrossipropilmetilcellulosa (5-7% umidità)
• NPcaps® (Capsugel): pullulano ottenuto dalla fermentazione del mais