libro congreso farma 1-54corregido1.502 € (mediana 580 €) para la evaluación del ECM. Conclusiones: La composición de los CEIC es variable aunque está claramente dominada por

COMITÉ ORGANIZADOR

Junta Directiva de la SEFC

Presidenta África Mediavilla

Vicepresidente Carlos Rodríguez

Secretaria Caridad Pontes

Tesorero Ferrán Torres

Vocales Antonio Portolés Cristina Avendaño Macarena Rodríguez

Lucía Llanos

COMITÉ CIENTÍFICO

Xavier Carné Fernando de Andrés

Jesús Frías Javier Galiana

Mar García-Sáiz Joan Ramón Laporte Alfonso Moreno

Rosa Morros Javier Soto

Román Valiente

Coordinador C. Científico: A. Portolés

XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica

I. ENSAYOS CLÍNICOS

1. ALMUDENA (Almacenamiento Único De En- sayos Aceptados). Una Base de Datos para la gestión de la información deL CEIC-R ante el Dictamen Único. �� !"��# �� $"��%��

Introducción: Los Comités Éticos de Investigación Clíni- ca (CEIC) en su trabajo diario reciben, evalúan, manejan y archivan una ingente cantidad de información sobre datos administrativos, técnicos y requisitos legales, que originan documentos de uso interno (listas guía de evaluaciones, con- vocatorias, actas) y otros documentos legalmente exigibles (informes, dictamen, certificaciones). Una gestión adecuada y ágil de esta información es imprescindible para el correcto funcionamiento de estos comités.

Objetivos: Desarrollar una herramienta que, incorpo- rando la información previamente almacenada, facilite la gestión de la información que maneja el CEIC-R y sea com- patible con la información de otros CEIC. Esta herramienta pretende: 1. Mejorar el almacenamiento y la visualización de la infor-

mación 2. Permitir consultas rápidas de la información almacenada 3. Confeccionar informes administrativos y técnicos es-

tandarizados sobre cada uno de los protocolos 4. Realizar informes periódicos y actualizados 5. Optimizar la información, eliminando registros duplicados

y evitando la realización de tareas repetitivas Material y métodos: Se realizó un análisis de la

situación, en relación con la información hasta el momento almacenada y sobre las posibles necesidades futuras (RD. 223/2004). Teniendo en cuenta los recursos informáticos disponibles, el capital humano involucrado, la actividad de- sarrollada por el CEIC-R y la planificación de la carga laboral, se rediseño la base de datos informatizada.

Resultados: Durante el mes de Abril 2004 se rediseñó la base de datos en MS ACCESS según el modelo relacional en un entorno multiusuario con acceso restringido.

La base consta de una tabla madre donde se recogen los datos administrativos (código del ensayo, código EUDRACT, título, plazos, decisión inicial, decisión final, situación actual y fecha prevista de finalización). Existen 7 tablas hijas: – Datos técnicos (objetivo, diseño, patología, variables,

población y tratamiento). – Investigadores. – Evaluaciones de cada miembro del comité. – Decisiones. – Datos de seguimiento (enmiendas, ampliaciones, cambios

de investigador y notificaciones). – Versiones (Protocolo, hoja de información al paciente). – Personas de contacto.

Toda la información se encuentra codificada en 26 tablas auxiliares, entre las que destacan: Componentes del CEIC, In- vestigadores, Promotores y Monitores.

La introducción y visualización de la información se realiza a partir de su propio interfaz gráfico. De forma intuitiva,

permite buscar el estudio por el código del CEIC-R y consultar los datos disponibles, incluido el tiempo transcurrido y los plazos para el Dictamen Único.

Existe otro módulo que admite la recepción y carga en la BD de las valoraciones realizadas por los componentes del CEIC-R. Eventualmente podría ser utilizada para las valoraciones desde CEIC externos.

Se han diseñado varios modelos de informes que permiten la obtención automática de, por ejemplo, Dictamen, Seguimiento, Acta y Memoria de actividades.

ALMUDENA contiene información de 300 estudios, que suponen la actividad del CEIC-R desde el 2001 y requiere un espacio mínimo en disco de 3 MB.

Conclusiones: La base de datos ALMUDENA ha permi- tido optimizar las actividades desarrolladas por el CEIC-R, ha facilitado el registro y acceso a la información almacenada, la comunicación de los miembros del CEIC-R con su secretaría, evitando la realización de tareas repetitivas. Además, permite obtener salidas inmediatas de los informes correspondientes a cada estudio y de la actividad realizada. 2. Modificaciones en las Hojas de Información para el Paciente (HIP) solicitadas por los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) en ensayos multicéntricos (ECM). ��#&��&�'��( ��&�'��)��%�� !��"��#��

Objetivo: Una de las tareas clave en la evaluación por los CEIC de cada protocolo de ensayo clínico, es la revisión de la HIP. El objetivo de este estudio fue revisar la evaluación de las HIP realizada por los CEIC en España, a través de los cambios requeridos para obtener su aprobación.

Material y métodos: Estudio prospectivo de 187 solicitudes de 24 ECM internacionales sometidos en 2002-03 y para los que el proceso completo de evaluación por CEIC y la Agencia Española del Medicamento estaba completado en julio de 2003, revisados por 62 CEIC, para ensayos a realizar en 85 hospitales y 29 centros de atención primaria. Las variables principales de evaluación fueron las características relacionadas con las HIP y tipo de modificaciones solicitadas por los CEIC a realizar en las HIP.

Resultados: Los 24 ensayos (8, 10 y 6 de fases II, III y IV, respectivamente) pertenecían a 10 áreas terapéuticas diferentes; 17 eran doble-ciego y 14 controlados con placebo. En 101 de las 183 solicitudes aprobadas se requirieron aclaraciones, de las cuales 118 estaban relacionadas con las HIP. Estas 118 modificaciones fueron solicitadas por 38 CE- ICs (61%; 38/62), en 66 solicitudes (36%; 66/183), con una media de 1.8 (intervalo 1-7; mediana 1) por solicitud. En só- lo dos de los protocolos (8%; 2/24) no se solicitó modifi- cación alguna en la HIP. El número de páginas de las HIP varió de 3 a 6, con una media de 2082 palabras (intervalo 1151-3108; mediana 2054). No hubo diferencias estadísti- camente significativas en el número de palabras de las HIP de ensayos fase II, III y IV.

En la tabla se observa el tipo de modificaciones requerido por los CEIC.

Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 3


Riesgo/beneficio y N % (intervalo 7-25) antes de la reunión. La comunicación con el

promotor se hizo mediante correo electrónico (18 CEIC, 29%) o/y fax (54 CEIC, 87%). Se aprobaron todas las solicitudes, ex- Acontecimientos adversos 32 27.1

Cambios tipográficos e información sobre logística 23 19.5 Protección de Datos Personales 20 16.9 Añadir información 14 11.9 Explicación de procedimientos 14 11.9 Palabra/Frase dificil de entender 10 8.5 Suprimir información 5 4.2 Total 118 100.0

Conclusión: El contenido general y la calidad de las HIP fue suficientemente correcta ya que aunque el número de CEICs que solicitaron modificaciones no es bajo (61%), la mayor parte de los cambios fueron menores y afectaron sólo al 36% de las solicitudes presentadas, con una mediana de 1 cambio por solicitud. Estos datos sugieren que existe una no- table homogeneidad en la evaluación de las HIP entre CEIC. 3. Características de los Comités Éticos de Inves- tigación Clínica (CEIC) y requerimientos solicitados al promotor para la evaluación de ensayos clínicos multicéntricos (ECM) internacionales (2002-03).

cepto cuatro –que fueron aprobadas por el resto de CEIC involucrados. 65% (40/62) de los CEIC requirieron entre 240 y 1.502 € (mediana 580 €) para la evaluación del ECM.

Conclusiones: La composición de los CEIC es variable aunque está claramente dominada por los profesionales sanitarios y, en particular, por los médicos que, además de ser el colectivo más numeroso, ostentan casi el monopolio de la presidencia. La mayoría de CEIC cumple con el número míni- mo de miembros (n=9) que exige el RD 223/2004. El número de copias de la documentación –que es muy exten- sa- sugiere que la totalidad de los miembros tiene acceso a una copia. La reunión mensual es la norma. Una mayoría (65%) de CEIC requiere para la evaluación del ECM el pago de una cantidad muy variable (varía hasta en más de 6 veces). 4. ¿Está el sistema de evaluación ético-administrativa de ensayos clinicos multicéntricos (ECM) preparado para cumplir con el calendario que establece el RD 223/2004? Datos de 2002-2003. ��#&��&�'��&�'��)��( �%�� !��"��#��

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Objetivo: Describir la composición de los CEIC involucrados en la evaluación de ECM, y aspectos administrativos de las solicitudes de ECM.

Material y métodos: Estudio prospectivo de las solicitudes de ECM internacionales iniciadas a partir de enero de 2002, y cuyo proceso ético-administrativo (CEIC y Agencia Española del Medicamento) estuviese concluído en julio de 2003.

Resultados: 187 solicitudes (24 protocolos; 8, 10 y 6 en fases II, III y IV, respectivamente; con 18 medicamentos en investigación pertenecientes a 10 áreas terapéuticas), que fueron evaluados por 62 CEIC (de los que 9 eran de ámbito Regional). Los CEIC tenían un número mediano de 14 miembros (intervalo: 5-31), entre los que había médicos (mediana 8; intervalo 2-23), legos (2; 1-3), abogados (1; 1-3), farma- céuticos (1; 1-3) y diplomados en enfermería (1; 1-3). Además, varios CEIC contaban con personal de control de calidad, farmacólogos de Universidades y representantes de las autoridades sanitarias autonómicas (esto era habitual en los CEIC regionales). En todos los casos el presidente era un médico, excepto en uno que era farmacéutico; el 85% de los presidentes eran varones.

Las reuniones de los CEIC eran mensuales en el 81% de los casos. Los CEIC requirieron una mediana de 9 copias (intervalo 1-20) del dossier completo del ECM, y una mediana de 15 copias (intervalo:6-26) adicionales del protocolo. Además de lo anterior, el 22% de los CEIC solicitaron una mediana de 14.5 copias (intervalo 4-22) adicionales de la hoja de información para el paciente. El número mediano de pági- nas de los protocolos y de los dossieres completos fue de 72 (intervalo: 53-112; media 73,3), y de 237 (intervalo 102-677, media 275,5), respectivamente. La documentación debía someterse a los CEIC con un mínimo de 15 días (mediana)

Objetivo: Revisar el tiempo requerido en la evaluación de ECM por los Comités Éticos de Investigación Clínica (CE- IC) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani- tarios (AEMPS), con objeto de conocer si es factible el cumplimiento del requisito establecido en el RD 223/2004 respecto a que todo el proceso esté concluido en 60 días.

Material y métodos: Estudio prospectivo de las solicitudes de ECM internacionales iniciadas a partir de enero de 2002, y cuyo proceso ético-administrativo (CEIC y AEMPS) estuviese concluído en julio de 2003.

Resultados: 187 solicitudes (24 protocolos; 8, 10 y 6 en fases II, III y IV, respectivamente; con 18 medicamentos en investigación pertenecientes a 10 áreas terapéuticas), que fueron evaluados por 62 CEIC. ECM a realizar en 85 hospitales y 29 centros de Atención Primaria. Todas las solicitudes fueron aprobadas excepto 4 –que fueron aprobadas por el resto de CEIC involucrados. La mediana de tiempo desde la presentación del dossier de los ECM a los CEIC hasta la aprobación del mismo fue de 48 días (intervalo 7-188), y desde la presentación hasta la recepción de la aprobación en las oficinas del promotor fue de 62 días (intervalo14-236). El pago de una tasa de evaluación acelera significativamente (p<0.002) el proceso completo: 60 vs 81 días. A pesar de que el 87% de los CEIC utilizan el fax como medio de comu- nicación con el promotor, entre la fecha de aprobación por los CEIC y la de recepción en la oficina del promotor hay un lapso de tiempo (mediana) de 10 días (intervalo 0-195). En el 55% (101/183) de las solicitudes aprobadas, 41 CEIC requirieron 307 aclaraciones, de las que el 40% se refirieron al protocolo, y el 38% a la hoja de información para el paciente. Para los 22 ECM de los que la AEMPS no requirió informa- ción adicional, sólo en 16 de ellos (73%) se recibió la comu- nicación de aprobación en la oficina del promotor en  60 días.

Conclusiones: En este estudio, sólo el 50% y el 73% de las evaluaciones realizadas por CEIC y AEMPS se realizaron

4 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004


dentro del tiempo (60 días) estipulado en el RD 223/2004. Con una mejora en el proceso administrativo consistente en usar el correo electrónico en la comunicación al promotor de la aprobación, se ahorrarían 10 días (mediana), si aquélla se hiciera el mismo día de la reunión del CEIC. 5. Tiempos de gestión de contratos con los centros en ensayos clínicos multicéntricos (ECM) en España. )��&�'��( ��&�'��#&�%�� !��"��#��

Objetivo: La firma de contratos con los centros participantes en ECM es uno de los factores que influye en el tiempo requerido para su puesta en marcha. El objetivo de este estudio fue revisar las características y tiempos requeridos en la gestión de contratos en ECM realizados en España.

Material y métodos: Estudio prospectivo de 192 contratos firmados para 24 ECM internacionales sometidos en 2002-03 y para los que el proceso completo de evaluación por CEIC y la Agencia Española del Medicamento, así como el de la firma del contrato, estaba completado en julio de 2003, a realizar en 78 centros (64 hospitales y 14 centros/áreas de atención primaria) en 15 Comunidades Autónomas. Las variables principales de evaluación fueron las características relacionadas con los modelos de contrato y tiempos requeridos para su gestión.

Resultados: En 69 de los 78 centros (88%; 181/192 contratos) se utilizó el modelo propio de cada centro. Los contratos requirieron una mediana de 2 firmas/centro (intervalo 1-4, media 1,9). El centro retuvo una mediana del 20% de la subvención al equipo investigador (media 18%, intervalo 0-60%). Se discutieron cambios en el 23% (45/192) de los contratos firmados. Sólo en 37 contratos (19%; en 13 centros) fue posible el inicio de las gestiones antes de la aprobación del CEIC. Se requirió la firma del investigador –además de la del gerente- en el 66% (126/192) de los contratos.

Tiempo (días) desde aprobación del CEIC hasta que el contrato firmado se recibe en las oficinas del promotor:

– Media: 52.4 – Mediana: 50 – Intervalo: 0 – 150

En un centro la firma del contrato se produjo el mismo día en que se aprobó el protocolo por el CEIC. En 26 contratos (14%; en 8 centros) se requerió la firma de más de 2 personas por parte del centro. El tiempo (mediana) de gestión en este caso fue 77 días, superior (p = 0.0002) a la observada en los centros en que se necesitaban dos firmas o menos (47 días).

Conclusión: En la gran mayoría de los centros implicados en los ECM analizados en este estudio, el modelo de contrato utilizado fue el de cada centro, lo que supone una complejidad adicional en la gestión del mismo. El tiempo requerido para dicha gestión se incrementó de forma significativa cuando el número de firmantes por parte del centro fue superior a 2. Dada la influencia que dicho tiempo tiene en la puesta en marcha de ECM, sería aconsejable la gestión paralela de los contratos y los procesos de aprobación, de forma que el plazo establecido por el RD 223/2004 para el proceso de aprobación englobara también el necesario para la gestión de contratos, permitiendo así una más rápida puesta

en marcha de los mismos. Este fue el caso en un centro, lo que demuestra que es una alternativa posible. 6. Controversias metodológicas y éticas sobre el uso de placebo en ensayos clínicos en psiquia- tría. ��*�� " ��+ �� ,�� -��.�" ��%�� $�� % �&��'�(��'��

�Objetivos:

– Analizar el uso de placebo en ensayos clínicos de psiquia- tría y su implicación sobre el dictamen motivado del comité ético.

– Establecer, de forma descriptiva, si existen trastornos psiquiátricos que ofrezcan mayor objeción por parte del comité ético al uso de la rama placebo, si ésta se justifica desde el punto de vista científico y metodológico, y si se encuentran respaldadas por las guías clínicas de la EMEA.

– Analizar los problemas intrínsecos a los ensayos clínicos en psiquiatría y las posibles soluciones que hagan posible ensayos clínicos con validez interna sin que por ello se trans- greda la ética de los pacientes. Necesidad del uso de una rama placebo para cumplir estos objetivos.

Método: – Revisión de los ensayos clínicos en psiquiatría evaluados en

el comité ético del Hospital Clínic de BCN durante los últi- mos 7 años a través de la base de datos EPIAAC.

– Analisis descriptivo del número de EC en psiquiatría con rama placebo.

– Número de rechazos en el dictamen motivado y la propor- ción de éstos de la rama placebo respecto al total.

– Tipo de trastorno psiquiátrico que ofrece mayor objeción al uso de rama placebo.

– Descripción de los motivos de rechazo por parte del comité y en qué medida se respaldan por las guías clínicas de la EMEA para cada trastorno psiquiátrico.

– Revisión bibliográfica sobre la controversia ética. Corrientes a favor y en contra del uso de una rama placebo. Conclu- siones y soluciones para la realización de EC en psiquiatría ética y metodológicamente válidos.

Resultados: EC analizados: 96. Con rama placebo: 35/96 (36.4%) Control activo: 61/96 (63.5%). Rechazos totales: 6/96,Rechazos con placebo: 4/6, Rechazos con control activo:2/6. Tipo de trastorno psiquiátrico: 2/4 de rechazos con placebo pertenece a EC en esquizofrenia; 1/4 a trastorno de pánico y 1/4 a agorafobia. Todos los rechazos con control activo se refieren a esquizofrenia. No existe ningún EC en depresión mayor con placebo rechazado. Mo- tivos de rechazo: 4/6 de los EC rechazados han sido por motivos metodológicos y de diseño. 2/6 por uso de placebo en un ensayo considerado por el comité como de poca relevancia clínica. Tipo de tastorno: Existen más objeciones a la re- alización de EC en esquizofrenia (tanto con control activo como con placebo). No existen rechazos al uso de placebo en depresión mayor. En este sentido, se respaldan las directrices de la EMEA para la realización de EC. Se detectan más restricciones al uso de placebo en esquizofrenia. La situación es intermedia en los trastornos de ansiedad generalizada y pánico.



Conclusiones: En la revisión bibliográfica se constata la necesidad del uso de una rama placebo en los EC, con el fin de obtener datos absolutos sobre la magnitud del efecto, y garantizar así la validez interna del EC. Se detecta así mismo la necesidad del uso creciente de EC con un diseño de tres ramas (placebo + control activo+ fármaco experimental), especialmente cuando se pretende demostrar la no inferiori- dad. Hemos constatado un paralelismo entre las recomendaciones de las guías clínicas de la EMEA y los dictámenes del comité ético. 7. Comparación de una pauta intravenosa frente a terapia oral en la erradicación de Helicobacter Pylori de pacientes afectos de úlcera gastroduo- denal sangrante. �� -��%�&�� %/%�&�� " ��0��( ��1 �%�� &�� % �&��

Introducción: La infección por H. pylori más frecuente en todo el mundo. El 50% de la población mundial está in- fectada. En úlcera duodenal se han descrito prevalencias de la infección próximas al 100%. En la gástrica es algo menor y oscila entre el 60% y el 100%

La pauta más consensuada consisten en la toma por vía oral y durante siete días un inhibidor de la bomba de protones y dos antibióticos. Con esta pauta se consigue porcentajes de erradicación entorno al 80%.

Está claro que hay una importante relación entre la er- radicación de H. pylori y las complicaciones futuras de los pacientes con úlcera sangrante. Con la erradicación se previene muy eficientemente recidivas tanto ulcerosas como hemorrá- gicas.

Es frecuente el ingreso de los pacientes con úlcera gas- troduodenal sangrante, sobre todo si es grave. Por ello nos propusimos la realización de un Ensayo Clínico (E.C.) con una hipótesis que investigara si la administración por vía intravenosa de una pauta corta de tratamiento antibiótico durante el ingreso hospitalario conseguiría erradicar H. Pylori, com- parándola con la pauta clásica administrada por via oral.

Objetivos: Comparar la eficacia en la erradicación del H. pylori de pacientes con úlcera gastro-duodenal sangrante de dos regímenes de tratamiento:

Omeprazol, Claritromicina y Amoxicilina-Clavulánico in- travenoso.

Omeprazol, Claritromicina y Amoxicilina oral. Material y métodos: Se trata de un E. C. con dos bra-

zos de tratamiento, paralelo, aleatorizado, doble ciego con doble enmascaramiento. Para conseguir el doble enmascaramiento que exigía el diseño del estudio se procuró que, el aspecto y las propiedades organolépticas las muestras fuer- an similares. Para la administración oral, se reenvasaron uni- formemente de las formas farmacéuticas sólidas observando la identidad del color, tamaño y forma. Dada la imposibilidad técnica de conseguir placebos para administración intravenosa, el enmascaramiento se consiguió introduciendo la misma en bolsas de aluminio opacos. Finalmente mediante termosellado se procedió al cierre del mismo.

Fueron incluidos pacientes entre 18 y 75 años, con una úlcera gastro-duodenal sangrante demostrada por endoscopia digestiva e infección por H. pylori, demostrada por el test de

la ureasa. La hemorragia debió estar controlada al final de la endoscopia.Fueron excluidos pacientes con Hemorragia Di- gestiva Alta (H.D.A.) no ulcerosa y/o test de la ureasa negativo. El ensayo fue promovido por la Sociedad Andaluza de pa- tología Digestiva y en el participaron ocho hospitales.

Se realizó análisis “por protocolo” y por “intención de tratar”. Se comparó mediante chi-cuadrado y Regresión Logís- tica.

Resultados: De los 75 pacientes incluidos, se erradica el H. pylori en el 50% (n=19) de los pacientes con la pauta intravenosa y en el 78.4% (n=29) de los pacientes con la pauta oral. Chi2 =6.55 (p=0.01).

Mediante Regresión Logística comprobamos que los pacientes con pauta oral tenían una probabilidad casi cuatro veces mayor de erradicación que con pauta intravenosa (OR=3.63; IC95% 1.32 a 9.93).

Resultados similares obtuvimos en el análisis por protocolo.

Conclusiones: Esta pauta intravenosa no se puede re- comendar como pauta alternativa a la oral según el consenso de Maastrich que exige porcentajes de erradicación superiores al 80%. 8. Eficacia analgésica de cimicoxib, un nuevo inhibidor selectivo de la COX-2: estudio de búsqueda de dosis en pacientes sometidos a cirugía del tercer molar. & ��" �� 2�� 3 � -�� " �� ,��(�� + �� 3 ��4� ��-� ��%�)�� *�� +� � �&�,��-� ��"�� .�� /� �� .��'��

Introducción y objetivos: Cimicoxib es un nuevo inhibidor selectivo de la COX-2, sintetizado y desarrollado en el área de I+D del Grupo Uriach, que ha demostrado actividad analgésica y antiinflamatoria en modelos experimentales, así como un buen perfil de seguridad en estudios previos de fase I. “In vitro” su actividad inhibidora de la COX-2 es dos veces mayor que la de rofecoxib y 10 veces mayor que la de celecoxib. Se presenta un estudio de búsqueda de dosis de cimicoxib en un modelo de dolor agudo.

Material y métodos: Ensayo clínico a doble ciego, paralelo, controlado con placebo y rofecoxib. Fueron incluidos 251 pacientes de ambos sexos y edades comprendidas entre 18 y 45 años que, tras cirugía del tercer molar, presentaron dolor con una puntuación de, al menos, 50 en una escala analógica visual (VAS) de 100 mm y, a la vez, evaluado como moderado o severo en una escala verbal (VRS) de cuatro cate- gorías. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a uno de cinco grupos de tratamiento con dosis únicas de cimicoxib (50, 100 ó 200 mg), rofecoxib (50 mg) o placebo, administrados en forma de solución por vía oral. La respuesta se evaluó a tiempos predefinidos durante un periodo de 24 horas, mediante VAS, VRS y una escala de alivio del dolor de cinco categorías. La variable principal del estudio consistió en alivio total del dolor en el intervalo de 0 a 6 horas después de la administración (TOTPAR-6). Las variables secundarias fueron TOTPAR-8, TOTPAR-10, TOTPAR-12, diferencias en la intensidad del dolor (PID), alivio del dolor (PR), alivio máxi- mo del dolor (PPR), así como el tiempo hasta el inicio de la



analgesia y la proporción de pacientes que necesitaron medi- cación de rescate y la evaluación global por parte del paciente en una escala de cinco categorías. Se registraron y evaluaron los acontecimientos adversos. El análisis estadístico de las variables de eficacia se realizó mediante un ANCOVA y los tests de Tukey y Dunnet. Las variables de tiempo se analizaron mediante el test de log-rank.

Resultados: Los valores de TOTPAR-6 (SD) en los diferentes grupos de tratamiento fueron: placebo: 6.7 (7.9); cimicoxib 50 mg: 15.1 (6.9); cimicoxib 100 mg: cimicoxib 100 mg: 14.1 (7.3); cimicoxib 200 mg: 12.1 (7.4); rofecoxib 50 mg: 15.7 (7.3) (p < 0.05 en todos los grupos de tratamiento activo con respecto al placebo). No existieron diferencias significativas entre las diferentes dosis de cimicoxib y rofecoxib. Los resultados de las variables secundarias apoyaron de forma consistente la superioridad de cimicoxib y rofecoxib con respecto al placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio de la analgesia fue inferior a 30 minutos para todas las dosis de cimicoxib y para rofecoxib. Todos los tratamientos fueron bien tolerados.

Conclusiones: Cimicoxib administrado a dosis únicas por vía oral es un analgésico eficaz y bien tolerado en el tratamiento del dolor agudo.

planteado. En cuanto a los proyectos no aprobados (n=3), uno de ellos presentaba el mismo problema antes apuntado, que no fue clarificado; en otro se comprobó que las condiciones de uso del fármaco no eran coincidentes con las indicadas en la ficha técnica del mismo, y, por último, un estudio no fue autorizado por las autoridades sanitarias competentes de la comunidad autonónoma. En cuanto a las HIP y Consentimiento Informado, todas ellas se ajustaban a los puntos definidos en el Anexo 6 del Real Decreto 561/93 aplicable en este periodo, a excepción de la alusión a la contratación del seguro es- pecífico, que no es preceptivo para estos estudios.

Conclusiones: El número de EPAO presentados al CE- IC es relativamente pequeño si comparamos con el total de ensayos clínicos evaluados. Sin embargo, teniendo en cuenta que en la mitad de los proyectos analizados se pidieron aclaraciones/modificaciones, o bien, fueron rechazados, se considera adecuada la decisión de someter estos estudios al Comité, a fin de asegurar que su planificación y ejecución es ética y científicamente válida. El punto más conflictivo es establecer claramente la disociación entre la prescripción del fármaco estudiado y la decisión del clínico de incluir al paciente en el estudio.

9. Estudios post-autorización de tipo observacional. Seguimiento y análisis. � ��-��,�� " ��+ # �� .�" ��%�% �&��'�� '��

10. Ensayos clínicos de extensión. Descripción y análisis. � ��-��,�� * ��*�� 1��4��5�6 �� 7�- 17 ��%�% �&��'�� '��

Objetivo: 1) Evaluar el impacto de la Circular nº 15/2002 (Anexo VI) de la Agencia Española del Medicamento (AEM) que marca las directrices sobre estudios post-autorización de tipo observacional (EPAO) para medicamentos de uso humano, sobre la carga de trabajo del Comité Ético de Investigación Clíni- ca (CEIC). 2) Realizar un análisis descriptivo de las característi- cas de los mismos. 3) Analizar el dictamen final del CEIC para cada estudio, y los motivos y/o aclaraciones que motivaron las decisiones tomadas. 4) Comprobar si las Hojas de Información al Paciente (HIP) se ajustaban a lo estipulado en la legislación.

Método: A partir de nuestra base de datos de estudios clínicos, se realizó una búsqueda de aquellos EPAO presentados para evaluación por el CEIC entre julio de 2002 y abril

de 2004. Resultados: De julio de 2002 hasta abril de 2004 se pre-

sentaron al CEIC 529 estudios clínicos, de los que el 3.8% (n=20) eran EPAO. Solamente dos fármacos aparecen en más de un estudio: darbepoetin alfa e infliximab. Mayoritariamente se trataba de estudios con pacientes ambulatorios (14 vs 4 con ingresados, y 2 estudios con pacientes de ambos tipos). Tam- bién fue mayoritaria la promoción por parte de la industria far- macéutica (18 estudios frente a 2 impulsados por fundaciones o grupos de investigadores sin ánimo de lucro). En cuanto al dictamen del CEIC, sólo 18 proyectos llegaron a ser evaluados (otros dos fueron cancelados por el promotor). De ellos, 10 estudios obtuvieron un dictamen favorable en la primera reunión del Comité, mientras que en 5 se pidieron aclaraciones y/o modificaciones, consideradas satisfactorias una vez emitidas, por lo que fueron aprobados posteriormente. En todos ellos menos uno (n=4), el CEIC consideró que no quedaba claramente disociada la prescripción del fármaco, de la inclusión del paciente en el estudio, tal y como éste se encontraba

Objetivo: 1) Analizar los ensayos clínicos de extensión (ECE) presentados para su evaluación por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del centro en el periodo 1997- 2003, ambos inclusive; 2) Clasificar los fármacos en estudio y sus indicaciones; 3) Describir si los estudios de extensión se presentan junto al protocolo original o como un nuevo ensayo; 4) Analizar el número de estudios finalizados antes de la fecha prevista de cierre, y sus causas; 5) Evaluar en qué me-

dida este tipo de estudios se realizan en el hospital al que pertenece el CEIC evaluador o son tutelas de otros centros.

Método: A partir de nuestra base de datos de ensayos clínicos, se realizó una búsqueda de aquellos ECE presenta-

dos para evaluación por el CEIC entre 1997 y 2003. Resultados: De enero de 1997 a diciembre de 2003 se

presentaron al CEIC 1.667 ensayos clínicos, de los que 52 (3.1%) eran estudios de extensión de otros ensayos presentados previamente. 7 (13%) de ellos se presentaron junto al protocolo original, mientras que 45 (87%) como un nuevo ensayo. Respecto al lugar donde se llevó a cabo el estudio, en 40 (77%) ocasiones se realizó en el propio centro, mientras que 12 (23%) estudios fueron una tutela de otro centro que no disponía de CEIC para su evaluación. En cuanto a las patologías estudiadas, la más frecuente fue la diabetes, con 10 (19.2%) estudios, seguida por la demencia/Alzheimer, con 9 (17.3%), las enfermedades psiquiátricas y neurológicas, con 7 (13.5%) estudios cada una, enfermedades oncológicas, con 6 (11.5%) y las enfermedades reumatológicas, con 5 estudios (9.6%). Con 9 (26%) fármacos se realizó más de un estudio de extensión durante este período, siendo los que tuvieron más estudios la insulina glargina, con 5 (9.6%), y la insulina glulisina (no comer- cializada), con 4 (7.7%). De los estudios presentados, 4 (7.7%) fueron finalizados antes de la fecha prevista de cierre.



Conclusiones: Los ECE se utilizan para evaluar la seguridad a largo plazo de fármacos que han demostrado su relación favorable beneficio/riesgo en ensayos previos, y/o para facilitar a los pacientes que puedan resultar beneficiados el acceso al fármaco hasta su comercialización (uso expandido). Pueden presentarse como un subestudio del protocolo original, como una enmienda al mismo, o como un ensayo nuevo. Esta segunda opción no ha sido evaluada aquí, y no está permitida por el nuevo RD223/04. La forma de presentación más frecuente es como un nuevo ensayo. En gran parte se trata de ensayos que se realizan en el propio hospital. Aunque representan un pequeño porcentaje de los ensayos presentados al CEIC, dan una visión de los fármacos cuyo desarrollo clínico resulta más exitoso y que con más probabilidad van a comercializarse en breve. También muestran las patologías en las que se están desarrollando más fármacos, que en el perío- do estudiado fueron la diabetes y la demencia/Alzheimer. Para algunos fármacos, puede llegar a realizarse más de un estudio de extensión, pudiendo ser estudios realizados en diferentes centros o estudios encadenados en el tiempo . 11. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones orales de aceclofenaco. -��-��!�� 8��- �� " ��8�� 8��2 " ��9��1 �1��5��% % �&��#�� *��+ �� $�� 0��"��1��

referencia, Airtal®; de Laboratorios Almirall Prodesfarma S.L.) administradas en dosis únicas a 24 voluntarios sanos (12 hombres y 12 mujeres).

El periodo experimental fue de 2 días (1 para cada for- mulación) con un periodo de blanqueo entre ambos de 7 días.

Se extrajeron un total de 18 muestras sanguíneas por sujeto y tratamiento.

Se calcularon los parámetros que definen la biodisponibilidad en magnitud y velocidad AUC(0-t), AUC(0-inf.), Cmax, tmax y Cmax/AUC(0-inf.) con sus valores directos y transformados logarítmicamente mediante un ANOVA de dos factores (formas farmacéuticas y orden de administración). Se hallaron los límites fiduciales al 90% y el cálculo de test doblemente unilateral de Schuirmann a partir del error o varianza residual. Se consideró un nivel de significación aplicado en las pruebas estadísticas del 5%.

Resultados: Los resultados de los principales paráme- tros farmacocinéticos obtenidos fueron: (Ver Tabla 1)

En cuanto a la seguridad se refiere ambos fármacos fueron bien tolerados y ninguno de los voluntarios presentó alteraciones destacables en lo que se refiere a la seguridad clínica o analítica.

Conclusiones: De los resultados de nuestro estudio se desprende que la formulación test es bioequivalente en ex- tensión a la formulación de referencia habida cuenta de que las ratios de los parámetros tanto para la Cmax, AUC0-t y AUC0-infinito, cómo para Tmax se ajustan a los intervalos de aceptación reconocidos.

Introducción: Los estudios de bioequivalencia constituyen hoy en día, y más aún con la aparición en el mercado de los fármacos genéricos, una práctica habitual en las unidades de ensayos clínicos.

Aceclofenaco, es un potente antiinflamatorio no es- teroideo que pertenece a la familia de los ácidos fenilacéti- cos. Está en el mercado español desde 1992 y sin embargo, en nuestro país no existía comercializado como genérico hasta la realización de este ensayo.

Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue la evaluación de la bioequivalencia de dos formulaciones orales de aceclofenaco.

Como objetivo secundario se valoró el perfil de seguridad de ambas formulaciones.

Material y métodos: Se realizó un ensayo clínico de bioequivalencia con aleatorización ciega, cruzado 2X2 (dos secuencias y dos periodos) con dos formulaciones orales (comprimidos de 100 mg) de aceclofenaco (formulación test de Laboratorios Simbec Ibérica S.L. frente a formulación de

12. Evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento (rhGH) en niños con talla baja familiar (TBF). ��:�:��;��,��1��2 ��<��;��8��9��<��1 ��/��;��8��9��$��/��$��;�23�*�� .��4��5�63�$�� 5�% �&��7��8�� 9��

Introducción: El tratamiento con rhGH a dosis farma- cológicas en niños con talla baja sin déficit de GH requiere evaluación de su eficacia y efectos metabólicos. Especial in- terés tienen los niveles de IGF1 e IGFBP3 por la eventual aso- ciación aumento de IGF1 libre-neoplasias. Hay que considerar también el potencial efecto modulador de GH sobre la actividad CYP3A en niños.

Objetivos: Determinar, mediante ensayo clínico de fase IV la eficacia del tratamiento farmacológico con rhGH en niños con TBF sobre el crecimiento así como los efectos metabólicos sobre el sistema GH-IGF1, hormonas tiroideas,

Tabla 1 TEST REFERENCIA RATIO T/R LIMITES DE TEST

N=24 media (DE) media (DE) Tmax CONFIANZA SCHUIRMANN mediana (rango) mediana (rango) T-R

AUC(0-t) (µg h/ml) 7,24(4,06) 7,18(3,40) 100,89 92,1-109,7 p{r£0,80}<0,05; p{r 1,20}<0,05 Ln AUC(0-t) (µg.h/ml) 1,83(0,57) 1,84(0,54) 98,53 91,2-106,5 p{r £0,80}<0,05; p{r 1,25}<0,05 AUC (0-•) (µg.h/ml) 7,62(4,04) 7,65(3,66) 99,54 90,8-108,3 p{r£0,80}<0,05; p{r 1,20}<0,05 Ln AUC(0-•) (µg.h/ml) 1,90(0,53) 1,91(0,54) 98,93 91,3-107,2 p{r £0,80}<0,05; p{r 1,25}<0,05 Cmax (µg/ml) 3,91(2,11) 3,58(1,87) 109,24 92,5-126,0 p{r £0,75}<0,05

p{r 1,25}>0,05 Ln Cmax (µg/ml) 1,23(0,53) 1,14(0,55) 109,77 90,1-133,8 p{r £0,75}<0,05

p{r 1,33}>0,05 Tmax (h) 1,69(0,90) 1,78(1,15) 93,0 71,9 - 121,1



metabolismo glucídico y lipídico, actividad enzimática CYP3A, y otros parámetros bioquímicos básicos, y los acontecimientos adversos ligados al tratamiento.

Material y métodos: 17 niños prepuberales (8 varones y 9 mujeres) de 6.4±2,3 años de edad afectos de TBF sin dé- ficit de GH (respuesta de GH a test de estimulación) (10 ng/ml), tratados con 0.5 mg/kg/s de rhGH líquida durante un año, y a 10 de estos niños durante dos años. Parámetros: a) Auxológicos: talla (T), peso (P), edad ósea (EO), velocidad de crecimiento (VC), pliegue tricipital (PT), pliegue subescapular (PSE). Los resultados se expresan en SDS (Z-Score) en relación a controles del “Centro Andrea Prader”; de Zaragoza; b) Metabólicos: niveles séricos de IGF1, IGFBP3, H. tiroideas (FT3-FT4-TSH), glucemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c), colesterol, HDL, LDL, ApoA, ApoB, triglicéridos, creatinina, urea, GOT, GPT, LDH, fosfatasa alcalina y actividad CYP3A en orina (22,00-8,00h) evaluada mediante el cociente 6b- hidroxicortisol (HPLC) y cortisol libre.

Resultados: Inicio vs un año (n:17): a) P. Auxológicos: incremento de T (-2.4±0.5 vs -1.3±0.5 SDS, p<0.001), P (p<0.001), VC (0.0±1.2 vs 4.5±1.8 SDS, p<0.001) y EO (- 1.2±0.8 vs -0.8±1.1 SDS, p=0.01). Descenso de PT (p<0.001) y PSE (p=0.004). b) P. Metabólicos: aumento de IGF1 (155.0±150.9 vs 540.4±216.2 ng/ml, p<0.001), IGF- BP3 (3.6±1.2 vs 4.9±1.2 mg/ml, p<0.001) y glucemia (70.8±9.0 vs 84.6±7.7 mg/dl, p<0.001). Un año vs dos años (n:10). a) P. Auxológicos: incremento de T (-1.3±0.5 vs - 0.7±0.4 SDS, p<0.001) y de P (p<0.001). b) P. Metabólicos: aumento de HDL (p=0.022) y Apo A (p=0.045). Inicio vs dos años (n:10): a) P. Auxológicos: incremento de T (-2.3±0.4 vs –0.7±0.4 SDS, p<0.001), P (p<0.001) y de VC (0.0±1.3 vs 3.2±1.5 SDS, p<0.001). Descenso de PT (p=0.005). b)P. Metabólicos: aumento de IGF1 (86.4±91.2 vs 534,4±280.8 ng/ml, p<0.001) y de IGFBP3 (3.29±1.19 vs 4.84±1.30 mg/ml, p<0.001). Actividad CYP3A: inicio vs un mes: no cambios significativos.

Conclusiones: los resultados obtenidos sugieren que: 1) La administración de rhGH a dosis de 0.5 mg/Kg/s durante dos años promueve eficazmente el crecimiento en niños con TBF con mayor incremento de talla que de edad ósea (1.6 y 0.5 SDS, respectivamente), 2) El tratamiento induce aumen- to tanto de IGF1 cmo de IGFBP3, no altera los metabolismos tiroideo, glucídico y lipídico ni los otros parámetros bioquími- cos básicos, y no ocasiona acontecimientos adversos, 3) La administración de rhGH durante un mes en niños con TBF no modifica la actividad enzimática CYP3A. 13. Estudio farmacocinético y de actividad anti- histamínica H1 de bilastina tras su adminis- tración única y repetida en voluntarios sanos. 8�� (��8� ��&��1�� -�� 17��,��(��&�# ��+� ��%�� %��.��'��

Introducción: Bilastina es un compuesto piperidínico que ha mostrado actividad antihistamínica periférica H1 tan- to en estudios “in vitro” como en modelos experimentales “in vivo”. La evaluación del grado de inhibición de la pápula inducida tras administración intradérmica de histamina en

voluntarios sanos se reconoce como un buen modelo para comparar potencia y curso temporal del efecto de los antihis- tamínicos H1 en la clínica.

Objetivo: Evaluar la farmacocinética y actividad antihis- tamínica H1 periférica de tres dosis de Bilastina tras admi- nistración oral única y después de 7 días de tratamiento.

Metodología: Veinte voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos participaron en un ensayo doble ciego, cruzado y aleatorizado con 5 periodos de tratamiento a dosis oral úni- ca durante 7 días y con un periodo de blanqueo inter- tratamiento de 15 días: Bilastina 20mg, Bilastina 40mg, Bi- lastina 80mg , Hidroxicina 25mg como estándar positivo y placebo como estandar negativo.

A nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación tras la administración de la primera y última dosis de cada tratamien- to se cuantificó la reactividad cutánea (pápula y evaluación subjetiva de la sensación de picor) tras administración intradérmi- ca (en la zona ventral del antebrazo) de 0.05 ml de una solución de histamina 100g/ml. Así mismo, también se realizaron extracciones de muestras sanguíneas para la posterior cuantificación del principio activo mediante LC-MS/MS.

Las variables farmacodinámicas se analizaron mediante ANOVAs evaluando la similitud de las condiciones basales, el efecto tras la dosis única, el efecto residual tras la primera dosis, el efecto tras la administración repetida, el efecto sobreim- puesto con la última dosis y el efecto residual tras la última dosis. Las variables farmacocinéticas se obtuvieron mediante aproximación no-compartimental.

Resultados: Todos los tratamientos activos mostraron una clara actividad antihistamínica H1. Aunque la magnitud del efecto fue similar en todas las condiciones de tratamien- to tras la administración repetida, hidroxicina mostró un retraso en el inicio del efecto tras la adminstración de la primera dosis en comparación a las 3 dosis de bilastina. Se observó un efecto dosis-dependiente a +1 horas tras admi- nistración de bilastina, no hallándose diferencias entre las 3 dosis a partir de ese momento. Bilastina 80 mg fue el tratamiento que produjo la mayor disminución de la sen- sación subjetiva de picor. La relación niveles plasmáticos/efec- to muestra la presencia de histéresis. Su magnitud se incrementa al incrementarse la dosis y disminuye tras admistración repetida.

Conclusión: Todos los tratamientos presentaron una evi- dente actividad antihistamínica H1 de magnitud similar entre ellos y entre la administración única y repetida, a excep- ción de un pequeño retraso en el inicio del efecto con hidroxicina tras la administración única. No se observó una relación directa entre concentración de fármaco administrado y efecto farmacológico. 14. Proyecto DEC-net: The European register of clinical trials on medicines for children – Drug Evaluation in Children. ��9��6��6�� 8��,� �� ,�� 7 ��-��' � � �"�:��14�#8 �� 7��%�$��/��$�� '��

Introducción y objetivos: La información y la investi- gación sobre terapéutica farmacológica en pediatría en Eu- ropa es escasa y ello dificulta la toma de decisiones en la prác-



tica clínica. Con el objetivo de mejorar esta situación, se planteó un proyecto para crear un registro de los ensayos clínicos en pediatría realizados en distintos países europeos (DEC-net) que obtuvo reconocimiento y financiación dentro del Quinto Programa Marco de la Unión Europea, en el programa temático sobre “Calidad de Vida”.

Material y método: Se formó una red de centros de distintos países europeos (Italia, Francia, Reino Unido y España) con interés y experiencia en la investigación en pediatría, coordinada por el Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri de Milán. Los elementos básicos del proyecto son: (1) diseño y construcción de una base de datos que almacene la información de los ensayos clínicos del registro y de un sitio web que permita consultar información seleccionada sobre los ensayos; (2) plan de difusión del proyecto y de colabo- ración con los distintos actores implicados en los ensayos clíni- cos en pediatría en los distintos países.

Resultados: Se ha finalizado el diseño y construcción de la base de datos y del sitio web y se ha empezado la iden- tificación de los ensayos clínicos y su inclusión en el registro. La base de datos estructura su contenido en bloques referentes a: (1) título del ensayo, patología estudiada y carac- terísticas de los pacientes incluidos; (2) diseño y objetivo; (3) aspectos organizativos (centros en los que se realiza, promotor); (4) seguimiento del desarrollo del ensayo y los resultados. El sitio web se estructura también en bloques que incluyen, entre otros: (1) búsqueda de información sobre ensayos clínicos en curso o comunicación de nuevos ensayos identificados, (2) artículos seleccionados y normativas sobre ensayos clínicos en pediatría, (3) información sobre el proyec- to DEC-net; (4) notícias. Desde el 1 de julio de 2004 el registro es consultable por profesionales sanitarios y también por la población general a través de la página web www.dec- net.org . Para los planes de difusión y colaboración con los distintos actores, cada país ha seguido las vías que ha considerado más convenientes, aunque se ha elaborado una carta común de presentación y solicitud de colaboración en el proyecto. En España se ha contactado con distintos organis- mos que se han considerado fundamentales para dar a conocer el proyecto, apoyarlo y/o identificar ensayos clínicos y sus promotores: asociaciones de pediatras, autoridades regulado- ras, comités éticos, etc. Se está contactando con investigadores independientes y otros promotores para solicitar su colaboración. La presente comunicación se enmarca dentro de las estrategias de los planes de difusión y colaboración contemplados en el proyecto DEC-net.

Conclusión: Disponer de un registro de los ensayos clínicos que se están realizando en niños, o se acaban de finalizar, puede mejorar la comunicación y colaboración entre investigadores, facilitar el acceso y reclutamiento de pacientes en estos ensayos e identificar situaciones en las que es necesario investigar. El paso fundamental para que sea posible es la colaboración de las distintas partes implicadas.

15. Comparación de la velocidad de absorción de S(+)– ibuprofeno en dos especialidades farma- céuticas: ibuprofeno (arginato) y dexibuprofeno. � �8��,��2$��&�� !�� 6�� 1��0��8�� &�� 8��-��=��-��%�*��-�� $�� -��*��(��.��&� ��

Objetivos: El objetivo principal de este estudio ha sido la valoración de la velocidad de absorción de S(+)-ibuprofeno tras la administración oral de una dosis única de Espidi- fen (Zambón S.A), que contiene 600 mg de ibuprofeno arginato racémico en forma de granulado soluble y Atriscal (Lacer), comprimidos recubiertos con 400 mg de dexibuprofeno.

Material y métodos: Ensayo clínico en Fase I, abierto, controlado, cruzado y aleatorizado en 24 voluntarios sanos de ambos sexos con una edad comprendida entre 18 y 34 años, con un índice de masa corporal entre 20 y 24,93 kg/m2. Se administraron dos dosis únicas, una de ibuprofeno arginato y otra de dexibuprofeno, separadas por un período de lavado de 7 días. Se determinaron las concentraciones de R(-)-ibuprofeno y S(+)-ibuprofeno hasta 12 horas tras la ad- ministración del fármaco. Los parámetros AUC0-12h, AUC, Cmax fueron comparados mediante la utilización de un ANOVA que incluía tres fuentes de variación: secuencia, periodos de administración y formulación, después de realizar la transformación logarítmica (Ln) de los datos. El análisis de la tmax se realizó mediante el test de los signos (corrección de Tukey).También se analizaron otros parámetros farma- cocinéticos (semivida de eliminación, áreas parciales, Cmax/AUC) Por otro lado, se determinó el valor del aclaramiento de inversión de R(-)-ibuprofeno a S(+)-ibuprofeno tras la administración de Espidifen.

Resultados: Desde el punto de vista clínico y analítico, las dos formulaciones estudiadas, Espidifen y Atriscal fueron bien toleradas. No se encontraron diferencias estadística- mente significativas entre ambas formulaciones en los parámetros farmacocinéticos AUC0-12h o AUC de S(+)- ibuprofeno. En cambio, sí se observaron diferencias en los parámetros Cmax y tmax, de forma que se alcanzaron valores de Cmax superiores (46%, IC 90% entre 34 y 61%) en mucho menor tiempo (1,64 horas antes, IC 90% entre 1,38 y 1,92 h) tras la administración de Espidifen.

El aclaramiento de S(+)-ibuprofeno no influído por la in- versión tras la administración de Espidifen fue 3,73 L/h, simi-

lar al observado tras la administración de Atriscal (3,97 L/h). La comparación de los parámetros farmacocinéticos de

ambos enantiómeros mostró que la biodisponibilidad de S(+)-ibuprofeno era un 64% superior a la de R(-)-ibuprofeno,

poniendo de manifiesto el fenómeno de interconversión, no existiendo diferencias en la fase de absorción.

Conclusiones: La administración de 400 mg de dexibuprofeno presenta la misma biodisponibilidad que 600 mg de ibuprofeno arginato racémico. Sin embargo, las diferencias observadas tanto en el valor de la Cmax como en el tiempo en que ésta se obtiene (tmax) hacen esperar que el efec- to terapéutico analgésico se manifestará antes y de forma más intensa tras la administración de Espidifen, con una duración total similar. Este fenómeno es debido a una modificación en



el proceso de absorción, consecuencia de la presencia de arginina, así como al proceso de inversión del enantiómero R(-)-ibuprofeno. 16. Bilastina, un nuevo antagonista H1 sin efectos sobre el SNC: estudio tras administración única y repetida en voluntarios sanos. ��1��#�� &�� 8�� (�� 8� �� -�� -��,��(� &��+� ��%�� %��.-��'��

Introducción: Para que un nuevo compuesto con actividad antihistamínica represente una alternativa últil a los múlti- ples antagonistas H1 disponibles actualmente, el programa de desarrollo no sólo debe contemplar el demostrar que posee una potencia antihistamínica H1 periférica equivalente o superior al resto, sino que también debe evidenciar la ausencia de efectos sedantes, cardiovasculares o problemas de interacción relacionados.

Objetivo: Evaluar el efecto sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) y la tolerabilidad de tres dosis de Bilastina (20mg, 40mg, 80mg) tras administración oral única y después de 7 días de tratamiento.

Metodología: Veinte voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos participaron en un ensayo doble ciego, cruzado y aleatorizado con 5 periodos de tratamiento a dosis oral úni- ca durante 7 días y con un periodo de blanqueo inter- tratamiento de 15 días: Bilastina 20mg (B20), Bilastina 40mg (B40), Bilastina 80mg (B80), Hidroxicina 25mg (H25) como estándar positivo, y placebo (PLA) como estándar negativo.

A nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación tras la administración de la primera y última dosis de cada tratamiento se evaluó el efecto sedante sobre el SNC mediante 4 pruebas objetivas de rendimiento psicomotor (test de fusión-centelleo, tiempo simple de reacción, test de can- celación de símbolos, test de motricidad fina) y escalas de evaluación subjetiva del estado de ánimo (depresión, actividad, enojo, ansiedad, somnolencia).

A cada una de las variables obtenidas se les aplicó ANOVAs analizando la similitud de las condiciones basales, el efecto tras la dosis única, el efecto residual tras la primera dosis, el efecto tras la administración repetida, el efecto so- breimpuesto con la última dosis y el efecto residual tras la úl- tima dosis.

Resultados: A nivel de rendimiento psicomotor, el máxi- mo deterioro se halló tras la primera administración de H25 y, aunque de magnitud inferior, con B80, no hallándose diferencias significativas entre B40, B20 y PLA. Dicho deterioro fue de magnitud inferior tras la administración de la última dosis en comparación a la primera administración.A nivel sub- jetivo, los sujetos refirieron sentirse más somnolientos y pa- sivos con H25, B80 y B40 en comparación a B20 y PLA. To- dos los tratamientos evaluados presentaron un buen perfil de tolerabilidad.

Conclusión: Bilastina fue bien tolerada y no presentó un efecto sedante sobre el SNC diferente de placebo cuando se administró a la dosis terapéutica (20mg). Sólo con la dosis de 80mg , y especialmente tras la primera adminis- tración, se halló un efecto sedante, aunque inferior, al obtenido con Hidroxicina.

17. Evaluación de la variación de la fosfatemia en voluntarios sanos tras la administración de una solución evacuante de 250 ml de fosfato sódico (Enema Casen®). ��$��,��2$��&�# �� 8�� 8�� 6�� +�1��9��$��2�� 1�� =��&�� 8��%��*��(��-��.��&� ��

Introducción y objetivos: Enema Casen® es una solu- ción evacuante de fosfato sódico. Se han descrito efectos adversos como hiperfosfatemia, hipocalcemia e hipernatremia tras la administración de este medicamento que, aunque su frecuencia es baja, en algún caso han presentado carácter grave. Su aparición se ha relacionado con la absorción intes- tinal del contenido electrolítico de Enema Casen®.

El objetivo del estudio fue evaluar la absorción de elec- trolitos tras la administración de una solución de Enema Casen® y determinar su relevancia clínica. Se valoró la tolerancia como objetivo secundario.

Material y métodos: Ensayo clínico en Fase IV, unicén- trico, de dosis única, abierto, controlado, cruzado y aleatorizado, en 24 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 36 y 68 años. Se realizaron extracciones sanguíneas en dos ocasiones, tras la administración de la solución evacuante (250 ml) y en situación control, sin tratamiento. Se compararon los parámetros farmacocinéticos de fósforo, calcio, sodio y potasio en sangre, y de fósforo en orina, analizando su relación con el tratamiento, tiempo de retención del enema, edad y aclaramiento de creatinina.

Resultados: Se registraron trece acontecimientos adversos (no graves) en nueve voluntarios. La severidad de los AA fue leve en todos los casos. En la mayoría de los casos la relación de los AA con la medicación se valoró como “no relacionada”. Un caso de malestar general se consideró “relación posible” mientras que los dos casos de dolor abdominal y la hematoquecia se consideraron “relación probable”.

Se observó incremento en las concentraciones san- guíneas de fósforo y sodio y descenso en las concentraciones de potasio y calcio tras la administración del enema, en relación con la situación control. Las modificaciones más importantes afectaron al fósforo. La concentración máxima media de fósforo tras la administración del enema fue de 5,6 ± 1,3 mg/dl, (basal = 3,7 ± 0,5 mg/dl). Este incremento se rela- cionó con el tiempo de retención del enema (r2= 0,452, p< 0,001). No se encontró relación con la edad ni aclaramiento de creatinina. Se observaron cifras por encima de los límites de la normalidad de fósforo en sangre (5 mg/dl) en 14 de los 24 voluntarios y solo cuatro voluntarios presentaron alguna determinación de fósforo en sangre igual o por encima de 7 mg/dl (hiperfosfatemia grave). Estas elevaciones fueron pun- tuales, limitadas en el tiempo, y en relación con tiempos de retención del enema elevados, superiores a 15 minutos (media de 29 +/-11,7 minutos), siendo la media global del grupo 15,3 +/-11,5 minutos. Tras la administración del enema se incrementó la eliminación urinaria de fósforo durante las 12 horas siguientes.

Conclusión: La administración de Enema Casen® produjo un incremento de la natremia y la fosfatemia en voluntarios sanos. El incremento en las concentraciones de fós-



foro fue leve y no tuvo significado clínico en la mayoría de los casos. Las modificaciones en las cifras de sodio, calcio y potasio no fueron clínicamente significativas. Seis horas de- spués de la administración del enema los valores de fósforo en sangre fueron similares a los observados en la situación control.

19. Ensayo clínico piloto, aleatorizado, en grupos paralelos, ciego y controlado con tratamien- to convencional para evaluar la eficacia de plasma rico en factores de crecimiento en el tratamiento de las úlceras cutáneas: resultados a las 4 semanas de seguimiento.

18. Ensayo cínico piloto, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos y controlado con placebo para evaluar un alimento funcional. 8�� 8��" ��7 �17�� !��-��-��2 " ��9��1 �1��5�� 8��- ��%�% �&��#�� 7��0��"��1�� 9��

Introducción: Los llamados “alimentos funcionales” (alimentos con un potencial efecto beneficioso para la salud más

allá del propio valor nutricional) están adquiriendo un creciente papel en el tratamiento de diversas enfermedades.

Aquí se presenta la evaluación de un alimento funcional aplicando la metodología habitual para la evaluación de medicamentos.

Objetivo: El objetivo principal de este ensayo fue evaluar de forma preliminar la eficacia para descender los niveles de colesterol de un producto lácteo alimenticio en forma de yogur bebible, actualmente comercializado.

Material y métodos: Se incluyeron 32 pacientes adultos (entre los 24 y los 57 años, con una media de 42 años, 19 hombres y 13 mujeres) con cifras de colesterol superiores a 120 mg/dl en un ensayo piloto, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos y controlado con placebo. Los pacientes con- sumieron durante 3 semanas (un envase al día) de Benecol®de Kaiku (con 2 g de estanol vegetal por envase) o placebo (yogur bebible sin estanol). De los 32 pacientes, 17 recibieron tratamiento con Benecol®y los otros 15 placebo. Además, todos ellos siguieron unas normas dietéticas. Al inicio y al final del tratamiento se valoraron: colesterol-LDL, colesterol-total, colesterol-HDL e índice LDL/HDL. Se realizó un análisis estadístico “por intención de tratar” mediante las pruebas no paramétricas apropiadas.

Resultados: Al inicio ambos grupos de tratamiento resultaron comparables. Al finalizar el ensayo, en el grupo activo (con estanol) los niveles de colesterol-LDL fueron significativamente inferiores (p<0,01) comparados con los del grupo placebo, con un descenso sobre el nivel inicial del 10,2% y 1,5% respectivamente. Al comparar la evolución en cada uno de los grupos, en el grupo activo se observó un descenso significativo (p<0,01) respecto al nivel basal (157+/- 30 frente a 140+/-1,0 34 mg/dl), colesterol-total (235+/-34 frente a 219+/-35 mg/dl) e índice LDL/HDL (3,2+/-1,0 frente a 3,0+/-1,2), sin cambios significativos en el colesterol- HDL (48+/-1,0 frente a 53); sin embargo, en el grupo placebo no hubo ningún cambio significativo (c-LDL 168+/-25 frente a 164+/-23, c-total 245+/-31 frente a 237+/-23, c- HDL 51+/-12 frente a 51+/-12 y LDL/HDL 3,4+/-0,6 frente a 3,3+/-0,8).

Conclusión: El consumo de un yogur diario contenien- do 2 g de estanol vegetal durante 3 semanas reduce significativamente Los niveles de colesterol comparado con placebo.

No obstante, será necesario realizar nuevos ensayos confirmatorios, en más pacientes y a más largo plazo.

8�� 8��" ��2 " ��9��1 �1��5�� 8��1��8'�� (��8:�� !��-��-�� 8��- ��% % �&��#�� 7��0��"��1�� 9��

�Introducción: El plasma rico en factores de crecimiento

(PRGF), obtenido del centrifugado controlado de una muestra de plasma del propio paciente podría servir como estroma y facilitar la migración de las células implicadas en la regeneración y tener un papel en el tratamiento de las úlceras cutáneas.

El objetivo del presente ensayo clínico es la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de plasma autólogo rico en factores de crecimiento, en el tratamiento de las lesiones ulceradas.

Material y métodos: De los 16 pacientes inicialmente calculados, se analizaron finalmente 14 (7 hombres y 7 mujeres), con edades comprendidas entre los 23 y 76 años

(53,29+20,15 media+DE), valorándose 14 úlceras (29% por presión, 64% venosas y 7% de otro origen) en un ensayo clíni- co piloto, aleatorizado, en grupo paralelos, ciego y controlado con tratamiento convencional. Cada paciente fue someti- do a una valoración previa de la herida, procediéndose posteriormente a la medida de las variables objeto del ensayo en situación basal y a la aplicación de PRGF o tratamiento convencional (limpieza, desbridado y cura húmeda con suero fisiológico, con gasas estériles como únicos apósitos secundarios) según cuadro de aleatorización.

Los pacientes acudieron una vez por semana durante cuatro semanas a consulta para valorar el estado de la lesión y proceder a la aplicación del tratamiento. La respuesta al tratamiento se valoró mediante el registro fotográfico de la herida y posterior análisis de las variables de eficacia del ensayo: porcentaje de superficie recuperada y área de la lesión (calculada utilizando el software Mouseyes).

El PRGF se obtuvo en cada caso mediante la extracción de 20 cc de sangre unos minutos antes de comenzar la cura, utilizando tubos venojet de 4.5 cc. con citrato sódico al 3.8%

como anticoagulante. Posteriormente se centrifugó a 1.800 rpm durante 8 minutos a temperatura ambiente en una cen- trífuga modelo PRGF system® (BTI Biotechnology Institute SL). El plasma así obtenido se separó en fracciones mediante

pipeteado. Una vez obtenidas las fracciones de plasma, se procedió a activar cada fracción obtenida añadiendo 50 mi-

crolitros de cloruro cálcico al 10% por cada cc. de las misma. Para la valoración estadística de los resultados obtenidos

se utilizaron las pruebas no paramétricas de Mann-Whitney y Wilcoxon.

Resultados: En el momento inicial, ambos grupos de tratamiento resultaron comparables. A las cuatro semanas el porcentaje de superficie recuperada en grupo tratado mediante PRGF (59,08±23,89%) es significativamente superior (p<0,01) al grupo control (3,05±35,30%). Al comparar la evolución en cada uno de los grupos, en el grupo tratado con PRGF se observa un descenso significativo (p<0,05) respecto al área inicial (5,21±5,01 a 2,13±1,89, cm2), mientras que en el grupo control no aparece ninguna modificación significativa (9,07±8,37 a 8,74±8,82 cm2).



Discusión y conclusiones: A pesar del pequeño tamaño muestral, debido a que el presente es un estudio piloto, y a falta de nuevos ensayos clínicos confirmatorios con un mayor número de pacientes, los resultados aquí presentados sugieren la eficacia del plasma rico en factores de crecimiento en la cicatrización de úlceras cutáneas. 20. El impacto del reclutamiento en el Ensayo Clínico. ¿Es necesario un plan de contingencia? + �:�� !"��& "��&�� / 6��,��%�0�: �� "01"#-��"��&��0� :��

Introducción y objetivos: El reclutamiento de pacientes es la etapa crítica en los ensayos clínicos de fase II y III, y determina que el desarrollo clínico de nuevos fármacos se realice en los plazos establecidos. El objetivo de este estudio es describir y evaluar las medidas a tomar en situaciones de reclutamiento inferior al previsto a partir de la experiencia de un ensayo de Fase III realizado en España.

Material y Métodos: Estudio retrospectivo, originado en un ensayo de Fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomiza- do en el que se evaluaba la eficacia y seguridad de una nueva entidad química. El tamaño de muestra era de 646 pacientes, previstos en 6 meses. Participaron 98 centros investigadores de 10 comunidades autónomas, 5 monitores y un coordinador clínico. Se describen las acciones implementadas para mejorar el reclutamiento y su efectividad en dos periodos del ensayo. El primero cuando la inclusión re- presentaba el 32,8% (a los 5 meses de estudio) y con una tendencia decreciente (-42,6% en la tasa mensual de inclusión) en los últimos tres meses. El segundo, 6 meses más tarde, cuando el porcentaje de inclusión era del 61,3.

Resultados: Las primeras medidas implementadas incluyeron modificaciones en el protocolo, ampliación de centros y la realización de reuniones de investigadores. Con estas acciones, se obtuvo un incremento de tasa de reclutamiento mensual medio del 5,6% en los 6 meses posteriores. Se incorporaron 24 centros, de los cuales 20 incluyeron el 12,9% del total de la muestra. El índice de asistencia a las reuniones fue del 52,7%.

Las siguientes medidas tuvieron como objetivo aumentar la presión a los investigadores y monitores. Se duplicó la frecuencia de llamadas y de envío de newsletters a los investigadores, aumentando la competitividad de su contenido. El coordinador realizó visitas institucionales. El incremento de presión a los monitores se consiguió con teleconferencias semanales y reuniones mensuales.

Se instauró un premio por objetivos a investigadores y monitores. En el caso de investigadores, por número de pacientes incluidos y completados correctamente (para evitar el riesgo de disminuir la calidad) y en el caso de monitores, por fecha de finalización del estudio.

El resultado de estas actividades supuso un incremento del 61,3% en el reclutamiento mensual.

Todas las acciones descritas significaron un incremento del presupuesto del ensayo clínico del 3%.

Conclusiones: Las medidas realizadas aumentaron la tasa mensual de reclutamiento. Se obtuvieron mejores resultados con las acciones basadas en aumentar la presión a investigadores y monitores por parte del promotor. Sin embar-

go, el hecho de implementarlas simultáneamente no permite obtener la efectividad individual.

El incremento de presión permitió aumentar la tasa de reclutamiento un 61,3% en los 4 meses posteriores hasta la finalización del estudio.

Debido al impacto del reclutamiento en los plazos y costes de los ensayos clínicos, es necesario elaborar, antes de iniciar el estudio, un plan de contingencia con las medidas a realizar y establecer en qué situaciones se deben implementar. 21. Obtención del consentimiento informado (CI) en ensayos clínicos (EC): proceso de obten- ción, comprensión y percepciones de los pacientes. - ��=��> ��-��1��9��6 ��8��- ��2��.�" ��+ ��&��/�# 6��%�� $�� +�� $�� % �&��*�� 1��;%�: ��%*1%��

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Introducción y objetivos: El CI es la aplicación prácti- ca del derecho de autonomía de los pacientes que participan en una investigación clínica. La evaluación del proceso de ob- tención del CI forma parte del seguimiento de los EC y es una de las responsabilidades atribuidas a los Comités Éticos de In- vestigación Clínica (CEIC). Los objetivos del estudio son describir y evaluar: 1) el proceso de obtención del CI en pacientes incluidos en EC en el HUVH; 2) el conocimiento y percepciones de los pacientes sobre la información recibida y el proceso de obtención del CI.

Metodología: Estudio prospectivo realizado en el HU- VH entre noviembre del 2001 y junio del 2002. Se hizo una entrevista personal estructurada a los pacientes incluidos en un EC en los tres meses posteriores a su inclusión. Se excluyeron los participantes de EC de extensión. Se contrastó la información de la entrevista con el protocolo del EC para evaluar el conocimiento de los pacientes.

Resultados: Se identificaron 457 pacientes de los cuales se pudo hacer la entrevista completa a 140; los principales motivos de exclusión fueron el rechazo a participar de un servicio del hospital (121) y la imposibilidad de localizar al paciente (94). Los 140 pacientes con entrevista completa participaban en 40 EC. La media de edad fue de 52 años (20-88) y un 51% eran mujeres. Los principales resultados de las en- trevistas realizadas y consideradas fiables (139) fueron los siguientes: 1) Proceso: la mayoría de los pacientes referían haber firmado la hoja del CI (99%), y un 69% lo hizo en la misma visita en la que le informaron del estudio. Un 86% refería que se les dio o enseñó una hoja de información al paciente (HIP), de los cuales un 85% la leyó antes de firmar. Un 98% recibió información verbal sobre el estudio, y un 71% de los pacientes hizo preguntas a la persona que les informaba antes de firmar. Las preguntas más frecuentes estaban relacionadas con los posibles efectos indeseados del tratamiento, los riesgos, y la posibilidad de retirada del EC. 2).

Conocimientos: Un 75% de los pacientes conocían el objetivo principal del EC. Un 31% de los pacientes negaba la



posibilidad de efectos perjudiciales del tratamiento. De los pacientes que participaban en un EC aleatorio, un 47% consideraba que el tratamiento lo decidía el médico. Únicamente un 58% de los pacientes que participaban en EC controlados con placebo conocía la posibilidad de recibirlo. 3) Percep- ciones: un 87% de los pacientes consideraba suficiente la in- formación recibida y un 78% que había tenido tiempo suficiente para decidir. Un 61% comprendió toda la información de la HIP y un 10% consideró que había entendido poco.

Conclusiones: En general se cumplen los principales requisitos legales referentes al proceso de obtención del CI en el contexto de los EC. Sin embargo, a pesar de que la mayoría de los pacientes está satisfecha con la información recibida, hay aspectos relevantes de los EC que no son bien conocidos por los pacientes por lo que el proceso podría mejorarse. 22. Importancia del farmacólogo clínico en el funcionamiento de un CEIC. Situación actual en el Hospital Universitario Ramón y Cajal.

En cuanto al tiempo empleado en la evaluación de un protocolo desde su presentación, la media (DS) de días inver- tidos fue la siguiente: 51,9(69,3) y 33,5(64,2) en los periodos 2003 y 2004, respectivamente, siendo esta diferencia estadís- ticamente significativa (p<0.005).

Los datos relativos al seguimiento fueron: de los 455 EC registrados en nuestra base de datos, en el periodo 2003 teníamos información de 27, en el periodo 2004 ampliamos a 169, y quedan pendientes 259. Según los datos de que disponemos, en la actualidad el número de pacientes incluidos en ensayos clínicos en nuestro hospital es de: 1259, sin embargo en el periodo 2003 solo figuraban 174 en nuestra base de datos.

Conclusiones: A la vista de los resultados obtenidos, las acciones realizadas han supuesto un aumento en el número de protocolos evaluados, una reducción en el tiempo hasta su aprobación, y un mayor conocimiento de la situación actual de todos los estudios que se llevan a cabo en el hospital. 23. Información sobre placebo en los impresos de consentimiento informado.

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Objetivo: Evaluar el papel del farmacólogo clínico en la evaluación, aprobación y seguimiento de los ensayos clínicos que se presentan al CEIC del hospital.

Material y métodos: Se ha realizado una revisión de la base de datos y los archivos del CEIC. Se compara la informa- ción registrada en el primer semestre del año 2003, en el que no se contaba con un farmacólogo clínico, con el primer semestre del año 2004, en el que ya se dispone de este espe- cialista contratado por el hospital. Se recoge información sobre: número y descripción de los protocolos evaluados y tiempo invertido desde que se presenta el estudio hasta que se obtiene la aprobación.

Uno de los objetivos prioritarios ha sido la realización del seguimiento de los ensayos aprobados. Con este fin se lle- varon a cabo diferentes acciones: reunión con los servicios más implicados en la investigación, dos reuniones generales con los investigadores del hospital y envío a cada investigador de una ficha de sus ensayos clínicos junto con una hoja de seguimiento. En este sentido se evalúa la información recibida teniendo en cuenta el número de pacientes incluidos en ensayos clínicos en nuestro hospital.

Resultados: El nº total de estudios presentados al CEIC en el periodo referido del año 2003 fue de 95, de los cuales 49 eran ensayos clínicos(EC), 7 estudios observacionales(EO) y 39 proyectos de investigación(PI). En el mismo periodo del año 2004 el número total fue de 105 distribuidos de la siguiente forma: 62 EC, 21 EO y 22 PI. Del total de los ensayos clínicos evaluados en el año 2003, 43 fueron promovidos por la industria farmacéutica y 6 por investigadores o entidades sin intereses comerciales; en el 2004 las cifras fueron de 46 y 16 respectivamente. El CEIC responsable de la evaluación fue en el 2003: Ramón y Cajal 34, Regional 15 y en el 2004: RyC 41, R 21. Analizando las fases de los EC presentados la relación 2003-2004 fue la siguiente: Fase I 1/1, Fase II 8/16, Fase III 37/23, Fase IV 3/20.

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Introducción: La utilización de placebo como grupo de control en los ensayos clínicos es objeto de debate, especial-

mente tras la publicación de la última versión de la De- claración de Helsinki (Edimburgo, 2000). En las publicaciones

sobre el uso de placebo en ensayos clínicos se sugiere que se explique de forma clara en el consentimiento, se detallen los posibles riesgos y las alternativas disponibles. De esta manera

se supone que los sujetos podrán aceptar o rechazar su par- ticipación con pleno conocimiento de causa. Parece de in- terés conocer como se explica el placebo en los impresos de

consentimiento informado. Objetivos: Evaluar la información sobre el placebo que

se proporciona en las hojas de información-consentimiento a los posibles participantes en ensayos clínicos con finalidad terapéutica.

Material y métodos: Se seleccionaron todos los ensayos clínicos con finalidad terapéutica (fases II, III y IV) de entre los presentados para su evaluación en el Comité Ético de Inves- tigación Clínica del Institut Municipal d Assistència Sanitaria de Barcelona (CEIC-IMAS). El período seleccionado fue de 1999 a 2003. De cada ensayo clínico se recogieron las principales características de diseño, el uso de placebo (control puro, uso en ensayos add-on, uso para facilitar el enmascaramiento [doble simulación]). Se revisaron las hojas de in- formación para recoger las explicaciones sobre el placebo, los riesgos asociados y alternativas.

Resultados: El placebo se utilizó en un total de 117 ensayos clínicos. Se utilizó como control puro en un 80% de ellos, en un 15% como add-on y en un 5% para facilitar el enmascaramiento. El objetivo del estudio fue el tratamiento de una enfermedad o síntoma en un 70% de ensayos y la prevención en un 30%. En cuanto a las enfermedades, el uso de placebo fue más frecuente en Neurología (Alzheimer, accidente vascular cerebral), Psiquiatría (depresión), osteoarticular (osteoporo-



sis) y Dermatología (psoriasis). En las hojas de información se explicó el placebo de forma muy similar en una proporción muy elevada de estudios. Destaca el hecho de que el placebo no se explica en muchos estudios de add-on o cuando se utiliza para facilitar el enmascaramiento. Sólo en un porcentaje

mínimo de casos se explican los riesgos que pueden acompañar a la utilización del placebo (empeoramiento, retraso de terapia) y nunca se mencionan ni el efecto placebo ni los efectos inde-

seables que podría ocasionar el placebo (efecto nocebo). La ex- plicación sobre placebo apenas llega a cinco palabras en la may- oría de impresos. Las expresiones más utilizadas para explicar el placebo fueron “una sustancia/producto sin actividad farma-

cológica” “una sustancia/fármaco no activa/o”, “una sustancia/fármaco no activa/inactiva sin efectos farmacológicos”.

Conclusiones: La información sobre placebo en los impresos de consentimiento es muy limitada y parece deficiente

en la mayoría de los casos. Esta información no reúne las condiciones deseables para asegurar que los participantes en-

tienden de forma clara lo que significa recibir placebo en un ensayo clínico, y por ello que su consentimiento sea real- mente informado. Los promotores, investigadores y CEIC de-

berían hacer un esfuerzo para mejorar la situación. 24. Un meta-análisis sobre la eficacia del oxiba- to sódico (GHB) en la narcolepsia. Financiado en parte con una ayuda del FIS (02/0824). 8��/� ��2�� @��!"��1��)��2��17��-��9��8��(�%�*��$�� % �&��'��

Introducción: La narcolepsia es una enfermedad de tipo crónico caracteriza por una excesiva somnolencia durante el día, alteración del sueño nocturno y alteraciones de la fase REM del sueño. Las principales manifestaciones de la enfermedad son: fatiga y somnolencia excesiva diurna, crisis cata- pléjicas, parálisis de sueño y alucinaciones hipnagónicas. Las cataplejías son episodios caracterizados por pérdida súbita y bilateral del tono muscular de unos segundos a varios minutos. En 2002, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el oxibato sódico (hidroxibutirato, GHB) como fármaco huér- fano para el tratamiento de las crisis catapléjicas de la narcolepsia. Existiendo algunos ensayos clínicos que avalan su uso, hasta la fecha no se ha realizado ningún meta-análisis sobre la eficacia de este fármaco para esta indicación.

Objetivos: Realizar un análisis de la eficacia del oxiba- to sódico en el tratamiento de las crisis catapléjicas de la narcolepsia mediante la técnica del meta-análisis.

Material y métodos: Se buscaron los ensayos clínicos de eficacia de oxibato sódico en la narcolepsia en MEDLINE (1 julio de 2004). Además se consultó la Cochrane Library Plus (número 2, 2004), Para ampliar la búsqueda se revisó la bibliografía de los trabajos encontrados. Sólo se seleccionaron aquellos que eran controlados, con asignación aleatoria y doble ciego. La calidad de los ensayos se evaluó mediante la escala de Jadad. Se ampliaron los detalles de los estudios re- visando la información pública de la documentación de registro de oxibato que se encuentra en la página web de la FDA. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa RevMan 4.2 de la Colaboración Cochrane.

Resultados: Tras la revisión sólo se encontraron un total de cuatro ensayos clínicos controlados que evaluaban la

eficacia definida como número de crisis catapléjicas semanales. Todos ellos fueron comparativos entre oxibato y placebo. Un ensayo no pudo incluirse al presentar un diseño distinto (empeoramiento de las crisis en pacientes estabilizados). Los tres estudios obtuvieron una puntuación igual o superior a 3 en la escala de Jadad. El número total de sujetos fue de 318 pacientes. El análisis de los resultados conjuntos se realizo utilizando la diferencia media de episodios. Dado el bajo número de estudios y sujetos, así como por la aparición de heterogeneidad se utilizó el modelo random. Los resultados del meta-análisis muestran que el número de ataques cata- pléjicos por semana se redujo de forma significativa con el tratamiento con oxibato sódico en comparación con placebo. La magnitud del efecto medio del tratamiento fue de un diferencia de -4.89 (IC 95%= -5.04 y -4.74) crisis catapléji- cas semanales menos a favor del oxibato.

Conclusiones: El oxibato sódico reduce de forma significativa la frecuencia de crisis catapléjicas en los pacientes con narcolepsia. 25. Utilidad práctica de una base de datos de voluntarios sanos en una Unidad de Fase I. 2��86�� 1 �� 1�� 4��5�6 �� *��& ��1 ��8��8�� .�" �� 8�� 5� ��1 �%�% �&�� '�� $�� *"�.��'��

Introducción y objetivos: En marzo de 1999 la Unidad de Fase I del Hospital Clínic de Barcelona creó una base de datos (BD) de voluntarios, con la intención de facilitar el procedimiento de selección para ensayos clínicos, evitando el te- dioso y largo sistema del reclutamiento mediante anuncio. La

BD se ha ido actualizando semanalmente. Cinco años de- spués, el objetivo es evaluar la eficacia real de ésta a la hora

de seleccionar personas para participar en ensayos clínicos. Material y métodos: Presentamos una descripción del

funcionamiento de la BD. Se ha revisado la BD y se ha comparado con los listados de personas que se contactaron para los distintos estudios y con las listas de personas que, finalmente, participaron en alguno de los estudios realizados en

la Unidad de Fase I. Resultados: Desde el 10 de marzo de 1999 hasta el 3

de junio de 2004 se han incluido un total de 483 sujetos de ambos sexos, 227 varones y 256 mujeres, con edades comprendidas entre 19 y 57 años. De las 177 personas que han participado en ensayos clínicos en la Unidad, todas fueron seleccionadas a partir de la BD, excepto para aquellos estudios realizados con pacientes. De los 483 sujetos incluidos en la base de datos, 49 están excluidos permanentemente, 204 están excluidos a valorar según tipo de estudio u otras circun- stancias y 230 son personas válidas en general para participar en ensayos en fase I. Del total de personas disponibles para participar (tras valorar los criterios de selección para los distintos ensayos realizados), se sometió a las pruebas de selec- ción a 177 y llegaron a participar en algún ensayo clínico 121. De los 483 sujetos incluidos en la BD, 121 han participado en algún ensayo clínico. De los que han participado, 87 lo han hecho sólo en uno, el resto han participado en más de una ocasión y un voluntario ha participado en el 75 % de los ensayos realizados.



Conclusiones: 1. La BD ahorra el tiempo invertido en el proceso de selec-

ción de sujetos para un ensayo clínico. 2. Del total de sujetos de la BD, solo se han utilizado un 37%,

de los cuales un 28 % han participado en más de un ensayo clínico.

3. Es necesario una actualización periódica puesto que los voluntarios tienen, también, un tiempo de “vida media” de disponibilidad en participar en ensayos clínicos.

4. La BD permite identificar el tiempo transcurrido desde el último ensayo realizado por un mismo sujeto.

5. Dado que hay un porcentaje de personas que repiten par- ticipación en ensayos clínicos, sería útil, sino indispensa- ble, disponer de una BD común a las Unidades de Fase I más cercanas geográficamente, para poder identificar el tiempo transcurrido desde el último ensayo realizado por un sujeto en cualquier otra Unidad.

26. ¿Es accesible la información para la evalu- ación independiente de un fármaco antes de su autorización? /�� /�1 ��)17�� &� ��8��)��/��A�'��&�� /�� " =� ��"��&��1��8�� " ��1�� 2��$�%�% �&��*�� 0��.�9��

Introducción: La evaluación independiente de los nuevos fármacos por parte de los médicos, comités farma- coterapéuticos y agencias independientes de evaluación es esencial para decidir sobre su aplicación en diferentes ám- bitos. Desgraciadamente, la información disponible para esta evaluación no está publicada en su totalidad y es preciso recurrir a los informes de evaluación de las agencias regulado- ras. Sin embargo estos informes con frecuencia no permiten una evaluación completa e independiente de los datos. Al- gunos estudios estiman que sólo el 30% de los resultados de ensayos clínicos presentados para la evaluación están publicados a fecha de su autorización.

Objetivos: 1. Determinar cuántos de los EC evaluados para la autorización del fármaco están publicados en el momento de su aprobación por la Agencia Europea del Medica- mento (EMEA). 2. Evaluar la relación entre el resultado favorable /desfavorable del estudio y su publicación/no publicación.

Material y métodos: Se consultaron las listas de fárma- cos autorizados por la Agencia Española del Medicamento (AEM) entre enero de 2002 y abril de 2004, seleccionándose los últimos 33 fármacos aprobados por procedimiento centralizado por la EMEA. Se revisaron los informes de aprobación de la EMEA de cada fármaco, obteniendo infor- mación acerca de Ensayos Clínicos en los que se había basado la evaluación de la eficacia y seguridad del producto. Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline, limitada por tipo de publicación (“Clinical Trial”), y se identificaron las versiones publicadas de los estudios incluidos en la evalu- ación de la EMEA. Asimismo, se estudió si los resultados de cada ensayo habían sido considerados como favorables o no favorables.

Resultados: De los 33 fármacos seleccionados se han evaluado un total de 141 estudios, de los cuales 84 estaban

publicados (59%)en el momento de esta revisión. Tomando la fecha de su autorización como índice, sólo 33 (23%) estaban publicados. De los 84 estudios publicados a fecha de nuestra revisión, 71 (84%) eran favorables, y el resto (16%) desfavorables (OR 2.32; IC95% 1.034-5.209). De los 71 estudios considerados favorables, 27 (38%) se habían publicado antes de la fecha de autorización y 44 (62%) se publicaron posteriormente o no llegaron a ser publicados (OR 0.77; IC95% 0.297-2.055).

A fecha de autorización Evaluación Publicado No publicado Favorable 27 44 No Favorable 6 7

OR, 0.77 IC95% (0.29-2.05)

A fecha de revisión Evaluación Publicado No publicado Favorable 71 40 No Favorable 13 17

OR, 2.32 IC95% (1.03-5.21)

Conclusiones: A fecha de autorización, la información accesible a un investigador independiente es escasa y confirma la dificultad para una evaluación autónoma de los nuevos fármacos en el mercado. En el momento de la autor- ización no se ha detectado un sesgo de publicación en relación con el resultado favorable/desfavorable del ensayo, pero cuando tomamos como fecha índice la de la búsqueda bibliográfica se detecta una tendencia a una mayor probabilidad de que se publiquen aquellos ensayos con resultados favorables. 27. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de carvedilol en dosis única (25 mg), en voluntarios sanos. 2��6��9��8�B ��8��5�� 9�� 2��8�� "��8�� -��%�% �&��

Objetivo: Evaluar la biodisponibilidad/bioequivalencia de dos formulaciones de carvedilol en comprimidos de 25 mg, mediante la determinación y contraste de sus paráme- tros farmacocinéticos.

Material y Métodos: Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, abierto,con dos periodos, separados por un periodo de lavado de 7 días . En cada periodo se administró por vía oral una dosis única de una de las formulaciones (comprimidos de 25 mg), experimental o control. Se realizaron 15 extracciones de sangre, a lo largo de 24h en cada periodo, para la determinación de los niveles de carvedilol en plama y el cál- culo de los parámetros farmacocinéticos. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos para cada formu- lación: Cmax, AUClast,, AUCinf , tmax. Los tres primeros parámetros fueron comparados mediante el test de ANOVA y el último mediante el test de wilcoxon.

Sujetos: Se incluyeron 24 voluntarios de ambos sexos (13 hombres y 11 mujeres), con una edad (media ± DE) de 22.83 ± 2.43 años, un peso (media ± DE) de 66.67 ± 7.98 kg y una estatura (media ± DE) de 172.4 ± 6.29 cm.



Resultados: Los ratios Experimental/Control (%) con sus intervalos de confianza al 90 %, establecidos a partir de las variables farmacocinéticas Ln-transformadas fueron: Cmax 98.39 (88.26 a 109.67), AUClast 98.44 (95.3 a 101.76) y AUCinf 98.14 (95.13 a 101.24). No se encontraron efectos periodo o secuencia estadísticamente significativos. En cuanto al parámetro Tmax el intervalo de confianza al 90 % de la diferencia de las medianas, fue de 0 a 0.125 h (ratio 100 a 113.63 %).

Se registraron 9 acontecimientos adversos durante el estudio, todos ellos considerados leves.

Conclusiones: El contraste de todos los parámetros se encontró dentro del intervalo de BE. Ambas formulaciones se consideran, por tanto, bioequivalentes.

No se produjeron hallazgos relevantes en cuanto a tolerabilidad de la formulación. 28. Genotipación de voluntarios participantes en ensayos clínicos fase I: herramienta útil para disminuir la variabilidad. 5�� &�� ,�� -�� 1� 8�� &� ��/�� "�� 8�� 1�� :� �� 9� ��%�*��$�� *"��

Introducción: La Venlafaxina es un antidepresivo derivado de la feniletilamina indicado en el tratamiento de la de- presión y de transtornos de ansiedad generalizada. Actúa in- hibiendo la recaptación de serotonina y en menor grado de noradrenalina. Es metabolizado en el hígado en un 90-95% a través del Citocromo P450 (CYP) 2D6 dando lugar a varios metabolitos, uno de los cuales, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), tiene la misma actividad biológica que su predecesor. La deficiencia enzimática del CYP2D6, que afecta a un 5- 10% de la raza blanca, tiene repercusión clínica ya que modifica la eficacia y perfil de reacciones adversas de la Venlafax- ina. Dentro de los metabolizadores lentos del CYP2D6 la mutación más frecuente es la G1934A o CYP2D6*4.

Objetivo: Determinar el posible efecto en términos far- macocinéticos en la población metabolizadora lenta del CYP2D6 sobre la respuesta terapéutica a la Venlafaxina.

Material y métodos: El estudio en fase I de bioequivalencia de Venlafaxina se desarrolló en la Unidad de Ensayos del Centro de Farmacología Clínica del Dpto. de Farma- cología y Terapéutica de la Universidad Autónoma de Madrid en 33 voluntarios sanos, varones y mujeres. Se controlaron los factores que pudieran influir en la farmacocinética de Ven- lafaxina: todos los voluntarios eran no fumadores, no recibieron otros fármacos, incluidos anticonceptivos orales, la edad fue similar en hombres y mujeres y el tiempo de admin- istración del fármaco y de ingesta de alimentos fue el mismo cada día de ingreso. El análisis farmacocinético se realizó con un método no compartimental con el programa WinNonlin 2.0 (Pharsight Corporation, Cary USA). Para el genotipado de la mutación CYP2D6*4 se realizó en la muestra de DNA ex- traída de sangre total del voluntario (Purogene, Gentra Sys- tems. USA), una PCR en Tiempo Real (LightCycler, Roche Molecular Biochemicals) utilizando sondas de hibridación fluorescente (según protocolo de Bjerke J modificado).

Resultados: La observación de los resultados inviduales de los 33 voluntarios participantes en el estudio, mostró que el AUC y la vida media de eliminación de venlafaxina en uno

de los sujetos eran muy superiores a los valores medios de estos parámetros como se puede observar en la tabla adjunta. Además, en este mismo voluntario, no se obtuvieron concentraciones detectables del metabolito ODV a lo largo del estudio. Se realizó a posteriori la genotipación del CYP2D6*4 en dicho voluntario, resultando ser el único del estudio homo- cigoto para dicha mutación.

N=32* “OUTLIER”

AUC 0-inf (ng/ml*h) 878,69 (725,49) 7022,81 VENLAFAXINA AUC 0-t (ng/ml*h) 851,54 (706,44) 5258,53

t1/2 (h) 5,02 (2,25) 24,71 AUC 0-inf (ng/ml*h) 2657,73 (494,43) ND

ODV AUC 0-t (ng/ml*h) 2535,83 ( 513,09) ND t1/2 (h) 9,93 (2,22) ND

*media aritmética (DE). ND= No Detectable.

Conclusiones: Ser portador de la mutación CYP2D6*4 de forma homocigota repercute en el comportamiento cinéti- co de la Venlafaxina que sufre un metabolismo deficiente dando lugar a concentraciones elevadas del principio activo e indetectables de uno de sus metabolitos ODV lo que ten- dría repercusión en la práctica clínica. Podemos concluir que la genotipación previa de los voluntarios participantes en ensayos clínicos fase I es una herramienta a considerar para disminuir la variabilidad que se presenta en estos estudios de- tectando posibles “outliers” antes de iniciar el mismo. 29. Aspectos éticos de los estudios farmaco- genéticos revisados por CEICs durante el año 2003. &� �#��/ 6�� ,�� % >&� ��%��'� �<��$��*�� (��-��.��&� ��

Introducción: Los estudios farmacogenéticos tienen cada vez mayor importancia en el diseño y realización de los ensayos clínicos pero pueden ser origen de nuevos problemas para los comités éticos de investigación clínica (CEICs), encargados de evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales.

Objetivos: 1. Estimar la frecuencia de los estudios farmacogenéticos eva-

luados por los CEICs en España durante el año 2003. 2. Identificar los aspectos que se incluyen en las hojas de in-

formación al paciente (HIP). 3. Conocer la valoración de los CEICs sobre algunas de las im-

plicaciones éticas de la investigación farmacogenética. Material y métodos: Se realizó una encuesta dirigida a

los CEICs acreditados en España. El formulario incluía 40 preguntas con respuesta cerrada agrupadas en tres apartados: es- timación del número de ensayos clínicos y estudios farmaco- genéticos evaluados durante el 2003; frecuencia con la que se omiten aspectos relevantes en las HIP de los proyectos evaluados; y cuestiones generales relacionadas con los problemas éticos que plantea este tipo de investigación. El cuestionario se envió en mayo de 2004 a los presidentes de los CEICs acompañado de una carta en la que se explicaba la finalidad del estudio junto con un sobre para la respuesta. Transcurrido un mes se envió una segunda carta de refuerzo. El análisis estadístico de los resultados se realizó con SPSS.



Resultados: De los 132 CEICs acreditados, han respondido 53 (40%). De éstos un 57% evaluaron estudios farmaco- genéticos (EFG) durante el 2003. Este porcentaje corresponde a 30 CEICs de los cuales un 27% evaluaron más de 11 EFG durante ese año. Respecto al tipo de EF, se diferenció entre los que el análisis farmacogenético era un subestudio del ensayo clínico y los que era uno de los objetivos del ensayo. La may- oría de los estudios evaluados se incluyen en la primera cate- goría aunque 16 CEICs (53%) evaluaron también estudios correspondientes a la segunda. En este último caso, el número de EFG evaluados a lo largo del año fue siempre inferior o igual a 10. En relación con las características de las HIP de los protocolos evaluados durante 2003, algunos aspectos se incluyeron siempre o casi siempre: información sobre los riesgos derivados de la participación, la voluntariedad de la participación y aspectos relacionados con los procedimientos del estudio. Por lo contrario, se informó escasamente (nunca o algunas veces) sobre los intereses comerciales y patentes derivados de su uso, diversos aspectos relacionados con las muestras (duración y lugar de almacenamiento, criterios sobre su destrucción, etc.) y sobre la información genética identifica- ble. Finalmente, se observó cierta variabilidad en la valoración de los CEICs sobre aspectos como los riesgos asociados a estas investigaciones, los criterios sobre la utilización de muestras identificables y anonimizadas, o la necesidad de informar a sujetos y familiares sobre los resultados del estudio.

Conclusiones: Una proporción relevante de los CEICs ha evaluado EFG. La información que recibe el sujeto de in- vestigación sobre los EFG es deficiente. No existe respuesta uniforme de los CEICs ante los diversos problemas éticos que plantean las investigaciones farmacogenéticas. 30. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones en suspensión de ibuprofeno en voluntarios sanos. 8�� 8��" ��2 " ��9��1 �1��5�� !�� -�� -�� 8 1 �� &�� 1 �� 8��- ��/� ��-��% *��+ �� %��#�� $��0��" �>#��1�� 9��

Introducción: El ibuprofeno es uno de los antiinflama- torios no esteroideos más prescritos. La formulación en sus-

pensión oral tiene como ventajas una rápida absorción y un ajuste más fácil de la dosis, lo que es de especial interés en su uso pediátrico.

Objetivos: Evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones de ibuprofeno en suspensión oral en voluntarios sanos.Como objetivo secundario se valoró el perfil de seguridad de ambas formulaciones.

Material y métodos: Se efectuó un ensayo abierto, aleatorizado, cruzado 2x2 (dos secuencias y dos periodos) con dos suspensiones orales al 2% (una formulación test o experimental -ibuprofeno Aldo-Unión, de Lab. Aldo-Unión S.A.- frente a una formulación de referencia o control -Dal- sy®, de Lab. Knoll-) de ibuprofeno administradas en dosis única (20 ml) a 24 voluntarios sanos (12 hombres y 12 mujeres) y con un periodo de blanqueo de una semana.

Se extrajeron un total de 18 muestras sanguíneas por sujeto y periodo.

Se calcularon los parámetros que definen la biodisponibilidad en magnitud y velocidad AUC(0-t), AUC(0- ), Cmax, tmax y Cmax/AUC(0-) con sus valores directos y transformados logarítmicamente mediante un ANOVA de dos factores (formas farmacéuticas y orden de administración). Se hallaron los límites fiduciales al 90% y el cálculo de test doblemente unilateral de Schuirmann a partir del error o varianza residual del modelo del ANOVA y el cál- culo del intervalo de confianza del 90% no paramétrico según el método de Tukey para el tmax. El nivel de significación es- tadísticas aplicado fue del 5%.

Resultados: Finalmente se evaluaron 23 sujetos ya que uno de los voluntarios decidió retirarse del estudio antes de la segunda dosis.

Los resultados de los principales parámetros farma- cocinéticos obtenidos fueron: (Ver Tabla 1) Ambas formulaciones fueron bien toleradas.

Conclusiones: De estos resultados se desprende que la formulación test es bioequivalente en extensión a la formu- lación de referencia puesto que los intervalos de confianza para Cmax, AUC0-t y AUC0- se ajustan a los intervalos de aceptación establecidos.

Aunque en nuestro estudio los intervalos de confianza no paramétricos para la tmax no indican bioequivalencia, el resultado del parámetro Cmax/AUC apoya la bioequivalencia en cuanto a la tasa o velocidad de absorción.

Tabla 1

Ibuprofeno Test Referencia Razón T/R Intervalos de confianza

AUC(0-inf)(ng h/mL), media (D.E.) 128,87 (30,11) 117,19 (27,85) 1,11 1,061-1,144

Ln AUC(0-inf) (ng h/mL), media (D.E.) 4,82 (0,24) 4,73 (0,25) 1,02 1,061-1,151

Cmax (µg/mL), media (D.E.) 40,41 (8,05) 38,41 (6,19) 1,06 0,99.-1,115

Ln Cmax (µg/mL), media (D.E.) 3,67 (0,23) 3,63 (0,17) 1,01 0,978-1,120

Cmax/AUC(0-inf) (h-1), media (D.E.) 0,319 (0,0516) 0,34 (0,07) 0,96 0,870-1,011

LnCmax/AUC(0-inf) (h-1), media (D.E.) -1,15 (0,167) -1,09 (0,207) 1,04 0,887-1,012

Tmax (h), mediana (intervalo) 1,00 (0,50-4,00) 0,75 (0,25-2,50) - 1,153-1,773



31. Actividad del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Clínico San Carlos en los úl- timos 5 años. Utilidad de una base de datos.

32. Actividad y funcionamiento del Comité de Ética en Investigación Clínica, Regional de la Co- munidad de Madrid en el periodo 2002-2003.

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�Introducción: El Comité Etico de Investigación Clínica

(CEIC) del Hospital Clínico San Carlos (HCSC), posee una base de datos específica donde viene recogiendo su actividad desde el año 1999. Esta base de datos no es sólo una herramienta administrativa, sino que puede resultar útil para realizar análisis de actividad y el impacto de ciertas medidas.

Objetivos: Describir la actividad del CEIC del HCSC registrada en su base de datos y describir el potencial impacto de la entrada en vigor del Real Decreto 223/2004 sobre el número de ensayos clínicos presentados.

Material y métodos: Se realizó un análisis descriptivo de los datos registrados en la base de datos del CEIC del HCSC desde enero de 1999 hasta junio de 2004. Las variables que se consideraron para el análisis fueron las siguientes: código de estudio, tipo de financiación (Laborato- rio/FIS/Otros), fecha de recepción del protocolo, fecha de evaluación por el CEIC, aprobación y fecha de aprobación.

Resultados: Desde 1999 se ha incrementado el número de estudios presentados en el Comité, pasando des-

de 160 (Laboratorio=114/FIS=34/Otros=12), hasta los 306 del año 2003 (Laboratorio=205/FIS=71/Otros=30). A lo largo de estos años el número de proyectos FIS se ha ido in- crementando pasando de 34 en el año 1999 hasta los 71 del

2003. Para los estudios promovidos por los laboratorios farma-

céuticos, el periodo mediano desde la recepción a la evalua- ción fue de 16 días; el 75% de ellos se encontró evaluado en un periodo de 22 días. El periodo mediano desde la evaluación a la aprobación fue de 9 días, y el 75% de los estudios está re- suelto en 25 días.

Se ha podido observar que en el primer y segundo trimestre del 2004 el número de estudios registrados en el Comité ha disminuido (62/55 respectivamente) respecto al mismo periodo del año anterior (106/73).

Conclusiones: El número de proyectos FIS presentados ha ido incrementándose a lo largo de estos años. La disminu- ción observada en el primer semestre del 2004 se atribuye al cambio de fecha en la convocatoria, y por los datos de julio se percibe un incremento de los mismos. La disminución del número de estudios promovidos por los laboratorios farma- céuticos en el primer semestre coincide con la entrada en vigor del nuevo Real Decreto. El repunte observado en Julio permite inferir que se mantendrá la tendencia previa.

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Características metodológicas: Ensayos clínicos (153): El 61% de los ECM eran de carácter internacional. El Obje- tivo principal, en el 67,3% de los protocolos se definía como eficacia y seguridad, en 33 eficacia, 6 seguridad, 6 búsqueda de dosis, 3 farmacocinética y los otros 2 fueron, uno preferencia de los pacientes y otro acceso expandido. Fase: el 50% se correspondía con la fase III y el 41% con la fase IV. Sólo 13 protocolos eran de de fase II. Diseño: El 82% fueron controlados, de ellos: 118 paralelos, 2 cruzados, y 6 otros diseños. En el 18% no tenían grupo control. Aleator- ización: Prácticamente todos los estudios controlados eran aleatorizados (97,6%). Enmascaramiento: En el 61 % de los estudios estaba previsto el enmascaramiento, generalmente de carácter doble-ciego (n=73), y en el 36,5% no se enmas- caraban. Tipo de control: Más del 50% utilizaban como com- parador un grupo con tratamiento activo, y en el 37,4 un grupo placebo. En 7 protocolos se comparaba el grupo experimental con tratamiento activo más placebo y 2 con un grupo sin tratamiento. Otros estudios (28): El 78,6% de los estudios eran multicéntricos nacionales y 6 internacionales. Objetivo principal: Efectividad en 8 protocolos, en 6 efectividad y seguridad y en 6 seguridad. Otros objetivos fueron: validación de un cuestionario, farmacogenética, intención de uso, patrones de utilización, adherencia, incidencia e impacto en salud. Diseño: en el 71,4% de los estudios era no controlado. De los que tenían grupo control: 6 en paralelo, 1 pareado. Tipo de control: 5 tratamiento activo, 2 no tratamiento.

Evaluación y dictamen: Ensayos clínicos: Se emitió dictamen en 151 ECM: el 94% se aprobaron y se rechazaron 9.Dos ensayos clínicos fueron cancelados. Se rechazaron el 18,5% (5/27) de los ensayos clínicos con diseño no controlado y el 3,2% (4/124) de los diseños en los que existía grupo de comparación (p=0,010). Los cinco ensayos clínicos sin grupo control que fueron rechazados eran multicéntricos nacionales. Entre los ensayos clínicos se rechazaron el 13,3% (8/60) de los ensayos nacionales y el 1,1% (1/91) de los internacionales (p=0,003). Otros estudios: Se emitió dictamen en 26 estudios: se aprobaron 20 y se rechazaron 6 (23,1%). Dos estudios observacionales fueron cancelados. El diseño observacional se asoció con una mayor frecuencia de rechazos R (p=0,011).

Plazos de respuesta: Considerando todos los protocolos evaluados por el CEIC-R en el periodo de estudio (n=181), el tiempo medio del CEIC-R fue de 62,5 días (70 en 2002 y 55 en el 2003). Sin embargo, este tiempo está en consonancia con la calidad del proyecto: si la decisión inicial del CEIC-R fue aprobación condicional, el tiempo medio fue de 51,2 días, si se solicitaron aclaraciones menores fue de 65,3 días, que se prolongaron a 83,5 en el caso de aclaraciones mayores.



33. Diseño, análisis y conclusión prematura de un ensayo clínico secuencial por rechazo de la hipótesis de trabajo. 9��5��&��17��+ 1�� )�17��!��7��.�" ��% ��% �&��. ��'�� :��0�: �� '� ��+��&�� -�*"'��

Introducción: La finalización prematura de estudios es un problema relativamente común en la investigación clíni- ca. Diversas causas, entre las que se encuentran información procedente de otros estudios, problemas logísticos o evidencia clara a favor de la hipótesis nula o alternativa, son las que habitualmente la motivan. Cuando esto sucede, únicamente se puede obtener inferencias estadísticas si se ha establecido a priori algún tipo de metodología secuencial adecuada. A pesar que puede haber justificaciones varias, el tema éti- co es clave para plantearse un diseño de estas característi- cas. En efecto, deja de ser ético aleatorizar pacientes cuando se tiene suficiente evidencia de que, o bien hay un tratamiento que es más eficaz, o bien que los resultados no van a ser concluyentes, como en el caso que se presenta a continuación.

Material y método: Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico, promovido por un investigador de un hospital de la red pública, en pacientes con accidente cerebrovascular agudo, para estudiar la eficacia de la profilaxis antibiótica con levofloxacino en la incidencia de infecciones a los 7 días. Se predeterminó incluir 240 pacientes para el análisis principal por intención de tratar, con el fin de detectar una reducción en las infecciones del 30% al 15%, con una protección frente a errores estadísticos tipo I y tipo II de 0,05 y 0,20 respectivamente. Se aplicó un diseño secuencial basado en funciones de gastos de alfa que permitiera finalizar tanto en caso franca superioridad como en caso de falta de evidencia de eficacia a mitad del estudio.

Resultados: Se realizó el análisis intermedio de manera ciega tras la inclusión de 130 sujetos obteniéndose un 18,2% de infecciones en el grupo A (12/66) y 17,2% de infecciones en el grupo B (11/64). En el análisis secuencial se obtuvo que el valor del estadístico de contraste Z (estadístico de distribu- ción normal) fue 0,149, inferior al valor crítico de 0,492, por lo que se concluyó que había suficiente evidencia para descartar la hipótesis de trabajo. Se transmitió la recomen- dación de finalización al Steering Committee, se desvelaron los códigos de aleatorización y se analizó el estudio. Entre otros resultados, se observó una mayor mortalidad tanto a los 7d como a los 90d en el grupo de profilaxis, que aunque no estadísticamente significativa, llamaba la atención.

Conclusiones: La metodología secuencial permitió la fi- nalización prematura de una estrategia de profilaxis que no ofrecía ventajas a los pacientes en los términos concretos del diseño clínico, y que potencialmente podría haber supuesto un riesgo innecesario para los nuevos pacientes.

II. FARMACOECONOMÍA

34. Cálculo de la utilidad de los medicamentos integrando variables de eficacia, seguridad y costo. ,��,��!"�� *��# 1��,��&��%�% �&��*�� 0��0��

Introducción: Aunque existen procedimientos para determinar la utilidad de los medicamentos en términos de calidad de vida, costo/beneficio, costo/efectividad y similares, no se ha desarrollado ninguno que integre simultáneamente eficacia / seguridad / costo.

Objetivo: Construir un modelo matemático que integre las tres variables arriba indicadas y produzca resultados cuan- titativos y con significación estadística, que sean fáciles de in- terpretar y de utilizar en la práctica médica.

Método: Partiendo de supuestos teóricos en los que se asume que, por lo general, la mejor manera de evaluar un fár- maco es compararlo con otro de referencia, se diseñó un modelo consistente en el cálculo de una ratio de tres proporciones y un intervalo de confianza global, en la que cada una de las proporciones corresponde a cada una de las variables indicadas. Con tales proporciones se puede calcular la odds ratio (OR), o el riesgo relativo (RR), y a partir de ellos los indicadores derivados UOR o URR (utilidad, cuando se considera la seguridad), y CUOR y CURR (cuando además se considera el costo). Dichos indicadores y sus intervalos de confianza se representan en escala logarítmica para evaluar su signifi- cación estadística. El modelo se validó cargándolo con valores simulados y, posteriormente, aplicándolo a datos de ensayos clínicos obtenidos de la literatura. Por último, se aplicó a los resultados de un meta-análisis de eficacia de venotónicos y se comparó con los resultados del Pharmadecision.

Resultados: El modelo permite conocer visualmente y fácilmente la utilidad de un medicamento, en comparación con otro, tomando como base datos de su eficacia, de su seguridad y de su costo de manera integrada. La aplicación del modelo a los resultados de algunos ensayos clínicos puso en evidencia la necesidad de que sus conclusiones deberían ser revisadas. En el caso de los venotónicos se objetivó que cuando sólo se considera la variable eficacia estos medicamentos pueden resultar útiles para la pesadez de piernas, pero si se añaden las variables de seguridad y costo, su utilidad resulta no significativa. En comparación con Pharmadecision, nuestro modelo tiene la ventaja de ser fácilmente interpretable y de obtener resultados con significación estadística.

Conclusión: El modelo desarrollado, por su fácil manejo e interpretación, puede resultar de utilidad en la toma de decisiones tanto por los profesionales sanitarios como para los gestores de la salud.



III. FARMACOVIGILANCIA

35. Diabetes mellitus-hipertrigliceridemia se- vera-pancreatitis aguda. Reacciones adversas metabólicas relacionadas con neurolépticos atípicos: a propósito de un caso con olanzapina. 8��-��8�� )�� 1��2$ ��1� ��1��2��17��#�� 9��$�� 0� ��, �� * 1�$�� ,�� $��%�% �&��*�� 0��0��

Conclusiones: DM, dislipemia y pancreatitis aguda es- tán descritas por separado como reacciones adversas a neu- rolépticos atípicos . El diagnóstico etiológico de estas reacciones no es fácil ya que algunas podrían ser causa o consecuencia de las otras. La relación fármaco–reacción queda categorizada como probable al aplicar el algoritmo de causalidad de Karch-Lasagna por no existir reexposición y no estar descrito en la literatura científica ningún caso que inter- relacione las tres reacciones en un mismo paciente. La susti- tución del fármaco en estos casos conviene hacerse por otro asociado con menor aumento de peso, menor incremento de niveles de triglicéridos, menos cambios de la glucemia y menor frecuencia asociada de casos de pancreatitis aguda. Analizando el perfil del paciente, el fármaco más adecuado hubiese sido la risperidona.

Objetivos: El desarrollo de neurolépticos con menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales ha convertido a los neurolépticos atípicos en los fármacos de elección para el tratamiento de trastornos mentales. Sin embargo, el aumen- to de notificaciones de series de casos relacionados con trastornos del metabolismo por neurolépticos ha obligado a monitorizar más estrechamente a estos pacientes. Nuestro objetivo es presentar un caso grave de diabetes mellitus (DM)- hipertrigliceridemia (HTG)-pancreatitis aguda (PA) asociados al tratamiento con neurolépticos y revisar la literatura cientí- fica al respecto.

Material y métodos: Caso clínico de un varón de 28 años con sobrepeso y antecedentes de tabaquismo y esquizofrenia de 3 años de evolución en tratamiento con Zyprexa® (olanzapina) a la dosis de 10 mg/día. Antecedentes familiares: 1 tía con DM tipo II. Presenta desde hace 3 días polidipsia, poliuria, dolor en epigastrio y hemiabdomen derecho, estreñimiento, vómitos en posos de café y deterioro del estado general que motivan su ingreso.

Resultados: Exploración física: FR=56 rpm; FC=132 lpm; sudoroso, TA=95-70/60-50 mmHg, Tª=37,8ºC, lengua negruzca con restos hemáticos en orofaringe. Abdomen dis- tendido, difícilmente depresible, doloroso a la palpación en epigastrio y flanco derecho. Tacto rectal y resto exploración anodinos. Pruebas complementarias: leucocitos=15500/mm3 (N=89%); TP=63%; fibrinógeno=858 mg/dL; glucemias>700 mg/dL; BUN=35 mg/dL; creatinina=2,6mg/dL (basal=0,7); Na=119 mEq/L; li- pasa=571 U/L. amilasa=168 U/L; triglicéridos=2291 mg/dL; colesterol total=459 mg/dL; HbA1c=11,3%; fructosami- na=409 mmol/L. Equilibrio ácido-base (venoso): pH=7,22; pCO2=21,4 mmHg; HCO3=8,6 mmol/L, EB:=-17 mmol/L; osmolaridad:=329 osm/kg; Cl=111 mEq/L; Mg=2,4 mg/dL. Ecografía abdominal: Hígado brillante con infiltración grasa di- fusa homogénea. TAC abdomino-pélvico: Páncreas aumentado de tamaño con afectación de grasa peripancreática, líqui- do peripancreático y en ambos espacios pararrenales [criterio Balthazar: severidad moderada]. Diagnósticos: Deshidratación hiperosmolar, debut de DM II (situación predisponente: sobrepeso, esquizofrenia, olanzapina), pancreatitis aguda no litiásica moderada secundaria a hipertrigliceridemia versus olanzapina, dislipemia primaria o secundaria a DM descom- pensada, olanzapina o pancreatitis. Tras recibir tratamiento de soporte, nutrición parenteral, cobertura antibiótica con imipenem y retirada y sustituición de olanzapina por quetiap- ina, la evolución clínica fue favorable con recuperación a los 10 días, persistiendo dislipemia y DM. Se notificó el caso al Centro de Farmacovigilancia de Canarias.

36. Ingresos hospitalarios por eritema polimorfo en los HH.UU. Virgen del Rocío (1995-2002). �� 9��&�� 8��1 �� 1�� 5�� 8"�� 5��&�� + � ��%��$�� %%�**��1��

Objetivos: Describir las principales características clíni- cas y asistenciales de los pacientes que ingresaron por eritema polimorfo (EP) en nuestro hospital, durante el período de estudio (Enero 1995-Junio 2002); 2) Analizar los casos asociados al uso de medicamentos.

Método: Identificación de todos los potenciales casos de EP (código 695.1 del CIE9) identificados a partir del Con- junto Mínimo Básico de Datos (CMBD); 2) Estudio de vali- dación mediante supervisión sistemática de las HªCª, recogida de datos mediante protocolo estructurado, y evaluación siguiendo los criterios de causalidad del Sistema Español de Farmacovigilancia.

Resultados: Datos asistenciales y demográficos:De los 53 pacientes ingresados por EP, el 32% procedían de fuera del Área hospitalaria (nuestro hospital dispone de U. Que- mados) y su estancia hospitalaria fue: mediana=8días (rango:6-56). Edad media=39,2 (DE=24,9); sexo: 30 (57%) mujeres. Datos sobre calidad de la información:En 42 (79%) de los casos constaba informe del dermatólogo y en 28 (53%) existía informe de biopsia cutánea. En todos los pacientes se realizó hemograma y VSG pero sólo 28 (54%) tenían infor- mación sobre cultivo, serología y aglutininas. En 50 (94%) de las HªCª constaba información sobre los fármacos tomados antes del ingreso. Características y evolución clínica:Tipo de EP: Eritema Multiforme (n=22; 41%); Síndrome de Stevens-Johnson (n=10;19%); Necrolisis Epidérmica Tóxica (n=21;40%). Etiología: a) farmacológica (n=25;47,5%); b) infecciosa (n=5;9,4%); c) mixta [a+b] (n=14;26,4%); d) desconocida (n=7;13,2%); e) otras (n=2;3,8%). Factores contribuyentes: 2 VIH, 2 LES, 3 embarazos. Descripción lesiones: afectación palmoplantar (n=21;40%); ampollas (n=28;55%); lesiones diana (n=16;30%); afectación mu- cosas (n=43;83%); desprendimiento (n=21;40%); afectación > 30% SCT (n=17;33%).Tratamiento EP: corti- costeroides y/o antihistamínicos (n=45;87%). Evolución clínica: complicaciones (n=15;29%), las más frecuentes fueron sepsis+fallo multórgánico (n=4) y úlceras corneales/oculares (n=4); en 4 casos (7,5%) el desenlace fue mortal.



Fármacos implicados: Se analizan separadamente los 65 fármacos implicados en los 25 EP de causa farmacológica y los 26 implicados en los 14 EP de causa mixta. Los más frecuentes fueron: EP de causa farmacológica: 6 antiepilépticos (2 fenitoina, 2 carbamazepina, 1 lamotrigina, 1 valproico); 5 analgésicos/AINE (2 indometacina, 1 diclofenaco, 1 AAS, 1 dipirona); otros: 3 deflazacort, 2 alopurinol, 2 indapamida, 2 diltiazem, 2 famotidina, 1 nevirapina (asociada a estavudina y didanosina). EP de causa mixta: 3 penicilinas (2 amoxicilina, 1 benzilpenicilina); 3 cefalosporinas (cefalexina, cefurox- ima, cefonicida); 2 macrólidos (eritromicina, azitromicina) Un caso asociado a fenitoina, pudo haberse evitado al existir antecedentes del mismo cuadro clínico tras una exposición previa al fármaco.

Conclusiones: 1) La utilización del CMBD permite estudiar de forma efectiva los ingresos por EP a pesar de la muy baja incidencia de la enfermedad; 2) A pesar del abordaje retrospectivo, la validación de todos los potenciales casos de cualquier causa mediante la aplicación de procedimientos estandarizados de evaluación permite obtener información clíni- ca de suficiente calidad, siendo ésta consistente con los resultados obtenidos en otros estudios; 3) La interpretación de dichos resultados se ve dificultada por el carácter plurietiológi- co del EP, la politerapia y la presencia de factores de confusión. 37. RAM evitables: estudio de las prescripciones con potencial de interacción sobre CYP450 en pacientes ancianos. ��1��,��" �� 8��9��+ �1��6�� ,��1��2 ��-��%�� ' ��' ��

Introducción: Los errores de medicación se asocian con un incremento elevado de la morbi-mortalidad y un aumen- to considerable del coste en medicamentos. Entre los errores de medicación se desconoce la contribución de las interacciones farmacológicas aunque si se sabe que éstas aumentan conforme se incrementa el número de fármacos que recibe el paciente. La senilidad implica un mayor número de fárma- cos prescritos y una superior complejidad de los regímenes terapéuticos, así como un mayor número de prescriptores para un mismo paciente. Por otra parte, los riesgos asociados a las interacciones fármaco-fármaco son evitables al existir la posibilidad de prescribir fármacos alternativos o instaurar regímenes posológicos diferentes.

Objetivo: Determinar las prescripciones con potencia- lidad de producción de reacciones adversas por interacciones farmacológicas en pacientes acianos de cara a su evitación.

Material y método: Se han analizado las prescripciones a 312 pacientes ancianos (edad media 82,68±7,68 años) en el momento de su ingreso en una residencia de ancianos de titularidad pública (Borja, Zaragoza). Se ha estudiado para cada fármaco prescrito su vía de eliminación en asociación con la patología de órganos de depuración con atención especial a las vías metabólicas del citocromo P450, y se ha determinado para cada prescripción los fármacos interactuantes. Ex- ceptuando las interacciones por inducción enzimática, se han clasificado el resto en tres grupos de menor a mayor poten- cialidad de reacciones adversas medicamentosas graves basadas en la evidencia científica de fuentes con calidad de evidencia.

Resultados: Los resultados arrojan que en casi un 10% de los casos se cooprescribieron fármacos sustratos e inhi-

bidores de una misma vía metabólica. Las prescripciones con interacciones que no representaron riesgo de yatrogenia

medicamentosa grave (grupo 1) fueron un 3.21% de total; las interacciones que exigieron modificación de pautas (grupo 2) supusieron otro 3,21% de las prescripciones; y aquéllas de elevado potencial tóxico (grupo 3) que exigieron una moni- torización del paciente o búsqueda de alternativa terapéuti- ca fueron un 2,54% del total de las prescripciones. Los citocromos implicados con mayor frecuencia fueron el CYP2D6 y el CYP3A4, éste último presente en un 35% de los casos de potencial de interacción, incluidos los de inducción.

Conclusión: Los resultados sugieren la necesidad de establecer métodos de vigilancia sobre las interacciones medica-

mentosas en la prescripción a pacientes geriátricos. 38. Los niveles plasmáticos de nevirapina, a las dos semanas de tratamiento, no predicen ni el rash asociado a nevirapina ni la toxicidad hepá- tica. 2��*�1�� @��/ 6�� 8��1��2��+��.�" ��%�% �&��'�� '��

�Introducción: El rash y la toxicidad hepática son los dos

efectos adversos más frecuentes asociados al uso de nevirapina. El presente estudio tenía como objetivo evaluar si los nive-

les valle de nevirapina, a las dos semanas de tratamiento, podían predecir la aparición de rash o de toxicidad hepática.

Material y Métodos: Nuestro estudio, es un subestudio farmacocinético del Previhne-II, un ensayo clínico multicén- trico, a doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo era evaluar la eficacia de la cetirizina en la prevención del rash asociado a nevirapina. Se incluyeron pacientes con in- fección por el VIH-1 confirmada, tanto naive como experi- mentados a tratamiento antirretroviral, para los que se con-

sideraba iniciar un régimen antirretroviral con nevirapina. El día 15 de estudio, se obtuvieron los niveles valle de nevirapina. El seguimiento clínico de los pacientes, se realizaba al ini-

cio del estudio y a los 15, 30 y 90 días. Resultados: Se incluyeron 217 pacientes en el ensayo

clínico y se obtuvieron niveles de nevirapina en 141 de ellos (30% mujeres). Al inicio del estudio, la carga viral media y el recuento de linfocitos CD4 fueron de 11000 copias/mL y de 341 células/mm3 respectivamente. De entre todos los pacientes con niveles de nevirapina, se detectaron 18 pacientes (12,4%) con rash y 6 pacientes (2,8%) desarrollaron hepatotoxicidad. El tiempo medio de aparición del rash fue de 14 días. La cetirizina no previno ni la incidencia ni la severidad del rash asociado a nevirapina. No se observaron diferencias en la concentración de nevirapina entre el grupo de cetirizina (2,89 mg/L) y el de placebo (2,66 mg/L) (p=0.30). Se aso- ciaron dos variables con un aumento del riesgo de presentar rash: el estado no avanzado de la enfermedad (estadío “no C”, según criterios de clasificación CDC) y el peso del paciente. La incidencia de rash fue superior en aquellos pacientes con menor peso. Por otro lado, los pacientes que pesaban más de 65,3 Kg tuvieron niveles de nevirapina menores (2,61 mg/L) que aquellos pacientes que pesaban



menos de 65,3 Kg (3,38 mg/L) t Student = 0,003. Sin embargo, no encontramos diferencias en las concentraciones de nevirapina entre los pacientes que presentaban rash y los que no lo presentaban (2,79 mg/L versus 2,80 mg/L p=0,82). Los niveles de nevirapina fueron superiores en hombres que en mujeres (3,19 mg/L versus 2,64 mg/L t Student=0,049), parece por tanto, que el género podría ser un factor independiente que provocase la aparición de niveles bajos de nevirapina. También obtuvimos niveles de nevirapina en los 6 pacientes que desarrollaron hepatotoxicidad. No hubieron diferencias en los niveles de nevirapina entre los pacientes con y sin toxicidad hepática (3,26 mg/L versus 3,00 mg/L p=0,88).

Conclusiones: Los niveles de nevirapina, a las dos semanas de tratamiento, no predicen ni la aparición del rash asociado a nevirapina ni la hepatotoxicidad. 39. Papel de las interacciones farmacológicas en los episodios de hipertensión observados en pacientes hipertensos en tratamiento. ,��9��$��1� ��1��21� ��!"��%�% �&��*�� 0��0��

Introducción: La prescripción de algunos medicamentos en sujetos hipertensos controlados puede originar una al- teración de la eficacia de la medicación hipertensiva, como ocurre con los AINE, lo que puede originar un descontrol de la enfermedad hipertensiva.

Objetivo: Determinar el papel de la prescripción reciente de fármacos en la presentación de episodios de ele- vación tensional en pacientes hipertensos controlados.

Material y métodos: La recogida de los datos, iniciada en 2001, se llevó a cabo en el Centro de Salud de Taco (San- ta Cruz de Tenerife). La historia farmacológica y los datos de- mográficos de todos los pacientes a los que se detectó una el- evación de las cifras tensionales superior al promedio de los últimos seis meses fueron registrados tomando como modelo el formato de la tarjeta amarilla.

Resultados: De un total de 254 pacientes hipertensos seguidos en el consultorio y tratados según protocolos con- sensuados, 42 sufrieron episodios de hipertensión en el perío- do 2001-2004, siete de ellos con repetición. Se trataba 41 mujeres y 6 hombres, de más de 65 años en un 50% y con sobrepeso. Un 75% de ellos tomaban más de cuatro fárma- cos. Aunque en ninguno se pudo constatar la introducción reciente de fármacos, 17 de ellos estaban en tratamiento crónico con AINE y también en 17 se registró el uso crónico de psicofármacos. Todos afirmaron ser buenos cumplidores de la medicación.

Conclusiones: Aunque el presente es solamente un estudio piloto, las elevaciones de tensión arterial en pacientes hipertensos tratados no parecen deberse a interacciones far- macológicas agudas. El uso crónico de determinados fárma- cos y algunas características biopatológicas podrían poseer un papel más relevante.

40. Parkinsonismo inducido por fármacos: análi- sis de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas (RAD) contenidas en la base de datos FEDRA (2000-2004). � ��#)�� 9��$��#0� �# ��1��2$ ��8��8��-�� 1� ��1��2��17��#��,��&�� -��* 1�$��,��$��%�� $�� % �&��*�� 0��0��

Introducción: El parkinsonismo farmacológico es motivo frecuente de consulta. La lista de fármacos potencialmente inductores es larga. Existe limitada información sobre la ca- pacidad real de los fármacos para inducir parkinsonismo.

Objetivos: Analizar las notificaciones contenidas en la base FEDRA (base de datos del “Sistema Español de Farma- covigilancia”) relativas a parkinsonismo inducido por fárma- cos al objeto de establecer fármacos implicados, conocimien- to previo de la RAD, datos demográficos de los pacientes, severidad y evolución del parkinsonismo.

Material y métodos: Búsqueda en FEDRA (2000-mayo 2004) de todas las notificaciones de sospecha de RAD (tipos 1, 2, 5 y 8) codificadas según diccionario de RAD (OMS) bajo el término preferente 106 (parkinsonismo, trastorno extrapiramidal).

Resultados: N=166. 1) Notificaciones:

a) Tipo: tarjeta amarilla (n=146; 88%); industria (n=14; 8,4%); literatura (n=5; 3%); doble (n=1; 0,6%). b)Ori- gen: extrahospitalario (n=100; 60%); hospitalario (n=64; 39%); desconocido (n=2; 1%). c) Notificador: farmacéuticos (n=58; 34,9%); generalistas (n=56; 33,7%); especialistas (n=47; 28,3%); ATS/DUE (n=3; 2%); otros(n=1; 1%); desconocido (n=1; 1%).

2) Datos demográficos: a)Sexo: mujeres (n=117; 70,5%). b)Edad: >65 años (n= 77; 46,4%); 18-65 años (n=68;

41%); <18 años (n=21; 12,6%). 3) RAD: a)Gravedad: leves (n=56; 34%); moderadas

(n=102; 61%); graves (n=8; 5%). b)Demanda asistencial: desconocida (n= 74; 45%); extrahospitalaria (n=50; 30%); ingreso (n=22; 13%); urgencias (n=18; 11%); prolon- gación hospitalización (n=2; 1%). c)Tratamiento: desconocido (n= 123; 74%); farmacológico (n=43; 26%). d)De- senlace: recuperado sin secuelas (n=133; 89%); no recuperado al cargar (n=15; 10%); secuelas (n=2; 1%).

4) Codificación: a)Secuencia temporal: desconocida (n=59; 35,5%); 48 horas (n= 45; 27,1%); semana 1 (n=31; 18,7%); semana 2 (n=8; 4,8%); mes 1 (n=8; 4,8%); mes 2 (n=7; 4,2%); tras 2 meses (n=6; 3,6%); después de 1 año (n=2; 1,2%). b)Efecto retirada-no retirada del fárma- co sospechoso: mejoría tras retirada (n=136; 82%); mejoría sin retirada (n=1; 1%); mejoría sin retirar fármaco pero con tratamiento (n=1; 1%); no mejoría tras retirar fár- maco sospechoso (n=2; 1%); no se retira fármaco sospechoso y no mejora (n=7; 4%); no información (n=19; 11%). c)Conocimiento previo: bien conocido (n= 140; 84%); conocido por referencias ocasionales (n=10; 6%); desconocido (n=16; 10%). d)Causas alternativas: descartada (n=124; 75%); no descartada (n=7 casos; 4%); no in- formación (n=35; 21%). e)Factores contribuyentes: no in- formación (n=162; 98%). f)Categorías probabilidad:



posibles (n=82; 48%); probable (n=80; 48%); condicional (n=6; 4%).

5) Fármacos: total (n=365); sospechosos (n= 190; 52%); a)Especialidades y principios activos: monocomponentes (n=324; 88,8%). b)Grupos terapéuticos y fármacos: digestivo y metabolismo (n=29; 14%) (metoclopramida, clebo- prida); cardiovascular (n=21; 10%) (trimetazidina); SN (n=127; 62%) (ISRS, neurolépticos y benzodiazepinas); respiratorio (n=26; 12%) (tietilperazina).

Conclusiones: El perfil de paciente con parkinsonismo secundario a fármacos se corresponde con una mujer, relación con la edad, inicio dentro de las primeras semanas.

La mayoría son leves-moderadas, requieren asistencia extrahospitalaria y se recuperan sin secuelas tras suspender el

fármaco. Para la mayoría de los fármacos es bien conocida esta asociación. Sin embargo, en un número significativo de casos dicha asociación es desconocida o conocida por referencias ocasionales sin que aparezca información en la ficha técnica (ej.: valproico, trimetazidina). Estos fármacos debie- ran incorporarse a la lista de fármacos inductores parkinsonismo. Así mismo, las fichas técnicas de estos fármacos de-

bieran incorporar esta información. 41. Hepatotoxicidad relacionada con la absorción de paraquat y diquat a través de piel intacta. -� � �-� � ��8��-��A�6��=��$�� # �� 8�� 8�� &�� 8��=�� -��9��-��#��2�17��%�% �&��"��"��

�Introducción: La hepatotoxicidad por paraquat y diquat

se ha descrito en animales asociada a toxicidad pulmonar y renal, y en casos aislados de intoxicación accidental o suici- da en humanos. Ambos herbicidas biperidilos presentan una escasa absorción dérmica (0.3%) que da lugar a cuadros tóxi- cos cuando existe un extenso daño cutáneo.

Caso: Un varón agricultor de 69 años de edad acude a urgencias por dolor continuo en el costado derecho y abdominal. Desde hacía dos semanas presentaba coluria y la explo- ración física objetivó ictericia subconjuntival, conjuntivitis y he- patomegalia. Analítica: AST 115UI/L (normal <37), ALT 255 UI/L (normal < 41), Fosfatasa alcalina 731 UI/L (normal 35- 129), GGT 510 UI/L (normal <61), bilirubina total 9.7 mg/dL (normal <1.3) IP 60 %. No se hallaron anticuerpos para el virus de la hepatitis A, B y C; tampoco anticuerpos antinucleares o antimitocondriales. La ecografía y la colangiografía endoscópi- ca retrógrada fueron normales. Una primera biopsia hepática evidenció la presencia de colestasis intrahepática y de necro- sis en el epitelio biliar ductal, asociado a una infiltración de neutrófilos e histocitos en los tejidos intraductales y periduc- tales. No se apreciaban signos de daño por alcohol o fibrosis. Se inició tratamiento empírico con esteroides intravenosos, vi- tamina B12 intramuscular, suplementos de folato, ácido ur- sodesoxicólico y N-acetil-cisteina. Tras ser reinterrogado el paciente reconoció el uso de herbicidas paraquat-diquat con los que fumigaba sin protección. Se determinó el contenido en lipoproteínas peroxidadas (LDL-p=38.5; HDL-p=45.2 mmol/L (normal<10 mmol/L). Un mes más tarde la bilirrubina había ascendido a 17.5 mg/dl y había aparecido una anemia macrocítica normocrómica (hemoglobina 11.8 g/dL, hemato-

crito 31.8%, VCM 103.6 fL). Se inició tratamiento compasivo con el antioxidante curcumina (100 mg bid). El curso clínico siguió empeorando y una segunda biopsia evidenció una de- generación bilio-ductal y baloniforme de los hepatocitos con

signos de colestasis. Seis meses después de la exposición al paraquat-diquat, el paciente mejoró de forma progresiva con normalización de los valores analíticos y pruebas de imagen.

Conclusión: Es la primera ocasión que una intoxicación por paraquat-diquat se acompaña exclusivamente de hepatotoxicidad sin daño pulmonar o renal y que es debida a la absorción a través de piel intacta. 42. DRUG SAFETY UNIT (DSU) PARA EL ESTU- DIO SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure). Experiencia de una unidad de farmacovigilancia centralizada durante el desarrollo de un ensayo. -��/�� ,�: �� # 1��9�� / ��,��>��2�� $�� / ��1 ��4� ��+��9��1�� 8�� A�6��8��6� �� %�0�: �� "��'��

Introducción: En Enero de 2000 se nos encomendó la creación de una unidad de farmacovigilancia centralizada para el estudio SENIORS, diseñado para evaluar el efecto de la adición de nebivolol o placebo al tratamiento habitual de 2000 pacientes ancianos con ICC crónica. Se definió como variable principal un end-point combinado de fallecimiento de cualquier causa más hospitalización de causa cardiovascular, estimando un tiempo medio de seguimiento de 1.5 años. Han participado en el estudio 198 centros de 11 paí- ses europeos.

Objetivos: Nuestra DSU ha tenido como objetivo cumplir los requerimientos en farmacovigilancia de los distin-

tos países participantes, preservando al mismo tiempo el carácter ciego del estudio. El hecho de que los eventos pri- marios sean a su vez acontecimientos adversos graves (AAGs)

supone una dificultad práctica ya que frecuentes notificaciones expeditivas con revelación del tratamiento podrían comprometer la validez del estudio. Se ha buscado compati- bilizar el mantenimiento del doble ciego con una evaluación

permanente y rigurosa de los datos de seguridad generados. Material y métodos: Con el fin de preservar el carácter ciego

del estudio durante su fase clínica, se solicitó de las autoridades sanitarias la exención de la obligatoriedad de noti- ficar aquellas reacciones adversas graves que constituyesen simultáneamente end points del estudio (guideline CPMP/ICH

377/95). Para que este planteamiento resultase aceptable de- bía garantizarse una evaluación permanente de la informa- ción de seguridad generada, así como su adecuada comuni- cación periódica a autoridades y CEICs implicados. Con este fin ha existido una estrecha interrelación de nuestra DSU con los comités del estudio (Steering Committee, Clinical Event Review Comittee y, más específicamente, Data Safety Review Committee : DSMC).

Resultados: La fase experimental del estudio se inició en Septiembre de 2000 y ha finalizado en Febrero de 2004 con un total de 2141 pacientes incluídos. Un estadístico independiente realizó 4 análisis intermedios con carácter abier-



to (unblinded interim analyses). Sus resultados fueron evaluados también de forma abierta por el DSMC, según guidelines

ad hoc incluyendo criterios de interrupción prematura. Sus dictámenes fueron comunicados a nuestra DSU sin revelar en ningún momento el código de tratamiento. Los citados análi-

sis intermedios no generaron ningún dato de seguridad alar- mante que aconsejase finalizar prematuramente el estudio.

Por nuestra parte procesamos y evaluamos individuali- zadamente 2074 formularios de AAGs remitidos por los investigadores. Se efectuaron más de mil contactos para sumi- nistrar información a las autoridades sanitarias y a los 142 CEICs implicados.

No fue notificado expeditivamente ningún AAG a las autoridades de la UE durante la fase clínica del estudio. Única- mente un país no comunitario (Ukrania) requirió notificación expeditiva (sin revelación del tratamiento) de todos los AAGs ocurridos en centros de su territorio nacional (382 notificaciones).

Conclusiones: Ha sido posible conciliar los requerimientos regulatorios en materia de farmacovigilancia con las exi- gencias metodológicas propias de un estudio de estas carac- terísticas. Se ha realizado una evaluación continua e independiente de los datos de seguridad generados, siendo éstos comunicados inmediatamente a las autoridades sanitarias y comités éticos sin comprometer el carácter doble ciego del estudio. 43. Concordancia entre clínicos en la atribución de causalidad a fármacos en una serie de 126 casos de hepatopatía aguda grave. GEMHAB (Grup d Estudi Multicèntric d Hepatotoxicitat Aguda de Barcelona). 2��C� 1��> ��-��4� ��.�" �� + �� /� ��.�" ��. ��.��& 1�� 2�>�� 4� �� & �� 8�� 9�� ,�� %�$��/��$�� '��

Objetivos: La atribución de causalidad a un sólo fárma- co en la práctica clínica no es fácil. Se pretende: 1) evaluar la concordancia entre clínicos en la atribución de causalidad de los casos con patología hepática aguda grave de etiología no infecciosa, obstructiva ni metabólica, 2) describir los fárma- cos señalados como causales y 3) evaluar si el número de fár- macos, el principio activo atribuido y el patrón de lesión pueden influir en el grado de acuerdo.

Material y métodos: Ocho digestólogos/hepatólogos realizaron la atribución de causalidad de 126 casos consecutivos recogidos prospectivamente desde enero de 1993 a diciembre de 1999 en 12 hospitales de la provincia de Barcelona. La atribución de causalidad se hizo primero indi- vidualmente y después en reunión de consenso para los casos con porcentaje de acuerdo <=50%. Los clínicos disponían de datos referentes a: edad, sexo, patrón de lesión hepática, diagnóstico final, desenlace y uso de fármacos en los 90 días previos al diagnóstico.

Resultados: La concordancia mediana en la atribución individual fue de 81,25% (mínimo 25%, máximo 100%). La concordancia final después de la reunión de consenso fue de 87,5% de mediana (0-100%), no existiendo diferencias entre los diferentes patrones de lesión hepática. En 5 casos la reu- nión de consenso modificó la decisión y en el resto aumen-

tó el grado de acuerdo. Un caso atribuido a paracetamol se consensuó no atribuirlo a ningún fármaco y 4 casos no atribui- dos a ningún fármaco se modificó a amoxicilina+ácido clavulánico (2), diclofenaco (1) y azitromicina (1). En 47 casos (37,3%) el grado de acuerdo fue del 100%, entre 80% y 87,5% en 35 casos (27,8%), entre 75% y 66,67% en 22 casos (17,5%) e igual a 62.5% en 21 casos (16,7%); en 1 caso (0,8%) no se llegó a un acuerdo.

La mediana de fármacos tomados en los 90 días previos al diagnóstico fue de 7 (mínimo 0 y máximo 28), sin obser- varse diferencias entre los diferentes grados de concordancia.

Se atribuyeron a amoxicilina-clavulánico 18 casos y a diclofenaco 6 (medianas de concordancia 100%; 62,5%-100%).

A isoniazida se atribuyeron 13 casos, a ticlopidina 8, a ebro- tidina y a nimesulida 4 y 3 casos a droxicam, eritromicina y glibenclamida respectivamente (medianas de concordancia

entre 87,5% y 81,25%). Se atribuyeron 2 casos a cada uno de los siguientes fármacos: amitriptilina, captopril, clorpromazi- na (medianas = 93,75%), amiodarona, disulfiram, enalapril, fenitoína y fitoterapia (medianas entre 87,5% y 81,25) y paroxetina (mediana = 62,5%).

En 15 casos la patología hepática no se atribuyó a ningún fármaco, aunque sólo en uno de éstos el paciente no había tomado fármacos durante los 90 días anteriores al diagnóstico.

Conclusiones: Existe una elevada concordancia entre los clínicos en la atribución de causalidad en una serie de casos de patología hepática aguda grave.

El número de principios activos y el patrón de lesion hepática no parecen influir en el grado de acuerdo de la de- cisión.

Fármacos muy conocidos por su potencial hepatotóxico tienen falta de unanimidad en la atribución de causalidad. Es- to podría sugerir que existe una secuencia temporal atípica o la toma simultánea de otros fármacos potencialmente hepa- totóxicos. 44. Efectos adversos de antipalúdicos contenidos en la base de datos del programa internacional de farmacovigilancia de la OMS. + �� " ��*�� # ��-�� 7�" ��.�" ��%�% �&��. ��'�� -��'�� $�� *"�.��% �&��- '��

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Introducción: La vigilancia de reacciones adversas (RA) a medicamentos utilizados en enfermedades asociadas a la pobreza se encuentra en una fase inicial. Recientemente se ha iniciado un sistema de notificación espontánea de sospechas de RA en África, dentro del programa de la OMS. El Hospital Clínic de Barcelona dispone de centros médicos en países africanos. Nuestra propuesta es iniciar estudios de farmacovigilancia con antipalúdicos en estos centros, empezan- do por las poblaciones más sensibles (gestantes, niños). El primer paso, sin embargo, es revisar los datos sobre RA a an- tipalúdicos existente en la base de datos de la OMS.

Objetivo: Describir los perfiles de RA, por aparatos y sistemas, de los 10 antipalúdicos más utilizados a partir de la base de datos de la OMS en Uppsala.



Material y métodos: Se identificaron las notificaciones de sospechas de RA a antipalúdicos incorporadas a la base de datos del Centro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS hasta marzo de 2004. Las RA descritas en ellas, se clasificaron en órganos y sistemas siguiendo el diccionario de la OMS; se realizó un recuento de las malformaciones congénitas notificadas.

Resultados: El número total de notificaciones de RA a antipalúdicos fue de 18.351. Por fármacos el número de notificaciones/RA fue: mefloquina 8.665/24.656, cloroquina 2.492/4.257, artesunato 1.994/6.574, quinina 1.886/4.141, primaquina 1.302/4.265, proguanil o proguanil-atovacuona 1.090 (con 1.447 RA a proguanil y 585 a proguanil-atovacuona), sulfadoxina-pirimetamina 711/1.373, halofantrina 141/300, y amodiaquina 70/127.

Las RA más frecuentes para la mefloquina fueron las psiquiátricas (27,8%) y las neurológicas (18%); para la cloroquina fueron las cutáneas (21,8%) y las de los órganos de los sentidos (12,1%); para el artesunato, las digestivas (31,9%) y las neurológicas (22%); para la quinina, las hematológicas (22,4%) y las digestivas (13,6%); para la primaquina, las digestivas (30,6%) y las neurológicas (19.8%); para el proguanil y el proguanil-atovacuona, las cutáneas (27,3% y 16,1% respectivamente) y las digestivas (20,9% y 19,7% respectivamente); para la sulfadoxina-pirimetamina, las cutáneas (29,9%) y las hepáticas (12,5%); para la halofantrina, las cardiovasculares (18,3%) y las hepáticas (15,7%); y para la amodiaquina, las hepáticas (32,3%) y las hematológicas (25,2%). El número de RA consistentes en malformaciones congénitas fue de 70 por mefloquina, 23 por cloroquina, 6 por proguanil, 6 por proguanil-atovacuona, 3 por sulfadoxina-pirimetamina y 2 por halofantrina.

Conclusiones: Destacan les RA hepáticas por halofantrina y amodiaquina, las hematológicas por quinina y amodi- quina, las cutáneas por cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina y proguanil, las psiquiátricas por mefloquina, y las cardiovasculares por halofantrina. La mayor limitación de estos datos proviene de la heterogeneidad de su procedencia y de que describen RA asociadas al uso de estos medicamentos para la profilaxis de viajeros de países occidentales. Se requieren estudios de monitorización intensiva y registros de RA en poblaciones autóctonas de países endémicos. 45. Estudio de la influencia del polimorfismo de la isoenzima CYP2D6 en el perfil farmacocinéti- co de los enantiomeros de tramadol y sus respectivos metabolitos, y en el desarrollo de acontecimientos adversos. � �8�� 8��6�� 1��0��,�� 2$��&��&�� 8��-��% *��-�� $�� -��*��(��-��.��&� ��

tioselectivas. Una de ellas, CYP2D6, está implicada en la O- desmetilación de tramadol. El objetivo principal de este estudio ha sido la valoración de la influencia del polimorfismo de la isoenzima CYP2D6 en el perfil farmacinético de tramadol y en el desarrollo de efectos adversos en 24 voluntarios sanos, 5 de los cuales han sido fenotipados como metabolizadores lentos.

Material y métodos: Ensayo clínico en Fase I, en el que se incluyeron 24 voluntarios de ambos sexos en los que se determinó el fenotipo metabolico de tramadol racémico según la técnica de Borlak y cols. (2003) tomando la antimo- da de Levo y cols. (2003); resultando que el 20,8% de los individuos de la población eran metabolizadores lentos (PM) de tramadol racémico. Se administró a todos voluntarios 100 mg de tramadol por vía oral en dosis única. Se determinaron las concentraciones de los respectivos enantiomeros de tramadol, M1 y M2. El análisis farmacocinético de los datos así obtenidos se realizó de forma simultanea en cada uno de los enantiomeros. Así mismo se determinaron los niveles de adrenalina en plasma.

Resultados: Ambos enantiomeros de tramadol alcanzaron concentraciones superiores en el grupo de voluntarios PM que se reflejaron en el valor del AUC, siendo esta diferencia 1,98 y 1,74 veces superior para R(+)-, y S(-)-tramadol, respectivamente. De la misma forma, se observaron diferencias similares en los valores de aclaramiento de cada uno de los enantiomeros que se relacionaron con alteraciones en el metabolismo primario de tramadol en el grupo PM que, a su vez, presentaban un marcado grado de enantioselectividad en el caso de la biotransformación a M1. Los valores de la constante de velocidad de formación de R(+)-M1 fueron des- preciables (media: 0,026h-1) en voluntarios PM, en compara- ción con los obtenidos en los voluntarios con fenotipo normal (media: 0,74h-1). Sin embargo, la repercusión de este fenómeno en la eliminación de R(+)-tramadol es moderada, ya que está contrarrestada por una mayor eliminación de R(+)-M1 en este grupo de voluntarios. Por otro lado, el polimorfismo de la isoenzima CYP2D6 afecta de forma indi- recta al proceso de N-desmetilación de tramadol alterando la eliminación de ambos enantiomeros de M2, obteniéndose valores de AUC 7,4 y 8,69 superiores para R(+)- y S(-)-tramadol en el grupo de voluntarios PM.

La incidencia de efectos adversos fue nula en voluntarios PM. Se observó un incremento estadísticamente significativo en las concentraciones plasmáticas de adrenalina en aquellos voluntarios en los que se manifestaron efectos adversos, existiendo una relación exponencial entre la concen- tración de adrenalina en plasma y el intervalo de tiempo en el que se manifiesta un efecto adverso.

Conclusiones: La isoenzima CYP2D6 juega un papel primordial en metabolismo y eliminación de los enantiomeros de tramadol, así como en la aparición de efectos adversos.

Objetivos: Tramadol (1R,2R-tramadol/1S,2S-tramadol, 50:50) es un analgésico que combina el efecto analgésico opioide con el de los inhibidores de recaptación de monoa- minas. Es metabolizado en el hígado originando O-desmetil- tramadol (M1), farmacológicamente activo, y N-desmetiltra- madol (M2). Este proceso está catalizado por varias isoenzimas del sistema CYP450, y posee propiedades enan-



46. Hiperventilación central secundaria a topiramato. �� -��/�6��8�17�1��2 1 � ?�� 8��?��-�� 2 1 �� 4��2��1�%��

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Objetivos: Presentar el caso clínico de una paciente que presenta un Sd de hiperventilación central por topiramato.

Material y métodos: Paciente de 39 años de edad con los siguientes antecedentes:

Fumadora de 20-30 cigarrillos diarios (desde hace 20 años). Laminectomía L4-L5 (hace 5 años). Tiroidectomía total por bocio multinodular. Artrodesis lumbar por patología degenerativa de columna (hace 3 meses) Desde ésta última intervención está en tratamiento con diversos analgésicos, incluidos opiáceos y topiramato (100/24h) por una lesión del plexo braquial derecho. Pese a ser fumadora no tiene antecedentes ni episodios previos de afección respiratoria importante, nunca estuvo ingresada ni tuvo disnea en relación con esfuerzos o reposo. Nunca presentó clínica sugerente de asma bronquial. Acude al hospital por presentar disnea de una semana de evolución. En la exploración física destaca: taquipnea a 36 rpm en reposo, AP: No roncus ni sibilancias. Mínimos estertores crepitantes en bases. Abdomen: He- patomegalia dolorosa a 1 cm del reborde costal derecho. Miembro superior derecho edematoso, parético “escapula alata”. Resto normal.

Resultados: GAB: pH 7.37 pO2 81 pCO2 26 HCO3- 15.7 BEb -7.3 SO2 95.9. Hemograma normal, BQ normal, D-dímeros negativos. RXtórax: Sin alteraciones significativas. CTtorácico: No defectos de repleción en las arterias pulmonares. Enfisema pulmonar de predominio en vértices. CT cuello: Sin alteraciones significativas. ECOdopplerMSD: No evidencia de material ecogénico en interior de yugular, sub- clavia ni humeral. ECOcardiograma: Normal. Gammagrafía de ventilación-perfusión pulmonar: Baja probabilidad de TEP. La ausencia de alteraciones en la exploración física y pruebas complementarias practicadas que justifiquen las alteraciones gasométricas, junto con la cantidad de fármacos que toma la paciente para su “plexopatía” hacen pensar en un Sd de hiperventilación de probable origen farmacológico. Se de- cidió retirar el topiramato y mantener a la paciente en obser- vación. En dos días la taquipnea y sensación de disnea de la paciente habían desaparecido, tendiendo a la normalización los hallazgos gasométricos: pH 7.44, pCO2 32.2, pO2 89, HCO3- 22, SO2 97.2. La causalidad de la reacción adversa se estableció como probable según el algoritmo de Karch y Lasagna modificado por Naranjo y colaboradores. La reac- ción adversa fue notificada al “Sistema Español de Farma- covigilancia” mediante tarjeta amarilla.

Conclusiones: La hiperventilación es una reacción adversa infrecuente descrita en pacientes en tratamiento con topiramato como compensación de una acidosis metabólica. En nuestro caso los datos de la gasometría hacen pensar en un trastorno primario de alcalosis respiratoria con compen- sación metabólica no descrito hasta ahora en la literatura aunque no puede descartarse la acidosis metabólica como causa primaria o incluso un trastorno mixto.

Bibliografía: • Laskey AL, Korn DE, Moorjani BI, Patel NC, Tobias JD. “Cen-

tral hyperventilation related to administration of topiramate”.Pediatr Neurol 2000;22:305-308.

• Waterhouse EJ, Garnett WR, King D, Towne AR. Migraine patients with topiramate-induced shortness of breath. Neu- rology 54 (Suppl. 3):266 (plus poster), 11 Apr 2000.

47. Estudio comparativo del efecto de la heparina no fraccionada y anticoagulantes orales vs. bemiparina sobre los niveles séricos de potasio en el tratamiento a largo plazo de la trombosis venosa profunda. � ��#)��8�� " ��#��$�� &�17�%��0�: �� $��<�� -��"�-�� :��*��(��-�.��&� ��

Introducción: Los pacientes tratados con heparina pueden presentar un aumento de los niveles de potasio (K) en los primeros días de tratamiento, aunque la incidencia de hiperpotasemia relevante es baja. Existen muy pocos datos sobre una posible relación entre el tratamiento a largo plazo con heparina e hiperpotasemia.

Objetivos: Analizar las variaciones de K sérico en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) tratados con heparina no fraccionada (HNF) + anticoagulantes orales (AO) o bemiparina durante 3 meses.

Métodos: Se incluyeron pacientes con TVP incluidos en un reciente ensayo clínico (Kakkar y cols.; Thromb Haemost. 2003; 89: 674-80) y tratados con HNF 30.000 UI/d (mediana) durante 7 días + AO vs. bemiparina 115 UI/kg/d durante 10 días + bemiparina 3.500 UI/d hasta completar 3 meses de tratamiento. Se definió la hiperpotasemia como [K] sérico > 5,5 mmol/l. Se excluyó a los pacientes sin una determi- nación de [K] al día 84 y a aquellos con una hiperpotasemia basal. Se comparó el porcentaje de pacientes con hiperpotasemia durante los 84 días de estudio en ambos grupos de tratamiento. Asimismo, se compararon ambos grupos con respecto a los niveles de K basales y a los 84 días. Los valores se mostraron como porcentajes (pacientes con [K] sérico > 5,5 mmol/l) o mediana (niveles de K) en cada grupo. Los respectivos valores de p se calcularon por el test exacto de com- paración de proporciones mediante el programa StatXact 5.0.3, y el test de Wilcoxon, respectivamente.

Resultados: Se consideraron elegibles un total de 251 pacientes, de los cuales se excluyeron 36 que no tenían una determinación de potasio al día 84 y un paciente con hiperpotasemia basal, por lo que finalmente se incluyeron para el análisis 214 pacientes (103 HNF+AO vs. 111 bemiparina). Los grupos eran comparables en cuanto a características de- mográficas y niveles basales de K (4,34 mmol/l vs. 4,33 mmol/l; P = 0,730). No hubo variaciones significativas entre HNF+AO y bemiparina en la mediana de niveles K al día 84 (4,48 mmol/l vs. 4,42 mmol/l; P = 0,698). Cuatro pacientes desarrollaron una hiperpotasemia, todos ellos en el grupo HNF+AO durante el tratamiento inicial, frente a ningún caso en el grupo de bemiparina a largo plazo [3,9% (4/103) vs. 0,0% (0/111); Dif. = 3,9%; IC 95% = 0,5% a 9,7%; P = 0,036). El rango de las hiperpotasemias osciló entre 5,70 y 6,40 mmol/l, con incrementos individuales desde el nivel



basal entre 0,78 y 1,25 mmol/l, habiéndose normalizado los niveles de K al día 84. Ninguno de los casos fue sintomático ni requirió suspender la medicación del estudio.

Conclusiones: El tratamiento a largo plazo con bemiparina parece presentar un menor riesgo de hiperpotasemia que el tratamiento convencional con heparina no fraccionada y anticoagulantes orales.

Conclusiones: Los primeros resultados apoyan las ventajas de realizar un cribado psiquiátrico en pacientes con HCC antes de iniciar el tratamiento antivírico. Esto podría contribuir a la detección precoz de depresión y a su correc- to manejo terapéutico así como a una mejor adherencia al tratamiento con PEGINF, mejorando tanto la calidad de vida de los pacientes como disminuyendo la morbi-mortalidad de su patología de base.

48. Detección precoz y tratamiento de eventos psiquiátricos en pacientes con hepatitis C cróni- ca en tratamiento con interferón pegilado (peginf) a-2a y ribavirina (RBV). �� "�� #0��"�� &�� -�� 8�� +�4�� 8 �� 2�� D'� 1��,��>��4� ��&�� 8�� ,�� 1��%�% �&��#��.�� '��

Introducción: La incidencia de reacciones adversas psiquiátricas durante el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) con interferon pegilado y ribavabirina es de un 20 - 30%. Estos eventos son los responsables de la suspensión del tratamiento en un 10-20% de los casos.

Objetivo: Mejorar la detección precoz y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos en pacientes con HCC antes y durante el tratamiento antivírico.

Material y métodos: Se realizó una evaluación psicopa- tológica de 85 pacientes (63 varones), con una media de edad de 44,89 años con HCC (la mayoría con genotipo 1) antes y durante el tratamiento con PEGINF y RBV (a los 1, 3 y 6 meses). Para ello se emplearon los test PHQ (“Patients Health Questionnaries”;) y el HADS (“Hospital Anxiety and Depression Scale”;). Los pacientes con un cribado positivo fueron remitidos al Servicio de Psiquiatría de nuestro centro para evaluación, y en los casos que fue necesario, se inició tratamiento con citalopram.

Resultados: Los pacientes presentaron antecedentes de depresión, ansiedad o ambas en 31 (36,47%), 31 (36,47%) y 21 (24,70%) respectivamente. El PHQ fue positivo en 22 pacientes (25,88%), 14 basales, 3 al primer mes, 4 al tercer mes y 1 al sexto mes. Todos ellos tuvieron un diagnóstico tras la evaluación por psiquiatría. Los diagnósticos fueron de trastorno depresivo (86,36%), un paciente de trastorno de pánico y uno de ansiedad. Todos ellos requirieron tratamien- to con citalopram. El tratamiento con citalopram fue en general bien tolerado con sólo una suspensión por intolerancia gástrica. Ningún paciente suspendió el tratamiento antivírico por causa de efectos adversos psiquiátricos.

49. Reacciones adversas musculoesqueléticas y hepáticas inducidas por tioureas. &�"��,�:��- ��&��&�� 8�� 8��= ��,��# � ��&��%�� $�� "��$�� B��

Introducción: Metimazol y carbimazol son tioureas de eficacia clínica bien establecida en el tratamiento del hiper- tiroidismo. Su utilización terapéutica se ha asociado a la apari- ción de alteraciones músculoesqueléticas y hepáticas, pero las características de presentación y evolución de estas reacciones adversas no han sido bien definidas.

Objetivo: En este trabajo hemos analizado el tipo, periodo de latencia, periodo de recuperación y evolución de las reacciones adversas musculoesqueléticas y hepáticas publicadas en la literatura científica internacional.

Métodos: Realizamos una búsqueda en Medline, en el periodo del 1/01/1990 al 31/12/2000, utilizando las palabras clave: metimazol, carbimazol, toxicity, side effects, adverse effects, adverse reactions, safety, e incluyendo el límite “human”. En cada caso obtenido se analizó el tratamiento anti- tiroideo recibido y la reacción adversa, clasificandola por órgano y sistema. Para las reacciones que afectaban al sistema músculoesquelético o al hígado y vías biliares se analizó: 1) tipo de reacción, 2) periodo de latencia, 3) periodo de recu- peración y 4) evolución.

Resultados: Las alteraciones musculoesqueléticas fueron el 25,9 % de las reacciones adversas a carbimazol y el 10% de las correspondientes a metimazol, mientras que las alteraciones hepáticas suponían el 14,8 % de las reacciones a carbimazol y el 10 % a metimazol. Las alteraciones múscu- loesqueléticas incluían 5 casos de artritis, 6 de miopatía, 3 de síndrome de lupus, y 2 de vasculitis cutáneas. Todas ellas evolucionaron favorablemente. En las alteraciones del híga- do y las vías biliares se recogieron 8 casos de colestasis hep- ática, 2 de aumento de enzimas hepáticas, 1 de colangitis es- clerosante y 1 de hepatitis. Evolucionaron favorablemente el 70 % de los casos. Los periodos de latencia y recuperación

Tabla 1

Artritis Miopatía Colestasis hepática PL PR PL PR PL PR

Carbimazol 15,4 ± 3,6 6,4 ± 4,5 36,4 ± 13 10,9 ± 3,6 15* 15* Metimazol 28,2 ± 9 23,6 ± 8,2 33,6 ± 8,5 6,4 ± 0,5 45 ± 14 223 ± 74

PL = periodo de latencia. PR = periodo de recuperación. Los valores numéricos representan la media (en días) ± el error estándar de la media. (*) n = 1.



de la artritis, miopatía y colestasis se encuentran recogidos en la tabla 1. (Ver Tabla)

Conclusiones: La artritis y la miopatía fueron las alteraciones musculoesqueléticas más frecuentes para metimazol y carbimazol, reversibles y mostraron periodos de latencia y recuperación similares para ambas tioureas. La colestasis hepática fue la alteración hepática mas frecuentemente publicada para estos fármacos, mostrando periodos de latencia y recuperación prolongados para metimazol y datos no concluyentes para carbimazol. 50. Mayor potencial alergénico de ketoprofeno respecto al resto de AINE tópicos.

(piroxicam, etofenamato, fepradinol, indometacina, aceclofenaco, bencidamida, naproxeno). Sin embargo, para diclofenaco y piketoprofeno (AINE de alto consumo) el número de casos es muy pequeño. Por contra, para ketoprofeno, que representa la mayoría de casos, su consumo es la mitad de diclofenaco e incluso inferior a piketoprofeno. La ROR de ketoprofeno y reacciones de fotosensibilidad frente al resto de AINE tópicos y de reacciones adversas (no-fotosensibilidad), fue de 3,9 (CI al 95% 2,4- 6,4); la PRR fue 3,4 (CI al 95% 2,1- 5,5), ambos indicadores considerados señal.

Conclusiones: Parece confirmarse que el potencial alergénico de ketoprofeno es muy superior al de otros AINE tópicos, a pesar de que su consumo es inferior a otros, debido quizás a que tras radiación ultravioleta se transforme en un fotoproducto más activo.

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51. ¿Es el tiempo de protrombina un parámetro útil para predecir lesión hapática grave en pacientes con intoxicación por paracetamol?

Objetivos: Existe escasa evidencia de la eficacia de los AINE tópicos, si bien son ampliamente utilizados en los trastornos músculo-esqueléticos. Recientemente, Francia ha modificado las condiciones de utilización de ketoprofeno, debido al gran número de reacciones de fotosensibilidad comu- nicadas. Se han descrito diferencias en potencia alergénica de los AINE tópicos y en su consumo, por lo que interesa comprobar si el número de casos se corresponde con ambas diferencias.

Material y Métodos: El estudio (1996 a 2001 incluidos) fue retrospectivo y observacional en los Servicios de Derma- tología del Hospital de Cruces y Galdakao y de Alergología del ambulatorio de Deusto (en total el 73 % de la población de Bizkaia), ya que el diagnóstico se hace fundamentalmente en dichos servicios. Para la prueba de parche se utilizó la serie estándar europea “True Test” y para la de fotoparche la batería estándar del grupo español de fotobiología. Además, a través de la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco se recogieron los casos de alergia y fotoalergia notificados espon- táneamente, en el mismo área y periodo, así como, la odds ratio de notificación (ROR) y la relación entre las proporciones de notificación (PRR) en la base de datos FEDRA del Sistema Español de Farmacovigilancia. Las unidades de cada AINE tópico vendidas se obtuvieron a partir de la base de datos RAEFAR (Ministerio de Sanidad y Consumo).

Resultados: Se recogieron 156 casos de reacciones a AINE tópicos, 70 (46,7 %) alergia y 86 (53,3 %) fotoalergia. El más frecuente fue ketoprofeno, 89 casos (43,6% del total), 14 (22%) de alergia y 75 (81,8%) de fotoalergia. En menor cuan- tía piroxicam (20 casos), la mayoría (13) alergia, salicilatos (13 casos), la mayoría (12 casos) alergia y 1 fotoalergia, etofenamato (11 casos), todos de alergia. Destaca el pequeño número de casos de diclofenaco (3 alergias, ninguna fotoalergia). El ketoprofeno fue el que más alergias de contacto produjo, 17 casos (22,1%), salicilatos 12 (17,1%) y etofenamato 11(14,3 %). La mayoría de fotoalergias fueron por ketoprofeno, 72 (81,8 %), el resto cifras muy inferiores. El más vendido fue diclofenaco (554.332 unidades), lejos de piketoprofeno (346.563), ketoprofeno (310.095), piroxicam (156.977), etofenamato (146.298), aceclofenaco (112.142) y restantes. Analizado conjuntamente el consumo de cada AINE y el número de casos, hay concordancia para la mayoría

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Introducción: El tiempo de protrombina (TP) es un marcador sensible de disfunción hepatocelular aguda grave. Sin embargo en pacientes con sobredosificación de paracetamol se ha comunicado la ocurrencia ocasional de alteraciones del TP, sin otra evidencia de lesión hepática.

Objetivos: Analizar en pacientes con sobredosificación por paracetamol y perfil hepático normal, la evolución del TP, y la influencia sobre el mismo de la infusión intravenosa de N-acetilcisteína (NAC).

Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de series de casos para evaluar todos los ingresos en Urgencias con un diagnóstico de intoxicación por paracetamol en un hospital de tercer nivel entre 1989 y 2002. Los criterios de inclusión en el estudio fueron la ausencia de evidencia de lesión hepática (ALT < 40 U/L), haber recibido una infusión de NAC y tener > 2 determinaciones de TP. Se ex- cluyó a pacientes que habían ingerido otros medicamentos conjuntamente con el paracetamol. Se utilizó un protocolo estructurado para recoger las variables demográficas y aspectos relacionados con el tratamiento.

Resultados: De 65 ingresos con intoxicación por paracetamol, 18 (10 varones), cumplían los criterios de inclusión. La edad media fue de 23 años y el promedio de paracetamol ingerido fue de 186 mg/kg. La media de determinaciones de TP por paciente fue 4.8. Los valores medios del TP basal fueron 89.6% a una media de 8.6 horas tras la ingestión de paracetamol. Tras la infusión de NAC el TP había descendi- do a las 14 horas un 21% (intervalo 4.8 – 53.4%) con respec- to a los niveles basales (p< 0.0001). Un 22% de los pacientes (4/18), tuvieron un TP < 50%. La primera determinación de TP tras el inicio de la infusión de NAC, a las 8 horas eviden- ció una reducción del 16%. Tras la finalización de la infusión de NAC los valores del TP regresaron a la normalidad en todos los pacientes. No obstante, el 50% de los pacientes (9/18)



fueron trasladados desde Urgencias a una Unidad de hospi- talización (UMI, Medicina Interna).

Conclusiones: La alteración del TP en pacientes con in- toxicación por paracetamol que no tienen evidencia bio- química de lesión hepática parece principalmente secundaria a la sobrecarga de NAC infundido al inicio del tratamiento. Así, una alteración aislada del TP en este contexto clínico no debe ser utilizada como criterio de gravedad, ya que puede ocasionar hospitalizaciones y/o prolongaciones innecesarias de la estancia hospitalaria del paciente. Este hecho particular debe ser incluido en las recomendaciones y guías de prácti- ca clínica en uso para el cuidado de los pacientes con intoxi- cación por paracetamol. 52. Estudio de seguimiento de la historia natural de la hepatopatía tóxico-medicamentosa: metodología. /�1�� +�� $�� %8% ��$��4��8��"��1��8 ��2��1� �� 1�� %�%9��$�� 4�� / 6��# 5��-�17��&%�%�8��%��$�� +��*��%�&�� - % �&�� *�� -�$��-��4�� :��$�� -�% �&��1�� -��$�� -�% �&��#��.�� -�'�� $�� -� % �&�� # ��4��- "��

Introducción: La hepatopatía de origen tóxico-medica- mentoso es una incidencia adversa potencialmente grave de muchos tratamientos farmacológicos de uso común. Uno de los aspectos menos conocidos de la hepatopatía tóxica es si tras la retirada del agente responsable, la enfermedad es com- pletamente reversible.

Objetivos: Establecer la historia natural de las lesiones hepáticas de carácter tóxico. Identificar los factores que se relacionan con una posible persistencia de alteraciones hepá- ticas. Valorar tolerancia farmacológica alternativa que facilite el consejo terapéutico.

Material y Métodos: Se trata de un estudio de seguimiento prospectivo y parcialmente retrospectivo de una cohorte de pacientes con hepatopatía de naturaleza medicamentosa identificados a través del Registro de Hepatopatías asociadas a medicamentos enfuncionamiento desde 1994. El seguimiento será un mínimo de 3 años por paciente o hasta su retirada del estudio. Se cumplimentará un protocolo de recogida de datos en cada visita de seguimiento que incluye: identificación del paciente, datos bioquímicos, talla, consumo de alcohol, y evaluación diagnóstica ante un incremento de alaninoaminotransferasa (ALT) y/o fosfatasa alcalina (FA). Se efectuará una biopsia hepática al final del estudio en los pacientes sin resolución del cuadro. Resultados: Desde enero del 2004 se han recogido 110 casos procedentes de 16 Unidades de Hepatología/Farmacología Clínica. 11 casos fueron excluidos por enfermedad asociada o trasplante hepá- tico. 17 han finalizado el estudio, y en 2 casos hubo un nuevo episodio de toxicidad hepática. Los principales grupos tera- péuticos involucrados fueron antiinfecciosos, cardiovascular y SNC.

Conclusiones: Se pretende crear una red colaborativa multicéntrica y multidisciplinar, con profesionales interesados en dar respuesta a un área de incertidumbre, mediante una metodología estandarizada que facilite la recogida de datos y cree una cultura farmacoepidemiológica. 53. Hepatotoxicidad asociada a los nuevos antidepresivos. / 6��#5��+��/�1��:�2��17��9%�� $�� -�% �&�� *�� +�$��4��

Introducción: El perfil de seguridad de los clásicos y de los nuevos antidepresivos es bien conocido, debiendo considerar el daño hepático como circunstancia importante para valorar su relación beneficio-riesgo. Recientemente se han comunicado varios casos de daño hepático relacionados con los nuevos antidepresivos.

Objetivos: Definir el tipo y las características de daño hepático asociado a los nuevos antidepresivos.

Material y métodos: Se han analizado todos los casos de hepatopatía asociada a los nuevos antidepresivos y remitidos a un Registro en funcionamiento desde 1994. Todos los casos sospechosos de hepatotoxicidad se recogieron utilizando un protocolo estructurado, y aplicando posteriormente la escala diagnóstica de CIOMS.

Resultados: Se han recogido 12 casos de hepatotoxicidad, 10 por fármacos inhibidores de la recaptación de seroto-

nina (SSRIs), uno por nefazodona, y otro por mirtazapina. 9 fueron mujeres. 5 pacientes presentaron síntomas de hepatitis aguda con ictericia, y uno desarrolló fallo hepático fulminante.

Conclusiones: 1. La ausencia de manifestaciones de hi- persensibilidad sugieren un mecanismo idiosincrásico de tipo metabólico como mecanismo patogénico. 2. El daño he- pático inducido por los SSRIs puede tener un periodo de latencia largo hasta su presentación, y en numerosas ocasiones dar una sintomatología inespecífica, lo que dificulta el diagnóstico y subraya la importancia del médico en su reco-

nocimiento. 54. Medicación aversiva: ¿está justificada su uti- lización? +��/ 6��#5��/�1��:�2$�17��9%�� $�� -�% �&�� *�� +�$��4��

Introducción: El disulfiram (derivado del thiuram) y la carbimida cálcica son fármacos empleados frecuentemente en el tratamiento de la deshabituación alcohólica. Los efectos adversos más comunes son cansancio, dermatitis alérgica, neuritis óptica. También se han descrito casos de daño hepá- tico colestásico.

Objetivos: Analizar los casos de hepatotoxicidad relacionados con estos fármacos remitidos a un Registro operati- vo desde 1994, y evaluar su beneficio-riesgo.

Material y métodos: Se utilizó un protocolo estructurado de recogida de datos ,donde se analizó el papel del disul-



firam y la carbimida cálcica, y se excluyeron otras causas alternativas de daño hepático. Se aplicó la escala de CIOMS para establecer un diagnóstico de causalidad.

Resultados: Se recogieron 4 casos de hepatotoxicidad. 2 pacientes presentaron síntomas de hepatitis aguda con ictericia. En todos los casos la medicación fue prescrita para deshabituación alcohólica. La duración media del tratamien- to fue de 71 días. La dosis diaria ingerida de alcohol fue de 108 g. Todos los pacientes fueron ingresados, y un paciente desarrolló fallo hepático fulminante y falleció. La escala de CIOMS clasificó los casos de probables a definidos.

Conclusiones: Se ha establecido una relación causal en estos pacientes entre el daño hepático y el disulfiram o la carbimida cálcica. Este tratamiento requiere el compromiso del paciente de dejar de beber, y supone un riesgo cuando se administra con otros fármacos en pacientes con daño hepático no conocido. Debe considerarse la dificultad añadida de atri- buir causalidad en esta población ya que la enfermedad de base actua como un factor de confusión. IV. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

55. Disminución del riesgo de neoplasias linfoides en usuarios de insulina. 9��:� ��:�� @�� ,��"�� &�� ,��17��1��1��#+ ��"��8��9��$�# ��2�" ��2�" ��2��(��E2�� 7��F% ��&��E��F��'��

Fundamentos: La diabetes mellitus tipo 2 ha sido asociada a neoplasias linfoides. La hiperinsulinemia parece ser un factor de riesgo común para distintos cánceres. La posible relación entre el tratamiento de la diabetes y el riesgo de cáncer no ha sido estudiada.

Pacientes y método: Estudiamos 565 casos incidentes de linfoma y 601 controles hospitalarios en un estudio de casos y controles multicéntrico realizado en el Estado español. Las neoplasias linfoides fueron clasificadas según la clasifi- cación de la Organización Mundial de la Salud. La informa- ción sobre el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus se obtuvo a través de una entrevista personal junto con información sobre otros factores de riesgo conocidos o sospechados para las neoplasias linfoides.

Resultados: En nuestro estudio, la diabetes mellitus fue un factor de riesgo para las neoplasias linfoides (OR = 1.73, IC95%= 1.13-2.67), y particularmente para el Mieloma Múltiple (OR = 2.56, IC95%= 1.28-5.17). La duración de la diabetes no se asoció al riesgo de linfoma. El tratamiento regu- lar con insulina fue protector para las neoplasias linfoides (OR = 0.44, IC95%= 0.20-0.99) con un menor riesgo en los usuarios de más larga duración (OR para el uso de más de 9 años = 0.27, IC95%= 0.08-0.96). Los antidiabéticos orales no se relacionaron con el riesgo de sufrir un linfoma.

Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que la diabetes mellitus es un factor de riesgo para las neoplasias linfoides. El efecto protector de la insulina exógena podría relacionarse con la estimulación continuada del sistema inmunitario por la insulina, un patrón que se ha sugerido también para algunas vacunas y otros agentes que suponen una estimulación crónica del sistema inmunitario.

56. Recursos terapéuticos utilizados en una unidad especializada en dolor crónico. ��A�6��>�-� � �� # �B�� & �� '�� 0� �� 1 ��%�� 17%�� :� �� &�� '��

Introducción: Dada la alta prevalencia del dolor crónico en la población general española (23%), es importante saber qué

recursos terapéuticos se aplican en una Unidad de Dolor (UD) multidisciplinaria, y cual es su adecuación según el tipo de dolor ya que condiciona la resolución más o menos exitosa de éste.

Objetivos: Descripción de los recursos terapéuticos utilizados en pacientes con dolor crónico en una UD.

Material y métodos: Diseño: Estudio descriptivo y transversal sobre la utilización de medicamentos. Sujetos: Pacientes con dolor crónico de más de 3 meses de evolución. Período de estudio: De enero a diciembre del 2001. Ámbito: Consul- tas ambulatorias de una UD hospitalaria y multidisciplinaria. Variables: Sexo, edad de los pacientes y tipo de dolor (neu- ropático, nociceptivo, mixto y psicosomático); tratamientos farmacológicos prescritos y técnicas aplicadas. Análisis: Des- criptivo, utilizando el paquete estadístico SPSS (V_11.2)

Resultados: Los pacientes con dolor crónico visitados durante el año 2001 fueron 1.178; 730 (62,0%) mujeres y 448 (38,0%) hombres. La media de edad fue de 62,75 años (IC95% 61,93-63,58). El dolor más frecuente fue de tipo nociceptivo (39,0%), seguido del mixto (33,8%) y del neuropáti- co (25,4%). Fueron pocos los casos de dolor catalogados como psicosomáticos (1,8%).

Se identificaron 2.635 prescripciones farmacológicas y 1.610 técnicas para el alivio del dolor. Los fármacos prescritos fueron los antidepresivos (20,8%), los analgésicos (17,0%), los AINE (13,2%), los opióides menores (12,7%), los antiepilép- ticos (10,3%), los ansiolíticos (6,9%) y otros (19,1%).

Los antidepresivos fueron utilizados en una proporción similar en el dolor nociceptivo (21,5%), mixto (23,6%) y neu- ropático (24,8%). Igualmente los ansiolíticos fueron utilizados en una proporción similar en el dolor nociceptivo (7,8%), mixto (6,6%) y neuropático (5,9%). Y también los analgésicos fueron prescritos de manera similar en el dolor nociceptivo (18,1%), mixto (15,1%) y neuropático (17,8%). Sin embargo, los AINES fueron prescritos en una proporción similar en el dolor nociceptivo (18,2%) y mixto (19,9%), pero en una pro- porción muy inferior en el dolor neuropático (7,2%). Los opióides menores fueron indicados en una proporción similar para el dolor nociceptivo (16,0%) y mixto (15,8%), pero en una proporción ligeramente inferior en el neuropático (11,0%). Los antiepilépticos fueron utilizados de manera similar en el dolor nociceptivo (7,2%) y mixto (9,0%). Sin embargo, en el dolor neuropático la proporción de utilización de antiepilépticos fue mayor (21,8%).

Las técnicas analgésicas fueron indicadas de manera similar en el dolor nociceptivo (55,9%) y mixto (58%), pero en una proporción menor en el dolor neuropático (33,5%).

Conclusiones: La prescripción farmacológica fue la más frecuente entre todos los procedimientos terapéuticos. No se correspondió la baja proporción de pacientes con dolor psi- cosomático con el alto número de prescripciones de antidepresivos y ansiolíticos, lo que hace suponer que los psicofár- macos son una alternativa habitual de tratamiento analgésico coadyuvante en los pacientes con dolor crónico.



57. Estudio piloto sobre los factores que pueden influir en los valores del intervalo QT en una muestra de 125 pacientes de un Centro de Salud. +��1��$��1��&��9��# ��5��=��-��/ 6��+$�4��8��'� 9 �� $��$��-��%��$�� % �&��*�� & �� & ��

Objetivos: Determinar la influencia que sobre el intervalo QT tienen las enfermedades cardiovasculares, neuroveg- etativas o metabólicas, los antecedentes personales o familiares de reacciones sincopales y muerte súbita, y los tratamientos farmacológicos.

Material y Métodos: Muestra de 125 pacientes de un CAP del área de Santiago de Compostela que acudían al centro por cualquier causa y se encontrasen en ritmo sinusal. Tras consentimiento informado, fueron recogidos datos de filiación y antropométricos. Se realizó entrevista personal basada en cuestionario estructurado sobre patología actual, tratamiento farmacológico actual -así como medicamentos administrados en las últimas dos semanas por cualquier motivo- y antecedentes personales y familiares de reacciones sincopales, arritmias o muerte súbita. Posteriormente se realizó un ECG de doce derivaciones. Análisis de los datos mediante procedimientos de estadística descriptiva y t-test de Student para variables continuas de muestras independientes (duración QTc (QT corregido) y su dispersión DQTc).

Resultados: Los 125 pacientes estudiados presentaban edades comprendidas entre 17 y 89 años. De ellos, 32,8% eran varones y 67,2% mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 27,4 kg/m2 en hombres y 24,5 kg/m2 en mujeres (p=0,005).

Los intervalos de QTc menores de 420 ms presentan mayor prevalencia (77%) frente a otros rangos de QTc. Los valores de DQTc menores de 60 ms son mucho más frecuentes (79%). Las mujeres presentaron intervalos QTc significativamente mayores que los hombres (diferencia: 9 ms; p=0,026), no observándose diferencias significativas con respecto a valores de DQTc. Los pacientes mayores de 60 años presentaron una mayor duración de QTc, así como aquellos con IMC>25kg/m2.

Las enfermedades de carácter leve (síndromes catarrales, traumatismos leves, dolores óseos) fueron predominantes (80%). Únicamente el 10% presentaba enfermedades cardiovasculares. Los antecedentes personales de reacciones sincopales o arritmias fueron detectadas en un 31% de los pacientes, y un 12% de los mismos tenía antecedentes familiares de muerte súbita. En los pacientes con antecedentes personales de reacciones presincopales + arritmias y familiares de ar- ritmia, los valores de QTc eran significativamente más altos (423,33 (26,41) vs 406,33 (16,6) ms; p=0,025, y 418,06(20,4) vs 408,38 (17,66) ms; p=0,047). Los pacientes con enfermedad actual cardiovascular presentaban un significativo aumento de QTc (422 (19) vs 408 (17) ms; p=0,006) con respecto a los que no la padecían.

Conclusiones: Los antecedentes personales o familiares de reacciones sincopales o arritmias, o la combinación de ambas, se asocia a valores más altos del intervalo QTc, lo mismo que la presencia de enfermedad cardiovascular. Se planteará un nuevo estudio que trate de responder a la duda de si exis-

ten polimorfismos de los genes codificadores de canales ióni- cos cardiacos que puedan explicar estos hallazgos. El aumen- to congénito o adquirido del intervalo QT puede constituir un factor adicional de riesgo de arritmias cardiacas produci- das por fármacos que prolonguen el intervalo QT. Al ser reducida la proporción de pacientes que recibía tratamiento farmacológico, y ser excepcionales las coincidencias para un determinado principio activo, no fue posible estudiar la influencia de los tratamientos sobre el intervalo QT. 58. Uso terapéutico del cannabis: resultados de una entrevista prospectiva en Cataluña. ��>��=��# $�� 1��2�� 6�>�=�� #&�� /�6��%�$��/��$�� '��

Introducción: En los últimos años algunos movimientos ciudadanos han manifestado su interés por el uso terapéuti- co del cannabis. Sin embargo, hay pocos datos publicados sobre la experiencia de estos pacientes en nuestro país.

Objetivos: Describir las características de las consultas telefónicas realizadas a nuestro centro sobre aspectos terapéu- ticos del cannabis y la experiencia de los usuarios que se han tratado con este remedio.

Método: Entrevista telefónica estructurada en el momento de la consulta y seguimiento telefónico mediante entrevista unas semanas después.

Resultados: Entre enero de 2001 y junio de 2003 se atendieron 50 consultas telefónicas, la mayoría mujeres con cáncer de mama. También consultaron pacientes con alteraciones neurológicas y osteoarticulares. Las preguntas más frecuentes se referían a información general sobre la eficacia del cannabis, la manera de prepararlo, tomarlo y las dosis. De los 30 pacientes que lo usaron, 19 (63%) manifestaron mejoría sintomática: 12 de los 20 pacientes con náuseas secundarias a la quimioterapia antineoplásica, 10 de los 20 con vómitos y 9 de los 11 pacientes con dolor. La vía de admi- nistración más utilizada fue la oral. Las dosis fueron muy variables. Los efectos indeseados, aunque bien tolerados fueron frecuentes, sobre todo la sedación y la somnolencia.

Conclusiones: Determinados grupos de pacientes bus- can en el cannabis un remedio alternativo para su enfermedad. A pesar de las limitaciones metodológicas, nuestros resultados sugieren que una proporción importante mejora sintomáticamente, aunque tiene problemas para encontrar la dosis adecuada. Hacen falta ensayos clínicos de búsqueda de dosis y que evalúen la eficacia de extractos estandarizados de cannabis en las indicaciones de interés. 59. Estudio de utilización de psicofármacos en atención primaria. ,��2�� +�� ?��9��# 1��+��*��-��4� ��%��".�'��0� :��0�� ' ��0� :��

Objetivo: Conocer el perfil de utilización de psicofárma- cos: antidepresivos (AD) y ansiolíticos / hipnóticos (A/H) en dos Servicios de Atención Primaria (SAP) del Institut Català de la Salut.



Material y método: Diseño: Estudio epidemiológico observacional transversal de prescripción-indicación en los SAP

Baix Llobregat Litoral (BLL) y Mataró-Maresme (MM). Perio- do de estudio: Febrero - marzo de 2002. Población: Pacientes tratados con AD y/o A/H, que consultan por cualquier motivo en los centros de Atención Primaria. Muestra: La selección de la muestra de médicos fue distinta según la SAP: en el SAP BLL se incluyeron todos los médicos (n=133), en el SAP M- M se seleccionó una muestra aleatoria simple de 42 médicos del total (n=113), calculada en base al consumo de AD y A/H del año 2001 en Dosis Diaria Definida/1000 habitantes/dia.

Los médicos participantes incluyeron 10 pacientes consecutivos, que cumplian los criterios de inclusión. La partici- pación fue voluntaria y el análisis anónimo. Variables: Se es-

tudió: edad, sexo, fármacos prescritos (tipo y número), pautas de tratamiento, motivo de la prescripción y profesional que la inició. Análisis y pruebas estadísticas: Análisis descriptivo del perfil de utilización y distribución por edad y sexo. Para comparar proporciones, se utilizó la prueba de c2, para medias la t de Student y el análisis de la varianza. La significación

estadística se estableció en el 5%. Resultados y discusión: La respuesta fue del 58,3%

(n=102) de los profesionales, obteniéndose datos de 998 pacientes. Se evaluaron 1.613 fármacos: 43% (n=693) fueron AD y el 57% (n=920) A/H. Los subgrupos más prescritos fueron: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (31,6%), benzodiacepinas (BZD) de t1/2 corta (32,9%), y BZD de t1/2 larga (19,8%). Los dos SAP fueron comparables excepto en el porcentaje de pacientes que tomaban sólo AD, y el inicio de prescripción de AD por el médico de primaria, ambos superiores en el SAP BLL

Características de los pacientes: El 76 % eran mujeres. Edad media de 52,24 años (rango: 16-96). El 19,9% (n=199) de los pacientes recibían sólo tratamiento con AD, el 34,3% (n=342) sólo con A/H y el 45,8% (n=457) tratamiento combinado. La media de fármacos por paciente fue de 1,6. Un 50,2% (n=501) tomaba un solo fármaco, un 39,2% (n=391) dos, un 10,6% (n=106) tres o más.

Características de los tratamientos: Los fármacos más prescritos fueron: alprazolam (27,3%), fluoxetina (25,1%), paroxetina (23,4%) y lorazepam (19,8%). Los motivos principales de prescripción fueron: depresión mayor o distimia (60,2%, n =417) para los AD y ansiedad generalizada (33,3%, n=306) e insomnio (23,9%, n=220) para los A/H. El 39,8% (n=268) de los AD y el 51,0% (n=441) de los A/H se habían prescrito hacía más de un año, y el 99,3% de los tratamientos combinados fueron prescritos a pautas fijas.

Conclusión: El perfil de utilización de psicofármacos descrito en nuestras SAP, nos plantea la necesidad de recon- ducir tanto la hiperprescripción de benzodiacepinas como evaluar porqué el consumo es superior en la mujer y cuales son los motivos para mantener los tratamientos combinados. 60. Perfil terapéutico y polifarmacia en el paciente de edad hospitalizado. 2�� 6�� 2$�17�� 8�B� �� 9�%��" ��%�% �&��*�� .�� 4��9��

Introducción: Dentro del marco de un Programa de Ac- tuación para mejorar el uso de medicamentos en nuestros pa-

cientes ancianos es preciso cuantificar el consumo y describir el perfil como medios para alcanzar un diagnóstico de situación. Los datos proporcionados por la creciente literatura sobre el particular no son siempre extrapolables.

Objetivos: Caracterizar el perfil terapéutico de la población mayor de 65 años atendida en nuestro ámbito hospitalario. Evaluar la polifarmacia (número de tomas y medicamentos /día).

Pacientes y métodos: Hemos realizado un estudio de utilización de medicamentos (EUM) transversal, en el que se ha recogido mediante muestreo aleatorio a partir de la In- tranet hospitalaria el perfil terapéutico de la población de edad asistida en nuestro hospital. Durante un periodo de 3 meses se ha recogido información sobre tratamientos en el Servicio de Medicina Interna en 200 pacientes de ambos sexos, edad media (74,1+/- 6,3). Se ha cumplimentado una encuesta sistematizada y abierta diseñada en nuestro Servi- cio, en la que se recogen datos básicos de filiación, patologías, medicamentos previos al ingreso, medicamentos prescritos durante la estancia y número de tomas / día, tanto previas como durante la estancia hospitalaria. Los medicamentos se clasifican según la ATC .

Hemos realizado un estudio descriptivo con el fin de caracterizar el perfil terapéutico de la población asistida, evaluando la polifarmacia en los pacientes de nuestro ámbito.

Resultados: Se ha obtenido el perfil terapéutico y cuantificado el consumo por grupos. Habiendo cuantificado el número medio de medicamentos al ingreso (4.2+/-3), número medio de tomas diarias en el tratamiento previo (8,7 +/-7,3) y número medio de medicamentos al alta (5,12 +/-6,9).

Conclusiones: La prescripción hospitalaria supera a la ambulatoria, siendo similares ambos perfiles y siendo los fár- macos más prescritos, antiulcerosos, insulinas, heparinas y an- tibióticos.

El elevado número de tomas/día dificulta el cumplimien- to e incrementa el riesgo de interacciones y reacciones adversas. 61. Utilización de fármacos “Unlicensed” y Off- label” en Pediatría. ,��1��&� ��1��1 �� 5��2 "�� 8%�� %��$�4��&��1# ��,� ��"��9� 6��2$�17��% $��4��

Introducción: La insuficiente evaluación de fármacos en pediatría, junto a la ausencia de formulaciones farmacéuticas adaptadas, ha llevado a un importante grado de utilización de medicamentos fuera de las condiciones de uso autorizadas. Existen dos posibilidades: “Unlicensed drugs” y “Off- label use”, es decir, fármacos no autorizados en niños y el uso de fármacos autorizados pero de manera no conforme, o dis- crepante en algún punto, con las recomendaciones de la ficha técnica.

Objetivos: Determinar la frecuencia del uso de prescripciones unlicensed (UL) y off-label (OL) en una muestra ambulatoria y otra hospitalaria de la ciudad de Málaga. Describir el grado de exposición a fármacos y perfil terapéutico.

Material y métodos: Estudio observacional transversal. Población: niños 0-16 años. Ambitos: ambulatorio (niños que consultaron en dos cupos de pediatría de un Centro de Salud



urbano) y hospitalario (niños ingresados en la Unidad de Neonatología del Hospital Materno Infantil). Variables: so- ciodemográficas, motivo de consulta/ingreso, tratamiento prescrito (nº fármacos, indicación, dosis, duración, via) y datos sobre el estado de cada fármaco (existencia de ficha técnica, información sobre su uso pediátrico, contraindicación en niños, modificación de la preparación, formulación elabora- da en la farmacia del hospital ..). Análisis descriptivo de los resultados recogidos.

Resultados: Se incluyeron 242 niños (180 de APS y 62 de Neonatología). La edad media en la muestra ambulatoria fue de 5 años (rango 0-16 años); en la muestra hospitalaria el 85% eran neonatos,(72.6% pretérmino) Los motivos de consulta más frecuentes en APS fueron de origen respiratorio (33%), dermatológico (16.7%), y ORL (15.6 %); en neona- tología fueron la prematuridad-bajo peso (32.3%), seguidas de las causas respiratorias o distrés (19.4%), infecciosas (16.1%) y digestiva (12.9%). El 56% de las consultas en APS cursaron sin prescripción farmacológica y, entre los tratados, el 63% recibía un único fármaco; en neonatología un 38.7% niños no recibía fármacos y el 73.7% recibía 3 o menos. Los más prescritos en APS fueron los analgésicos (28.8%), derma- tológicos (23.8%), antiasmáticos (18.8%), activos sobre órganos y sentidos (15%) y antihistamínicos sistémicos (13.8%); los antimicrobianos en un 12.5% de las consultas. En Neonatología los más empleados fueron los antibióticos (60.5% de los niños recibía alguno), seguidos de vitaminas D3 y C (26.3%), y an- tiasmáticos (26.3%). Un 68% de los niños ambulatorios recibía algún fármaco sin ficha técnica, mientras que esto ocurría en el 76% de los niños hospitalizados. El 20% de los niños en APS recibían al menos un fármaco Ul/OL: como UL un 2.5% de las prescripciones (ej. utilización de ciprofloxacino en un menor de 7 años) y como OL un 17.5% (ej budesonida en lactantes cuando en ficha técnica es para mayores de 3 años). A nivel hospitalario el 47.4% recibían al menos un UL/OL, la mayor parte como UL debido a elaboración-manipulación del medicamento en la farmacia.

Conclusiones: Existen datos de buena calidad en la pre- scripción (menor exposición a fármacos que otras series y ra- zonable uso de antimicrobianos en APS). Pero un 20% de los niños atendidos en Primaria y un 47.7% de los neonatos recibe al menos un fármaco no investigado para su grupo de edad.

rante un mes (marzo 2004) sobre los pacientes a los que se les había prescrito un AUR. La calificación de los AUR viene determinada por la comisión de profilaxis y política de antibióti- cos del HCSC. Así se consideró AUR a: Cefepime, Ertapenem, Imipenem, linezolid, Meropenem y Piperacilina/Tazobactan. La comisión elaboró un protocolo de utilización de dichos an- tibióticos en octubre del 2003, el cual sirvió de referencia para considerar si un antibiótico fue seleccionado de manera correcta. La información que se obtuvo incluía datos demográfi- cos, clínicos y si la dispensación llevaba autorización previa por microbiología o se hizo por unidosis. La unidad de estudio fue la prescripción del antibiótico.

Resultados: Fueron evaluados 115 prescripciones de AUR. El promedio de edad de 62,6 años (DS 16,9). El 60,9% de los pacientes fueron del sexo masculino. La duración de tratamiento fue de (media ± DS): 5 ± 4.1 días. En el uso por servicio, las mayores frecuencias correspondieron a Medici- na interna 26(22,6%), Cirugía 24(20,9 %), Oncología 19(16,5%) y Hematología 14(12,2%). Las infecciones fueron mas frecuentes a nivel abdominal y pulmonar [44(38,3%), 27(23,5%) respectivamente]. La dispensación fue autorizada por microbiología en 62(53,9%) de los casos y el tratamiento se realizó de forma empírica en 101 (87,8%). Siguiendo las directrices del HCSC la selección de los antibióticos fue adecuada en 88(76,5%). La frecuencia de uso por antibiótico fue: Piperacilina/Tazobactan 49(42,6 %), Imipenem 44 (38,3%) y cefepime 11(9,6). En cuanto a las prescripciones autorizadas por microbiología vs las que requirieron unidosis no se en- contró diferencia en adecuación a la selección del antibióti- co, mientras la adecuación de la dosis se asocio a la autori- zación por microbiología (p < 0,01).

Conclusiones: La mayor parte de las prescripciones de antibióticos restringidos se realizaron de forma empírica. La mayor parte de las prescripciones se adecuaron a los criterios de uso establecidas por la comisión de antibióticos. La dosis prescrita fue mas adecuada en el grupo de prescripciones autorizadas por microbiología, respecto a las realizadas por unidosis. 63. Estudio de utilización de medicamentos en pacientes neurológicos visitados en una consulta externa hospitalaria.

62. Estudio de utilización de antibióticos de uso restringido. ��9��1 �1��8��5�� 8�B ��2��6�� 8�� -��%�� $�� % �&��

Introducción: Los antibióticos constituyen unos de los grupos terapéuticos más utilizados a nivel hospitalario. Por ello sus prescripciones merecen un seguimiento especial con el fin de evitar un uso indiscriminado. Esto adquiere una gran importancia cuando hablamos de los antibióticos de uso restringido (AUR).

Objetivo: Describir el patrón de prescripción AUR en el Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Material y métodos: Se realizo un estudio piloto, observacional, prospectivo, en el que se recabó información du-

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Introducción: La elevada oferta farmacológica actual junto con el aumento de la esperanza de vida poblacional en nuestro entorno y con ello, de las enfermedades crónicas, conlleva un aumento de prescripción en los distintos ámbitos sanitarios. El conocimiento de las interacciones farmacológi- cas ayuda a mejorar la prescripción y prevención de efectos indeseados.

Objetivo: Analizar el consumo de medicamentos en una cohorte de pacientes visitados en una consulta de neurología de un hospital de tercer nivel, detectar los principios activos y grupos farmacológicos más consumidos y sus potenciales interacciones.

Material y Métodos: Estudio piloto, observacional, transversal, mediante encuestas médicas realizadas a pa-



cientes que acudieron a una Consulta de Neurología durante un período de 2 meses. Los medicamentos se agruparon según la Clasificación Anatómico Terapéutica. Se analizaron las posibles interacciones farmacológicas mediante el “The Medical Letter Adverse Drug Interactions Program”.

Resultados: 171 pacientes. Edad media 58,6±17,1 años. Patología neurológica: Vascular (40,47%), Epilepsia (14,76%), Cefalea (12,38%), Desmielinizantes (7,61%), De- mencias (5,71%), Extrapiramidal (3,3%) y Otros (16%). Fár- macos por paciente 5,1±3,4. Sin tratamiento 7 (4,09%) pacientes. En el 61% de los pacientes se detectaron posibles interacciones (2,8±3,6). Existen diferencias significativas entre el número de fármacos en los pacientes con vs sin interacciones 6,6±3,2 vs 2,4±1,9 fármacos; p<0.0001. Los grupos más prescritos fueron psicofármacos (53,6% pacientes), antitrombóticos (49,3% pacientes) y antiácidos (32,3% pacientes). En un 11,5% de los pacientes se sospechó una reac- ción adversa medicamentosa.

Conclusiones: El elevado número de prescripciones, mayoritariamente psicofármacos, coincide con el de estudios previos. Únicamente un 4,09% de los pacientes no tomaba ningún tratamiento.

Se detectó un número elevado de potenciales interacciones, algunas de relevancia clínica importante.

La yatrogenia que se deriva de la elevada prescripción y las potenciales interacciones ponen de manifiesto la necesidad de implementar estudios de racionalización terapéutica e intervencionistas. 64. Comorbilidad psiquiátrica en consumidores recreacionales de MDMA. 9��8��(��5��2��-��# " ��2�� 8�� 9��1 �� 9��1��&�1��#2��&�'��5��% *�� $�� % �&�� .��G��4�� "�� '�� *�� "�� '�� '��

Introducción: El consumo de 3,4-metilenodioximetam- fetamina (MDMA, éxtasis), se relaciona con neurotoxicidad de tipo serotonérgico en animales. Este tipo de neurotoxicidad podría aparecer en los consumidores de éxtasis y relacionarse con un aumento del riesgo de problemas psiquiátri- cos en los consumidores de la sustancia.

Objetivos: Mediante este estudio se pretendía estudiar la comorbilidad psiquiátrica en un grupo de consumidores de éxtasis, comparándola con un grupo control, que no con- sumían ninguna droga de abuso.

Material y métodos: Se incluyeron un total de 69 participantes, 40 usuarios de éxtasis y 29 controles. Se realizó una evaluación de patología psiquiátrica y de abuso de sustancias mediante la versión en castellano del Psychiatric Re- search Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM). Los sujetos se evaluaron al inicio del estudio y posteriormente, al cabo de un año de seguimiento.

Resultados: Un total de 63 sujetos completaron el estudio, 37 del grupo éxtasis (18 varones; edad media= 24+4) y 26 del grupo control (9 varones; edad media: 22+3). No se encontraron diferencias en cuanto al sexo en los grupos, aunque los consumidores de éxtasis eran de edad superior (p=0.024). Al inicio los usuarios de éxtasis presentaban cri-

terios de abuso/dependencia para el MDMA y otras drogas de abuso, y un incremento de comorbilidad psiquiátrica en el eje I, comparado con el grupo control (14 vs 1; p=0.007). No se encontraron diferencias en cuanto a los diagnósticos dentro del Eje II. Tras un año de seguimiento, se encontró una reducción en el diagnóstico de abuso/dependencia para MD- MA en el grupo de consumidores de MDMA (14 vs 6; p=0.021), y una mejora significativa de la comorbilidad psiquiátrica (Eje I) (14 basal vs 3 tras un año; p=0.001). Además se observó una reducción en el consumo de MDMA y estimulantes y un aumento del consumo de cannabis durante el periodo estudiado.

Conclusiones: Los usuarios de éxtasis presentaban una mayor comorbilidad psiquiátrica en el eje I al inicio del estudio, que tiende a disminuir durante el periodo observado. La reducción en el diagnóstico de abuso de la sustancia parece asociada a una marcada reducción en el consumo durante el estudio. 65. ¿Qué se incluye en los registros de medi- cación crónica de Atención Primaria? +�� ?�� &��-�� 8�# �� 1��+ 1��%��".��

Objetivo: Conocer el perfil de los usuarios de medicación crónica y evaluar los tratamientos incluidos en los registros de medicación crónica (RMC) de los centros de AP (CAP)

Material y método: Estudio descriptivo transversal. Du- rante una semana del marzo de 2.004 se recogieron de forma secuencial de 10 a 20 RMC de cada facultativo. Se recogió información demográfica del paciente (edad, sexo, régimen de la Seguridad Social), fármacos autorizados, pauta posológica y periodo de revisión establecido. Se avaluó la inclusión de determinados fármacos no recomendados en los RMC como fármacos de eficacia dudosa (FED), antibióticos, AINE y ansiolíticos. También se identificó la existencia de tratamientos duplicados en un mismo paciente.

Resultados: Se recogieron 2.648 RMC correspondientes a 21 CAP que incluían un total de 13.051 fármacos. La edad media (DE) fue de 65,8 (13,5) años con un rango entre 16 y 100 años. La media (DE) de fármacos crónicos por paciente fue de 4,9 (3,2) con un rango entre 1 y 26 fármacos. El 59% eran mujeres con una media de edad y número de fármacos superior a los hombres. El 26,5% de pacientes tenían 7 o más fármacos crónicos (8,3% >=10 fármacos). El promedio (DE) de fármacos fue diferente entre CAP, desde un mínimo de 3,8 (2,3) a un máximo de 7 (4,2), y aumentaba con la edad de los pacientes, desde 3,7 (2,7) en menores de 60 años a 6,2 (3,4) en mayores de 80 años.

El 27% de los pacientes eran activos con una media (DE) de 3,6 (2,5) fármacos y el 68% eran pensionistas con 5,5 (3,3) fármacos (en el 5% no constaba el régimen de la SS). Solo en el 16,5% de los registros el periodo de revisión de la medi- cación crónica era inferior a un año.

Los grupos terapéuticos más prescritos fueron cardiovascular (34%) [67% antihipertensivos y 19% hipolipemiantes], sistema nervioso (20%) [28% analgésicos, 34% ansiolíticos y 17% antidepresivos] y digestivo (18%) [30% antiulcerosos y 34% antidiabéticos]. Los 10 subgrupos más prescritos en orden decreciente fueron: estatinas, benzodiacepinas, analgési-



cos, inhibidores de la bomba de protones, IECA, antiagregantes, dihidropiridinas, inhibidores selectivos de la re- captación de la serotonina, biguanidas y antagonistas de la al- dosterona. El 12% de las prescripciones fueron genéricos con un rango entre centros desde 4% a 20%.

De los fármacos no recomendados, el 11% de los RMC contenían un FED, el 1% un antibiótico y el 14% un AINE como medicación crónica. La inclusión de ansiolíticos en los RMC fue muy elevada (29% con un rango entre centros desde 18% hasta 47%).

En 229 pacientes (9%) se detectaron duplicidades de tratamientos con escasa o nula justificación, siendo las más frecuentes benzodiacepinas (22%), analgésicos (10%) y AINE (6%).

Conclusión: El número de fármacos incluidos en los RMC es elevado, especialmente en los pacientes de mayor edad. Parece que existe una amplia variabilidad entre centros en los criterios de inclusión de fármacos en los RMC. La in- clusión de ansiolíticos en los RMC debería limitarse y resulta imprescindible la revisión de las duplicidades en este grupo. 66. El periodo post-cerivastatina, ¿quién ocupó su lugar en atención primaria-Girona? ��8�� D��-� 1��1�� &��,��17��8�� 8�� 5��%�$�� /��

Objetivo: En Agosto de 2001 la Agencia Española del Medicamento suspendió la comercialización de las especialidades farmacéuticas que contenían cerivastatina a solicitud del laboratorio farmacéutico Bayer, S.A por su asociación a un mayor riesgo de aparición de rabdomiolisis.

Se analiza el perfil de utilización de estatinas en el momento de la retirada así como la redistribución posterior de su uso en las 23 Áreas Básicas de Salud (ABS) de Atención Pri- maria en Girona cuya entidad proveedora es el Institut Català de la Salut (ICS).

Material y métodos: Se obtuvieron los datos de dispen- sación de hipolipemiantes para el total de las 23 ABS. Se analizaron el trimestre previo a la aparición de la nota de la Agencia Española del Medicamento que modificaba la ficha técnica y el prospecto de las especialidades farmacéuticas que contenían cerivastatina (abril – junio 2001) y el último trimestre de 2001 (en que cerivastatina ya había sido retirada del mercado).

Estos datos se obtuvieron con la aplicación informatizada de farmacia del Institut Català de la Salut. Los datos de consumo se expresan como porcentaje de DHD. Las poblaciones se obtuvieron a través del SIAP (Sistema Informático para Atención Primaria).

Resultados: El % de uso de cerivastatina sobre el total de estatinas era del 13,1% en el momento de ser retirada. Los porcentajes de las otras estatinas antes – después de la retirada fueron: atorvastatina 28,2% – 36,8% (+ 8,6%), fluvastatina 2,3% - 2,3% (queda igual), lovastatina 8,9% - 9,8% (+ 0,9%), pravastatina 14,9% - 16,3% (+ 1,4%) y simvastatina 32,6% - 34,8% (+ 2,2%). El porcentaje relativo de incremen- to respecto al valor previo fue del 30,5% para atorvastatina, 10,1% lovastatina, 9,4% pravastatina , 6,7% simvastatina y fluvastatina permaneció igual.

Conclusiones: A pesar de que cerivastatina fue comer- cializada en España en 1998 en presencia de otras cinco estatinas (pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina y atorvastatina) sin haber mostrado pruebas de superioridad real en términos de prevención de morbimortalidad fue ca- paz de hacerse con un promedio del 13,1% del total del uso de estatinas en Atención Primaria – Girona. Aún más: no parece en absoluto justificable con el nivel de evidencia disponible en aquel momento y atendiendo a la “relativa ju- ventud” de la molécula (la última en aparecer y en el contex- to de una retirada por razones de seguridad) que éste 13,1% se redistribuyera mayoritariamente (+ 8,6%) hacia atorvastatina. Atorvastatina pasó así a ser la estatina más utilizada por delante incluso de simvastatina (36,8% vs 34,8%) y la que cre- ció más respecto a su valor previo (crecimiento relativo del 30,5%). 67. Evolución en la intoxicaciones por drogas de abuso: La epidemia del GHB. Financiado en parte con una ayuda del FIS (02/0824). 8��/� ��2�� /� �� /�6 �� /� ��17��/ � ��1��#� ��)�� + ��9��%�*��$�� *�� % �&��*��"�� '�� '��

Introducción: El gamma-hidroxibutirato (GHB), también llamado ácido gamma-hidroxibutírico u oxibato sódico, o erróneamente denominado “éxtasis líquido” es una droga de abuso que ha experimentado un auge muy importante en su consumo. Se han descrito numerosos casos de intoxicación por esta sustancia durante los últimos años. La intoxicación por GHB se caracteriza fundamentalmente por la disminu- ción del nivel de conciencia en un paciente joven, que se re- cupera espontáneamente en 1-2 horas desde el ingreso en el hospital y en el que generalmente se encuentra consumo concomitante de otras drogas de abuso como la MDMA, cocaí- na, alcohol y cannabis. Parece que en los últimos años ha sido durante meses la droga que ha generado más visitas a los servicios de urgencias de determinados hospitales.

Objetivos: Analizar la frecuencia de intoxicaciones por las diferentes drogas de abuso en el Hospital del Mar (Barcelona) durante un período de seis meses del 2003, evaluar la frecuencia de intoxicaciones por GHB, del resto de drogas de abuso y tóxicos, y comparar los resultados con datos de un periodo similar del año 1994 en el mismo centro, para analizar las tendencias.

Material y métodos: Se realizó un estudio transversal descriptivo de la frecuencia de las intoxicaciones por drogas de abuso en el servicio de urgencias de un hospital del área met- ropolitana de Barcelona en el periodo de Enero a Julio del 2003. Se introdujeron los datos en el programa estadístico

SPSS y se procedió a compararlos con los datos del año 1993. Resultados: El número total de intoxicaciones por

cualquier causa (medicamentos, drogas de abuso, otros tóxi- cos) en el periodo estudiado fue de 444. La causa principal

de intoxicación fue el consumo de alcohol con 142 casos (32%). El GHB fue la segunda causa global de intoxicaciones tras el alcohol con un total del 79 casos (17.8%) y se situó además como primera droga de abuso ilegal, en cuanto al



número de intoxicaciones, por encima de cocaína (17.5%), heroína (8.5%), cannabis (6.7%) y MDMA (4.9%).

Durante el mismo periodo del año 1994 se produjeron un total de 100 casos de intoxicaciones por cualquier causa. La principal causa de intoxicación eran las benzodiacepinas (22%), seguidas del alcohol (19%) y heroína (15%). Durante este periodo no se produjeron intoxicaciones por GHB o MDMA.

Conclusiones: Durante el periodo estudiado el GHB fue la segunda causa de intoxicación por cualquier sustancia, y la primera en cuanto a drogas de abuso ilegales. Se confirma la tendencia al alza en el consumo de esta droga de abuso en nuestro medio. El personal sanitario debe estar alerta ante este importante aumento en el número de intoxicaciones por la sustancia. 68. Estudio de utilización de atosiban. Resulta- dos de la aplicación de un protocolo de uso.

40% de las prescripciones y el tratamiento no fue completo en el 31.4%. Se registró tratamiento tocolítico previo y tratamiento tocolítico concomitante en el 68.6% y 71.4% de las prescripciones, respectivamente. La mediana de días hasta el parto fue de 8.5 (rango intercuartil 2-22.7) días y el número de partos a término fue de 4 (11.8%). Se encontró asociación estadísticamente significativa entre fracaso terapéu- tico y tratamiento incompleto o ausencia de tratamiento to- colítico concomitante. El porcentaje de fracaso terapéutico sería mayor en las prescripciones realizadas fuera de la edad gestacional indicada en la ficha técnica, aunque no sería es- tadísticamente significativo. No se comunicaron reacciones adversas graves durante el período del estudio.

Conclusiones: Un elevado porcentaje de las prescripciones se adecuaron a la al protocolo. El fracaso del tratamiento se asoció significativamente con el tratamiento incompleto de atosibán, pero también con la ausencia de tratamiento tocolítico concomitante, lo que sugiere a este úl- timo como factor a considerar en la respuesta.

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69. Consumo pediátrico de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en Cataluña.

Objetivos: evaluar condiciones de utilización de atosi- bán y su adecuación al protocolo de uso.

Material y métodos: se diseñó un protocolo de uso de atosibán consensuado con el Servicio de Ginecología. Se registraron las prescripciones de atosibán desde diciembre de 2002 hasta mayo de 2004. Se recogió información sobre la edad, tipo de gestación (única o múltiple), edad gestacional al inicio del tratamiento con atosibán y en el momento del parto, adecuación a la ficha técnica (sin comprobación de criterios tocológicos) y al protocolo. Como motivos de ade- cuación al protocolo se consideraron gestación múltiple, intolerancia, contraindicación o fracaso terapéutico con ritodrine (tratamiento de referencia). Se consideraron las siguientes conductas terapéuticas: atosibán como tratamiento tocolítico primario; inicio con ritodrine a dosis plena, apari- ción de intolerancia y sustitución por atosibán por intolerancia; e inicio con ritodrine a dosis plena, disminución de dosis por intolerancia, seguido de atosibán. Se registró si el tratamiento se había completado y si existía tratamiento to- colítico previo y/o concomitante. El fracaso terapéutico con atosibán se definió por una prolongación de la gestación menor de 7 días desde el inicio del tratamiento.

Resultados: se registraron un total de 35 prescripciones de atosibán correspondientes a 33 mujeres con diagnóstico de amenaza de parto prematuro, con las siguientes caracterís- ticas (media ± DE): edad 32 ± 5.3 años, edad gestacional al inicio del tratamiento 29.7 ± 3.3 semanas, edad gestacional al parto 32.1 ± 3.7 semanas. Del total de las prescripciones, 29 (82.9%) se adecuaron a la ficha técnica (sin comprobación de los criterios tocológicos) y 33 (94.3%) al protocolo. Los motivos de adecuación al protocolo fueron gestación múltiple (60%), intolerancia a ritodrine (25.7%), fracaso terapéutico con ritodrine (5.7%) y contraindicación con ritodrine (2.9%). Se observaron las siguientes conductas terapéuticas en las prescripciones: atosibán como tratamiento tocolítico primario en 24 (68.6%); inicio con ritodrine a dosis plena seguido de atosibán por intolerancia en 7 (20%); inicio con ritodrine a dosis plena, disminución de dosis por intolerancia, seguido de atosibán en 4 (11.4%). Hubo fracaso terapéutico en el

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Introducción: Un reciente metaanálisis de ensayos clíni- cos publicados y no publicados pone de manifiesto que la relación beneficio-riesgo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la de- presión en niños y adolescentes es desfavorable. Aunque ninguno de los ISRS tiene autorizada la indicación en el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes, datos de diversos países sugieren que estos medicamentos son prescritos en este grupo de población.

Objetivo: Analizar el perfil de utilización de los ISRS en la población pediátrica en Catalunya.

Métodos: Se identificaron las prescripciones de ISRS a partir de los datos de la tarjeta de identificación sanitaria (TIS) en Cataluña en menores de 18 años durante el año 2003.

Resultados: Durante el año 2003, 5.448 menores de 18 años recibieron por lo menos una prescripción de un ISRS. El fármaco más prescrito fue fluoxetina, seguida de paroxetina, sertralina, citalopram y fluvoxamina. Se registró un aumento relacionado con la edad en el número de pacientes tratados, y un elevado número de prescripciones en los grupos de 2 y 3 años.

Conclusiones: A pesar de las limitaciones de nuestro estudio (datos de dispensación a cargo del Institut Català de la Salut

sin información sobre indicaciones, dosis, duración y cumplimiento del tratamiento) los datos sugieren que se prescriben ISRS en Cataluña a menores de 18 años en indicaciones no autorizadas y que los más prescritos durante el 2003 fueron fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y fluvoxamina. Una vez más, se pone de manifiesto que la regulación de

medicamentos y su utilización no siempre corren paralelos.



70. Estudio de utilización de clopidogrel. ��-�� &��5�� % �".��

Introducción: El consumo de clopidogrel ha experimentado un incremento considerable desde su comercialización. Se desconoce en que grado este incremento está motivado por la sustitución de la ticlopidina o por la incorporación de nuevas indicaciones terapéuticas para el clopidogrel.

Objetivos: Evaluar la idoneidad de la utilización del clopidogrel en atención primaria (AP).

Material y método: Estudio observacional retrospectivo. Se estudiaron todos los pacientes a los que se había prescrito clopidogrel durante el período de enero a marzo del 2.003 en un centro de AP. Las variables recogidas fueron edad y sexo de los pacientes, antecedentes patológicos, tratamientos cardiovasculares concomitantes, tratamientos antiagregantes previos y actuales, motivo de la prescripción y du- ración del tratamiento. Se evaluó la idoneidad del tratamiento mediante cuatro categorías: tratamiento justificado, admisible, injustificado y no evaluable según la adecuación del tratamiento a las indicaciones autorizadas, a la asociación de otros antiagregantes, a la duración del tratamiento y a la con- traindicación a otros antiagregantes.

Resultados: Se recogieron datos de 99 pacientes de 103 identificados durante el período de estudio. La edad media (DE) fue de 70,5 (11,1) años. El 33% eran mujeres con una media de edad superior a los hombres. Como antecedentes pa- tológicos destacan: hipertensión arterial (55%), dislipemia (45%), diabetes mellitus (32%), cardiopatía isquémica (24%), patología cerebrovascular (9%) y arteriopatía periférica (6%). El

21% de los pacientes recibían 4 o más tratamientos cardiovasculares, siendo los más prescritos estatinas (43%) e IECA (28%).

Los motivos más frecuentes de prescripción del clopidogrel fueron: accidente cerebrovascular (29%), angina inestable (15%), accidente isquémico transitorio (14%), arteriopatía periférica (9%) e infarto agudo de miocardio (8%). En las mujeres fue más frecuente la indicación cerebrovascular (62%), mientras que en los hombres fueron similares la cerebrovascular (33%) y la cardiopatía isquémica (37%). La duración media (DE) del tratamiento fue de 17,3 (10,3) meses, sin diferencias entre sexos o indicaciones. En 23% se asoció a otro antiagregante, mayoritariamente AAS (91%) a la dosis de 100 mg (65%).

El 29% de los pacientes recibían tratamiento antiagregante previo a la prescripción del clopidogrel (69% AAS, 14% ticlopidina). Sólo el 13% presentaban alguna contraindicación al AAS.

En el 65% de pacientes el clopidogrel fue prescrito en alguna indicación autorizada. Si aplicamos los criterios de idoneidad prefijados, en el 12% se consideró justificado, en el 20% admisible y en el 58% injustificado (10% fueron no evaluables).

Conclusiones: La patología cerebrovascular constituye el principal motivo de prescripción del clopidogrel. La susti- tución de la ticlopidina fue mínima. La asociación de AAS no se restringe a la angina inestable. El uso de clopidogrel solo se ajusta a las indicaciones autorizadas en 2 de cada 3 pacientes, y únicamente en 1 de cada 3 se consideraría adecuado desde un punto de vista de uso racional. En resumen, el uso de clopidogrel no se ajusta a una deseable segunda línea de tratamiento en la prevención de acontecimientos cardiovasculares.

71. Un nuevo instrumento para evaluar la medi- cación crónica. ��-�� &�� +�� ?��8��1��+ 1��%��".��

Introducción: Los centros de atención primaria (CAP) disponen de diferentes sistemas de registro de medicación crónica (RMC) para facilitar su prescripción. Existen dudas sobre la idoneidad de la inclusión o no de determinados fár- macos en los RMC como ansiolíticos, AINE y fármacos de eficacia dudosa (FED). Otros se considerarían proscritos como antibióticos y especialidades dermatológicas mayoritariamente empleados en procesos agudos. Otros criterios a considerar serían número de fármacos incluidos, existencia de tratamientos duplicados y ausencia de fecha de revisión del RMC.

Objetivo: Evaluar diferencias entre CAP en distintos indicadores aplicados a los RMC y su relación con la pun- tuación del estándar de calidad (EQ) de prescripción farma- céutica.

Material y métodos: Estudio descriptivo transversal. Du- rante una semana del marzo de 2.004 se incluyeron de forma secuencial entre 100 y 200 RMC por CAP. Se recogieron datos demográficos, fármacos autorizados, pauta posológica y periodo de revisión establecido. Se establecieron los siguientes indicadores: número de fármacos por RMC, pre- scripción de genéricos, proporción de RMC con ansiolíticos, AINE, FED, antibióticos y tratamientos dermatológicos y existencia de duplicidades. Se estableció un índice global (IG) con los anteriores indicadores de 0 a 18 puntos.

También se recogieron los valores del EQ del año 2.003 de cada centro. El EQ incluye una serie de indicadores glo- bales y específicos para los principales grupos terapéuticos, con objetivos definidos y puntuación asignada a cada uno de ellos, que permite obtener una suma total. Se evaluaron las correlaciones existentes entre los indicadores de los RMC y los correspondientes del EQ, así como las puntuaciones totales del IG y del EQ.

Resultados: Participaron en el estudio 21 CAP. La media (DE) de fármacos crónicos por paciente fue de 4,9 (3,2) con un rango entre 1 y 26 fármacos. El 12% de los fármacos incluidos eran genéricos (rango 4% a 20%). El 30% de RMC contenían un ansiolítico (rango 18% a 47%), el 12% un AINE (rango 5% a 21%), el 11% un FED (rango 3% a 26%), el 1% un antibiótico (rango 0% a 5%), el 6% una especialidad der- matológica (rango 0% a 13%) y el 9% un tratamiento dupli- cado (rango 0% a 26%). La puntuación total media (DE) del EQ fue de 49,1 (19,6) puntos, con un rango entre 22 y 91.

No se detectó ninguna relación entre los diferentes indicadores de medicación crónica y la puntuación total del EQ, excepto para los valores de uso de genéricos (r de Pear- son 0,71, p<0,05). Tampoco existía relación entre la propor- ción de ansiolíticos y AINE en los RMC y los valores de ambos grupos del EQ.

El IG medio (DE) fue de 8,3 (4,6) con un rango entre 1 y 16 puntos. Los valores totales del IG y de EQ presentaron una correlación positiva (r de Pearson 0,47, p<0,05).

Conclusiones: Existe una amplia variabilidad entre CAP en los indicadores de prescripción crónica seleccionados. Un IG permitiría discriminar mejor entre CAP en aspectos cuali- tativos y de idoneidad de la medicación incluida en los RMC, de forma similar al EQ.



FARMACOCINÉTICA / MONITORIZACIÓN

72. Índice nivel / dosis de hidroxicarbazepina: influencia de la edad y de la comedicación. +�� *�� 7��27��7�� " ��8�� /� ��=��8�� 8�� (��2 � �% % �&��*�� G�<��1��

Objetivos: El índice nivel / dosis (IND) de los nuevos antiepilépticos puede utilizarse para ajustar la dosis en cir- cunstancias especiales así como valorar el cumplimiento ter- apéutico. La actividad de la oxcarbazepina (OXC) se debe a su metabolito activo, la hidroxicarbazepina (OHC). Hemos estudiado la influencia de la edad y de la comedicación antiepiléptica sobre el IND de OHC expresado como nivel valle estable de OHC / dosis diaria de OXC en mg/kg.

Material y métodos: Este estudio retrospectivo se llevó a cabo a partir de 185 muestras procedentes de 106 pacientes epilépticos entre 1 y 80 años de edad (19 niños y 87 adultos), 52 de los cuales eran varones y 95 estaban en régimen ambulatorio, y que recibían tratamiento con OXC administrado en 2 tomas diarias en monoterapia (n = 41) o en combinación con otros AEDs (n = 65), de los cuales 8 con lamotrigina, 7 con fenobarbital, 11 con fenitoína, 10 con topiramato, 14 con valproato y 15 con dos AEDs). La relación entre el IND de OHC y la edad del paciente o bien la influencia de la presencia concomitante de AEDs inductores se estableció por análi- sis de covarianza. La concentración de OHC se determinó mediante cromatografía líquida con detector ultravioleta.

Resultados: El IND medio fue de 0,70 ± 0,26 (M ± DE). El análisis de la covarianza mostró una influencia de la edad (P < 0,001) así como una diferencia significativa (P < 0,001) entre el grupo de no inductores (OXC en monoterapia o OXC + lamotrigina, topiramato o valproato) y el de inductores (OXC + fenobarbital o fenitoína). El IND aumentó con la edad (r2 = 0,14, P < 0,001) siendo aproximadamente el 52% en niños de 6 años o menos que en pacientes mayores

de 45, y disminuyó en presencia de inductores, siendo aproximadamente el 68% en el grupo de inductores que en los pacientes en monoterapia. La correlación entre el IND y la edad en pacientes en monoterapia fue de r2 = 0,48, P < 0,001. En el grupo de no inductores el IND fue 0,59 ± 0,24 en pacientes de 11 años o menos (n = 16) y 0,81 ± 0,23 en mayores de 11 (n = 62). En el grupo de inductores fue de 0,25 ± 0,11 en pacientes de 11 años o menos (n = 3) y de 0,57 ± 0,18 en mayores de 11 (n = 25).

Conclusiones: El IND de la OHC aumentó con la edad del paciente y disminuyó en presencia de AEDs inductores en pacientes epilépticos tratados crónicamente con OXC. La influencia de estos factores podría ser clínicamente relevante de modo que tanto la edad del paciente como la presencia de inductores deberían tenerse en consideración al evaluar tanto el cumplimiento terapéutico como la dosis requerida de OXC para alcanzar la concentración deseada de OHC. 73. Uso de ciclospodrina (CsA) en niños con uveítis de causa no infecciosa: monitorización, eficacia y toxicidad del tratamiento. ��1��2$ ��,��&��#�-�� # ��9��8��8��-��8�� #)�� * 1�$��,��%�% �&��*�� 0��0��

Introducción: La CsA es un fármaco útil en el tratamien- to de las uveítis no-infecciosas, de origen autoinmune; se em- plea, generalmente, cuando la respuesta a los corticoides no es adecuada. La experiencia de uso en niños es aún limitada; hay series de casos publicadas pero aportan pocos datos relativos a la monitorización de niveles sanguíneos de CsA.

Objetivos: Describir 3 casos de niños con uveítis tratados con CsA, analizando aspectos relacionados con la farma- cocinética y monitorización de la CsA y con su eficacia y toxicidad.

Tabla 1 Dosis de CsA (mg/kg/día)

Caso 1: varón, 5a Caso 2: mujer, 10a Caso 3: varón, 9a

Rango 2 – 11.4 2.3 – 11.6 2.9 – 7.8 Media ± DE 6.4 ± 2.4 6.4 ± 2.6 5.6 ± 1.6

Duración tto (meses) 13 13 (continúa) 14 (continúa) Nº determinaciones 11 15 8 Niveles sanguíneos de CsA (ng/ml)

Rango 30.1 – 166.41 0 – 450.21 27.9 – 196.9 Media ± DE 85 ± 41.8 149.7 ± 133.8 118.3 ± 53.9 CV% 49% 89% 46%

% en intervalo terapéutico 27% 33% 63% Indices nivel/dosis de CsA

Rango 4.6 – 37.6 0 – 64.5 9.6 – 35.4 Media ± DE 15.4 ± 9.8 25 ± 18.6 20.9 ± 8.6 CV% 64% 74% 41%



Material y métodos: Los casos de uveítis se identificaron a través de la monitorización de los niveles de CsA y las historias clínicas fueron revisadas y analizadas conjuntamente con el Servicio de Pediatría.

Resultados: En los 3 pacientes el tratamiento con CsA se inició tras una respuesta insuficiente a corticoides. Respec- to al tratamiento con CsA cabe destacar la necesidad de em- plear dosis altas (>10 mg/kg) en 2 de los pacientes para conseguir niveles de CsA adecuados y la gran variabilidad intraindividual en los niveles sanguíneos de CsA (altos coeficientes de variación en los casos 1 y 2). (Ver Tabla 1)

En los casos 1 y 2 se observó una correlación positiva y significativa entre los niveles de CsA (e indices nivel/dosis de CsA) y las dosis de prednisona utilizadas que podría explicarse por una interacción farmacocinética.

En el caso 2 se detectó, además, un problema de incumplimiento terapéutico que fue confirmado tras la reali- zación de una curva temporal de niveles de CsA en la que se observó una adecuada absorción oral (C2 1354 ng/ml) y una semivida de eliminación de 4 horas.

En todos los casos la evolución clínica oftalmológica fue adecuada, consiguiéndose la inactividad del cuadro clínico; 2 de los pacientes continúan aún en tratamiento.

En ninguno de los pacientes se observaron problemas de toxicidad; la función renal y la tensión arterial fueron estrechamente monitorizadas.

Conclusión: El manejo de la CsA en los niños con uveítis resultó difícil, con problemas para alcanzar niveles sanguíneos dentro del intervalo terapéutico y una gran variabilidad intraindividual; en 2 de los pacientes la variabilidad puede explicarse por una interacción farmacocinética con la prednisona y por irregularidades en la toma de la CsA (incumplimiento terapéutico). A pesar de ello, en todos los casos el tratamiento con CsA fue eficaz y seguro, no observán- dose problemas de toxicidad.

A las dos semanas y a los 6 meses después de haber iniciado el tratamiento, se determinó el perfil farmacocinético (basal - 12 horas) de lopinavir (Cmin µg/ml, Cmax µg /ml, AUC µg h/ml). Los niveles de lopinavir se determinaron mediante análisis cromatográfico; el método analítico fue validado en el laboratorio de Farmacología Clínica.

Previo inicio del tratamiento, a los 3 y a los 6 meses se determinaron los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.

La grasa corporal se cuantificó mediante bioimpedancia (BIA) y densitometría (DEXA) previo inicio del tratamiento y a los 6 meses de haberlo iniciado.

Resultados: En Enero de 2004, 7 pacientes habían completado el estudio. El perfil farmacocinético para cada uno de los pacientes a las 2 semanas y a los 6 meses fueron muy similares.

Los niveles de triglicéridos y de colesterol a los 6 meses se incrementaron en un 85% y 50% de los pacientes, respectivamente, comparados con los niveles basales.

Las medidas de grasa mediante BIA y DEXA mostraron una alta correlación (Rho Spearman r, r 0,8, p<0,05) entre ambos métodos. Se encontró correlación positiva entre los parámetros Cmin, Cmax y AUC, para lopinavir a las 2 semanas y con el incremento en la grasa corporal a los 6 meses (r 0,9; p <0,01). Los niveles encontrados para Cmin de LPV mostraron una alta correlación con la AUC de LPV tanto a las 2 semanas como a los 6 meses de tratamiento (r 0,9, p <0,01).

Conclusión: Los niveles plasmáticos de Lopinavir pueden predecir cambios en la grasa corporal. 75. Teicoplanina: nueva pauta de administración en pacientes con infecciones osteoarticulares.

74. ¿Podrían los niveles plasmáticos de lopinavir predecir las alteraciones en la distribución de la grasa corporal en los pacientes infectados por el VIH?

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Objetivos: La terapia antirretroviral que incluye inhibidores de la proteasa vírica para el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH, podría estar asociada a alteraciones tanto en la distribución de la grasa corporal, como en los niveles de lípidos en sangre.

Formulamos la hipótesis de que los niveles plasmáticos de lopinavir a las dos semanas de haber iniciado el tratamien- to (steady-state), podrían predecir el grado de alteración en la distribución de la grasa corporal y de los niveles plasmáti- cos de lípidos tras 6 meses de tratamiento.

Materiales y métodos: Se pretende incluir a 30 pacientes adultos infectados por el VIH para los que se con- sidere lopinavir-ritonavir (LPV/r) 400/100mg BID, como parte de su tratamiento antirretroviral. Hasta el momento, 7 pacientes han sido incluidos en el estudio; todos ellos dieron su consentimiento informado para participar en el mismo.

Introducción: Las infecciones osteoarticulares requieren estancias hospitalarias y tratamientos antibióticos prolongados. La teicoplanina es uno de los antibióticos de elección para infecciones por estafilococos meticilin-re- sistentes. La pauta recomendada actualmente es de 400 mg (ó 6 mg/kg) cada 24 horas (400 mg/12 h, 3 dosis, seguido de 400 mg/24 h). La larga semivida de eliminación de la teicoplanina, podría permitir intervalos de administración más amplios facilitando el abordaje ambulatorio y minimizando los costes.

Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad de la teicoplanina, individualizando la dosis por monitorización.

Material y métodos: De mayo/03 a mayo/04, se incluyeron 13 pacientes con infecciones osteoarticulares (3 artritis sépticas, 4 osteomielitis, 1 espondilodiscitis y 5 infecciones de prótesis). Se analizaron 62 muestras de sangre, mediante inmunoanálisis de fluorescencia polarizada, en dos puntos: Cmín y Cmáx. Las dosis e intervalos de teicoplanina se ajus- taron de acuerdo con parámetros farmacocinéticos, teniendo siempre en cuenta la evolución clínica de la infección. Para las comparaciones de múltiples medias se realizó un test ANOVA.



Resultados: De las 62 muestras obtenidas, el intervalo establecido entre dosis fue, en 4 (6,5%) de 12 horas (t1/2 = 11,2 ± 3,16 h); en 16 (25,8%) de 24 h (t1/2 = 17,08 ± 0,8 h), en 17 (27,4%) de 48 h (t1/2 = 28,13 ± 8,3 h); en 20 (32,3%) de 72 h (t1/2 = 42,76 h) y en 5 (8,1%) de 96 h (t1/2 = 70,64 ± 6,3). De acuerdo con estos datos, en 12 pacientes se amplió el intervalo de administración (cuatro a 48 h, siete a 72 h y uno a 96 h) con el objetivo de alcanzar Cmáx >50 mg/l (50,2-73,2) y Cmin <25 mg/l (19,8-24,79). La dosis de teicoplanina por peso y día se redujo al prolongar el intervalo: 8,70, 8,94, 5,63, 3,73 y 2,12 mg/Kg/día para los intervalo de 12, 24, 48, 72 y 96 horas respectivamente (P<0,001). Las medias de las Cmin no mostraron diferencias significativas (P = 0,839). Doce pacientes evolucionaron favorablemente, en uno se continuó el tratamiento con linezolid al alta hospitalaria. En el último paciente se cambió de antibiótico según antibiograma. No se detectaron efectos adversos.

Conclusiones: En tratamientos de infecciones osteoarticulares con teicoplanina, el alargamiento de la semivida de eliminación del antibiótico obliga a incrementar los intervalos de administración entre dosis, con buena eficacia clínica. Con el ajuste de dosis se alcanzan Cmax y Cmin dentro de los límites deseados, sin diferencias significativas. Durante el tratamiento se mantienen concentraciones plasmáticas muy por encima de la CMI habitual para estafilococos, con ahorro de la dosis/día y posibilidad de tratamiento ambulatorio. Son necesarios más datos que confirmen nuestros resultados. 76. Modelización de PK/PD de los efectos sobre la presión arterial de terazosina en voluntarios sanos. ��$��,��2$��&�# �� 8�� 8�� 6�� 1��#0��8��7�� &�� 8��%��*��(��.��&� ��

Introducción y objetivos: Terazosina es un α1- antagonista utilizado en pautas de dosis única diaria para tratamiento de la hipertensión arterial esencial y como tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de prósta- ta. Igual que ocurre tras la administración de otros fármacos antihipertensivos, el establecimiento de la idónea puede ser un proceso largo, basado en el procedimiento del ensayo- error, con continuos reajustes de la dosis pautada. El objetivo de este estudio fue desarrollar un modelo que permita predecir el efecto que produce terazosina sobre la tensión arterial

(TA) tomando como base datos de concentración plasmática obtenidos tras la administración de este fármaco por vía oral.

Material y métodos: Estudio realizado en 24 voluntarios sanos (12 varones y 12 mujeres) con una dosis única de terazosina

(Deflox ®, Laboratorios Abott) de 2 mg por vía oral. Se realizaron extracciones sanguíneas hasta las 13 horas postad- ministración. Se registraron las cifras de TA y frecuencia cardia- ca (FC) y se estableció una relación con los niveles plasmáticos

obtenidos. También se registraron los efectos adversos (EA). Resultados: No se observaron EA graves. Tres episodios

de mareo prolongado (12,5% de los pacientes) que cedió con el decúbito supino fueron catalogados como EA moderados. Se objetivaron EA leves tales como mareo que no requirió decúbito, cefalea o dolor abdominal en otros 11 voluntarios.

La media de la TA sístolica y diastólica basal en decúbito supino fue de 118,92 ± 6,32 mmHg y 67,8 ± 5,86 mmHg respectivamente. La media de la FC basal fue de 65,75 ± 7,27 latidos por minuto. La dosis de 2 mg de terazosina provocó un descenso medio en la TA sistólica de 9,25 ± 4,27 mmHg (9,78%) y en la diastólica de 12,04 ± 7,25 mmHg (19,54%). El descenso de la TA sistólica fue estadísti- camente significativo hasta pasadas tres horas de la admin- istración del fármaco. El descenso de la TA diastólica fue significativo durante todo el intervalo analizado (0-13 horas postadministración). La relación entre efecto observado y concentraciones medidas en plasma se describió utilizando un modelo de efecto máximo (Emax) con compartimento del efecto con una buena correlación entre las cifras observadas y los valores estimados por el modelo. El valor de la constante de desequilibrio entre el plasma y la biofase (Keo) fue de 0,4 h-1, un valor moderado que refleja la rapidez con la que se manifiesta la actividad α1-antagonista en el or- ganismo tras la administración de terazosina. Se observó un incremento medio de la FC de 6,13 ± 2,3 l.p.m., 3 horas después de la administración del fármaco, aunque no pudo establecerse ninguna relación de este efecto con las concentraciones plasmáticas.

Conclusión: Se observó un efecto hipotensor de terazosina tanto en la presión siastólica como en la diástolica en voluntarios sanos. Los efectos hemodinámicos de la terazosina pueden caracterizarse con un modelo del compartimen- to del efecto para predecir con buena exactitud los efectos faramacodinámicos de la terazosina. La aplicación de este modelo a la terapia antihipertensiva permitiría un control más racional de las cifras de presión arteria. 77. Monitorización de las concentraciones C-0 y C-2 de ciclosporina (CsA) en trasplantados pulmonares estables. -��#��8�� 6��=�:�� +�� *�� 2��17��2�� A��9� � '� ��-��9�G��8%�%�*��G�<��1��H�% �&��# ��

Objetivos: La estrategia de monitorización clásica con la CsA ha sido la determinación de niveles en el mínimo (C- 0). Hoy se sabe que existe una estrecha relación entre C-2 y la exposición global a la CsA, que determina el grado de in- munosupresión (eficacia) y la toxicidad (tolerabilidad) mejor que C-0, en el trasplante renal y hepático. Nuestro objetivo ha sido valorar en pacientes trasplantados pulmonares estables (más de 6 meses postrasplante sin episodios de rechazo agudo) en los que se había individualizado la dosis en fun- ción de C-0: a) la adecuación de C-2 al intervalo propuesto por Glanville et al. y b) la variabilidad intrapaciente en C-0 y en C-2 en los pacientes con más de una determinación.

Material y métodos: El estudio se ha realizado de mayo de 2002 a junio de 2004 en 28 pacientes con trasplante pulmonar que recibían Neoralâ, sin episodios de rechazo agudo en los seis meses previos al estudio. Se incluyeron 200 muestras simultáneas de C-0 y C-2 (1 paciente con una determi- nación, 4 con dos y 23 con tres o más determinaciones). En los 27 pacientes con más de una determinación en los que se es- tudió la variabilidad intrapaciente no hubo cambios en la do-



sis diaria de CsA. La concentración de CsA se determinó en sangre total con EDTA mediante inmunoanálisis de fluorescencia polarizada. La variabilidad intrapaciente en C-0 y C-2 se expresó mediante los coeficientes de variación (CV), comparán- dose mediante la t de Student para pares de muestras.

Resultados: Para el conjunto de las 200 muestras la concentración de CsA fue de 213 ± 67 ng/ml (M ± DE) para C-0 y de 681 ± 266 ng/ml para C-2. El 59,6% de las muestras se encontraban dentro del intervalo de 125 a 225 ng/ml propuesto para C-0 (Kahan BD et al. Consensus Document: Hawk s Cay Meeting on Ther Drug Monit 1990; 36:1510- 6), el 4,5% por debajo y el 35,9% por encima del mismo. El 60,3% de las muestras se encontraba en valores > 600 ng/ml, propuestos para C-2 en trasplantados de más de 6 meses de evolución (Glanville y cols. J Heart Lung Transplant 2004, 23:214) y el 39,7 % por debajo del valor de referencia. No se observaron diferencias significativas en la variabilidad intrapaciente de C-0 frente a C-2 en los 27 pacientes con más de una muestra (20,48 ± 14,19 vs 23,04± 12,22, p=0,380).

Conclusiones: a) Un alto porcentaje de nuestros pacientes en situación estable, sin signos de rechazo presentan concentraciones en C-2 inferiores a las propuestas por Glanville, creemos que aún deben perfilarse mejor los rangos diana para C-2. b) La variabilidad intrapaciente de C2 es similar, pero no inferior, a la encontrada en C0. 78. Estudio de la velocidad de absorción y de la biodisponibilidad de paracetamol en solución oral pediátrica. 9��8��(��2�� 8��@��!# "��7��:��)��2$�17��-��*�&�� 8�� ,��%�*��$�� '��

Objetivo: Estimar la velocidad de absorción y la biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de la especialidad pediátrica Gelocatil Infantil solución oral (Laboratorios Gelos, S.L.).

Material y métodos: Estudio abierto en 16 voluntarios sanos adultos. Se administraron 2,5 ml de solución (100 mg/ml), correspondientes a una dosis total de 250 mg de paracetamol, en ayunas junto a 237,5 ml de agua. Se obtuvieron muestras de sangre a las 0 (inmediatamente antes de la administración), 10 min., 20 min., 0,5 h, 0,75, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 12 h después de la adminis- tración. La determinación de la concentración plasmática de paracetamol se realizó, siguiendo un método validado, mediante extracción líquido-líquido con acetato de etilo y de- terminación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con columna de fase inversa y detector de ultravioleta, utilizando teobromina como estándar interno.

Resultados: El estudio se desarrolló sin desviaciones del protocolo, y el diseño del esquema de muestreo farma- cocinético se mostró adecuado para los objetivos del estudio. Los datos farmacocinéticos de los 16 sujetos que completaron el estudio permitieron estimar la rápida y elevada biodisponibilidad del paracetamol: tmáx (h) 0,33 (0,17-0,75) [mediana (intervalo)] , Cmáx (mg/l) 5,9 (1,5) [media (desviación están- dar)], AUCo-t (mg .h/l) 15,4 (3,9) y AUCo-oo (mg .h/l) 16,7

(4,1). Los correspondientes valores extrapolados a una dosis de 1 g resultaron aproximadamente 60 mg.h/l para el AUC y 24 mg/l para la Cmáx, y se consideraron muy similares a los descritos para otras especialidades en solución oral (Gelocatil Solución oral; Farré y cols., Dolor 2002) o en comprimidos de liberación inmediata (Gelocatil 650 mg comprimidos; Farré y cols., Dolor 2001). La velocidad de absorción de estas especialidades resultó comparable a la descrita para las formulaciones efervescentes.

Conclusiones: La biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de la especialidad pediátrica Gelocatil In- fantil Solución oral, estimada en voluntarios sanos adultos, re- sultó rápida y elevada, y similar a la obtenida con otras especialidades de la gama Gelocatil. 79. Estudio de la velocidad de absorción y de la biodisponibilidad de 1g de paracetamol en solu- ción oral. &��8� �� -��*��9��2�� 8�� @��!"��7��:��)��2$�17��8�# �� ,��%�0�: �� -��0��&��0� :��'��

Objetivo: Estimar la velocidad de absorción y la biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de la especialidad Gelocatil Solución Oral (Laboratorios Gelos,

S.L.). Material y métodos: Estudio abierto en 18 voluntarios

sanos. Se administraron 15,4 ml de solución (65 mg/ml), correspondientes a una dosis total de 1 g de paracetamol, en ayunas junto a 224,6 ml de agua. Se obtuvieron muestras de sangre a las 0 (inmediatamente antes de la administración), 10 min., 20 min., 0,5 h, 0,75, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 12 h después de la administración. La determi- nación de la concentración plasmática de paracetamol se rea- lizó, siguiendo un método validado, mediante extracción líquido-líquido con acetato de etilo y determinación por cro- matografía líquida de alta resolución (HPLC) con columna de fase inversa y detector de ultravioleta, utilizando teobromina como estándar interno.

Resultados: El estudio se desarrolló sin desviaciones del protocolo, y el diseño del esquema de muestreo farma- cocinético se mostró adecuado para los objetivos del estudio. Los datos farmacocinéticos de los 18 sujetos permitieron estimar la rápida y elevada biodisponibilidad del paracetamol: tmáx (h) 0,33 (0,17-0,75) [mediana (intervalo)], Cmáx (mg/l) 24,33 (6,48) [media (desviación estándar)], AUCo-t (mg.h/l) 63,99 (16,08) y AUCo-oo (mg.h/l) 68,13 (17,94). Estos resultados se consideraron muy similares a los descritos en un estudio previo con la misma fórmula en solución oral administrada a una dosis de 650 mg de paracetamol (Gelocatil Solución oral; Farré y cols., Dolor 2002) y con una especialidad en comprimidos de liberación inmediata (Gelocatil 650 mg comprimidos; Farré y cols., Dolor 2001). La velocidad de absorción de estas especialidades resultó comparable a la descrita para las formulaciones efervescentes.

Conclusiones: La biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de la especialidad Gelocatil Solución oral, estimada en voluntarios sanos, resultó rápida y elevada, y similar a la obtenida con otras especialidades de la gama Gelocatil.



80. Diferencias en los resultados analíticos en la monitorización de digoxina mediante dos técni- cas (FPIA y MEIA): el problema de los productos “digoxin-like” o dlis. &��-��,��1��#2$ �� )�� 8��-��8��&�� ,��$�� *%�% �&��*�� >��0��0��9 ��#��7��

Introducción: La digoxina es un fármaco que requiere frecuentemente monitorizar su concentración plasmática debido a su estrecho margen terapéutico y a factores que pueden alterar su farmacocinética y en consecuencia provocar intoxi- cación. La determinación de sus niveles se realiza mediante diversas técnicas de inmunoanálisis: FPIA (inmunoanálisis de fluorescencia polarizada), MEIA (enzimoinmunoensayo de micropartículas), ICIA (inmunoanálisis de captura iónica), RIA (radioinmunoanálisis). Las sustancias inmunorreactivas digoxin-like ó DLIS son sustancias endógenas que pueden dar falsos positivos en situaciones como la insuficiencia renal, DM, HTA, enfermedad hepática, embarazo y neonatos.

Objetivo: Comunicar los problemas que surgieron en la interpretación de los niveles de digoxina realizados con dos técnicas analíticas a partir de un caso clínico.

Material y método: Revisión de la historia clínica y datos analíticos obtenidos mediante las técnicas de detección de digoxina, FPIA (técnica de rutina) y MEIA (técnica de urgencias).

Resultados: Paciente de 80 años con antecedentes de epilepsia, obesidad, DM tipo 2 de larga evolución, HTA, fibri- lación auricular crónica, insuficiencia renal crónica secundaria a nefroangioesclerosis y/o DM (creatinina basal 2,2 mg/dL, ClCr 21,3 ml/min), y estenosis de ambas arterias renales. En tratamiento con espironolactona 100 mg/día, furosemida 80mg/día, doxazosina mesilato 8mg/día, metildigoxina 0,1 mg/día, fenobarbital 100mg/día, insulina humulina 20:80, N- acetilcisteína 480mg/día, claritromicina 500mg/día.

Ingresó para realizar arteriografía con contraste yodado. Tras su realización presentó reagudización de la insuficiencia

renal (creatinina 4,4 mg/dL), requiriendo hemodiálisis (HD). La monitorización de digoxina se inició a los 3 días de

la arteriografía. Con dosis de 0,25 mg/día, la concentración plasmática determinada por MEIA fue 1,12 ng/mL por lo que se continuó con el mismo tratamiento. La creatinina siguió empeorando hasta 5,5 mg/dL al quinto día requiriendo HD. El paciente presentó bradicardia asociada a una concen- tración plasmática de digoxina por FPIA de 2,08 ng/mL sus- pendiendose su administración. Al séptimo día, presentaba una creatinina de 2,8 mg/dL y una frecuencia cardíaca normal, reintroduciéndose la digoxina a dosis de 0,125 mg. A las 24 horas presentó nuevamente bradicardia a pesar de tener 1,04 ng/mL de concentración plasmática (MEIA). La frecuencia cardíaca se normalizó a la retirada del fármaco. Posterior- mente se reintrodujo la digoxina a dosis de 0,125mg/48 horas presentando en dos ocasiones bradicardia a pesar de que los niveles de digoxina (MEIA), oscilaban entre 0,48 y 0,77 ng/mL. Tras 72 horas de administrada la última dosis, presentaba una creatinina entre 2 y 2,5mg/dL. Posteriormente se emplearon las dos técnicas analíticas el mismo día para con- firmar la diferencia en los niveles de digoxina y se obtuvieron 1,5 ng/mL (FPIA) y 0,52 ng/mL (MEIA).

Conclusiones: La utilización de diferentes técnicas analíticas puede dificultar el ajuste de la dosis por la variabilidad de los niveles plasmáticos de digoxina: A) FPIA: niveles más altos debido a la interferencia con las sustancias DLIS. B) MEIA: niveles más bajos por menor interferencia con los DLIS y por la posible interferencia negativa con espironolactona.

Determinados factores pueden hacer que aumenten los niveles plasmáticos de digoxina, pudiendo provocar una in- toxicación digitálica: insuficiencia renal aguda, claritromicina, espironolactona, edad y obesidad. 81. Pauta de administración de los aminoglu- cósidos en la endocarditis enterocócica. -��#��8�� +�� *�� 2��17�� 2�� ,��1��-��9��$��G�� 17�"��2�� " ��!'� 1�%�%�*��G�<��1��H�% �&��# ��

Introducción: El tratamiento aceptado clásicamente para la endocarditis por enterococo sensible a penicilina + gentamicina propone un intervalo de administración del aminoglucósido de 8 horas, así como unas concentraciones plasmáticas (Cp) de gentamicina de 3-5 mg/L para Cmax y < 1 mg/L para Cmin. En este estudio se analiza la pauta de ad- ministración de AMG en un grupo de pacientes a los que se ajustó la dosis adecuándola a sus características farmacocinéti- cas tras monitorización de las Cp.

Métodos: Estudio retrospectivo de las endocarditis por Enterococcus, ingresadas en los hospitales de nuestro área en-

tre 1984 y 2004, tratadas con ampicilina o penicilina + aminoglucósido en las que se monitorizaron niveles plasmáti- cos y que cumplían todos los criterios de inclusión. Las Cp de

aminoglucósidos se determinaron por inmunofluorescencia polarizada. Los cálculos farmacocinéticos se realizaron mediante una fórmula estándar de modelo monocompartimental.

Resultados: En el estudio se incluyeron 12 pacientes, 11 de los cuales recibieron gentamicina y uno netilmicina, con una edad media de 72 años (rango 41-84) . Se realizaron 42 determinaciones de Cp: 6 con un intervalo de adminis- tración de 8 h, 14 de 12 h, 21 de 24 h y 1 de 48 h. La semivida de eliminación media para cada uno de los intervalos de administración fue de 6,02 ± 2,3 h para el de 8 h, 5,9± 2,22 h para el intervalo de 12 h, 9,25 ± 2,85 h para el de 24 h y 12,86 h para el de 48 h (sólo dispusimos de una determi- nación con este intervalo). El 75% de los pacientes con intervalos iniciales de 8-12 horas presentaban niveles tóxicos (Cmin ? 1,5 mg/L) en la primera determinación por lo que se modificaron de acuerdo con las características farmacocinéti- cas de cada paciente. La duración media del tratamiento fue de 30,8 ± 13,4 días (rango 9-50). Las medias de días de tratamiento fueron de 5,3±2,4 (2-9) con intervalo de 8 horas, 14,1±16,7 (3-43) con 12 h, 22,5±9,01 (13-42) con 24 h, 8 días con intervalo de 48 h. En 7 pacientes no se utilizó en ningún momento el intervalo de 8 h. La evolución clínica fue favorable en 8 pacientes y 4 fallecieron.

Con los datos farmacocinéticos obtenidos de este grupo de pacientes, en caso de pretender mantener una Cmax diana de 3 mg/L y una Cmin < 1mg/L, tal como se propone en



la literatura, sólo en el 15% de las determinaciones se podría haber aplicado un intervalo de 8 h.

Conclusiones: El intervalo de administración de AMG en el tratamiento de la endocarditis por enterococo debe in- dividualizarse, al igual que se hace en el resto de indicaciones clínicas, de acuerdo a las características farmacocinéticas del paciente mediante la monitorización de las Cp para evitar toxicidad. No se encontraron diferencias en la evolución clíni- ca de la enfermedad en los pacientes estudiados. 82. Influencia del intervalo de administración de los aminoglucósidos en el pronóstico de la endocarditis infecciosa por streptococcus viridans. +�� *�� -��#��8�� 2$�17�� 2�� ,��1��6��=�:�� -��G� &� ��-G�� " ��!'� 1�%�%�*��G�<��1��+�% �&��H�� # ��

Introducción: existe discusión en la literatura sobre el intervalo de dosificación más adecuado para los aminoglucósidos en las endocarditis infecciosas. Analizamos si existe alguna relación entre el pronóstico de nuestros pacientes con endocarditis por S.viridans ó S. bovis, y el intervalo de la dosificación de gentamicina.

Métodos: revisión retrospectiva de todas las historias de pacientes diagnosticados de endocarditis por S.viridans y S. bovis con CIM para penicilina <=0.1 µg/mL ingresadas en nuestros hospitales desde 1986 hasta 2003 y cuyo tratamien- to incluía la gentamicina. Se aceptaron únicamente pacientes con endocarditis según los criterios de Dukes, sin insuficiencia renal al ingreso. Para el estudio estadístico se utilizó el programa SPSS 11.0. Los datos se expresan como media ± desviación estándar.

Resultados: 47 pacientes con endocarditis cumplían los criterios de inclusión mencionados (34 por S.viridans y 13 por S. bovis). De ellos 37 fueron sobre válvula nativa y 10 en prótesis. El porcentaje de días en tratamiento con una dosis única, dos dosis, o tres dosis diarias de gentamicina, respec- to al total de tratamiento, no presento diferencias estadísti- camente significativas entre los 7 pacientes que fallecieron durante el ingreso (17±33, 73±30, 13±18, respectivamente) y los que no (25±37, 47±41, 29±38, respectivamente), ni entre los 12 pacientes que requirieron interven- ción quirúrgica durante el ingreso (11±25, 59±39, 32±34, respectivamente) y los restantes (28±39, 47±41, 24±37, respectivamente).

Conclusiones: en nuestros pacientes con endocarditis la dosificación en una o varias dosis diarias de gentamicina no parece influir en el pronóstico. Nuestros datos apoyan la uti-

lización de gentamicina en dosis única diaria en la endocarditis por S. bovis ó S. viridans altamente sensible a penicilina. 83. Efectos de la insuficiencia renal sobre la far- macocinética del dexketoprofeno trometamol. ��1 ��8�� A�6��4� ��+�� -��&�� 8�� 8��6� �� % 0�: �� '��

Introducción: El dexketoprofeno trometamol (DKP.TRIS) es un AINE del grupo de los ácidos arilpropiónicos comercializado por vía oral y parenteral (intramuscular e intravenosa) para el tratamiento del dolor, que ha demostrado su eficacia y seguridad en diferentes modelos de dolor. Es bien conocido que la eliminación de los AINEs puede verse reducida en los pacientes con insuficiencia renal.

Objetivos: Determinar la influencia de la disfunción renal en la farmacocinética del DKP.TRIS en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada.

Material y métodos: Veinticuatro sujetos fueron incluidos en un estudio abierto y de grupos paralelos. Atendiendo a su función renal, fueron asignados a uno de los siguientes grupos: Voluntarios sanos (VS) (aclaramiento de creatinina [Cl Cr] >=80 mL/min; n = 8), insuficiencia renal leve (IRL) (Cl Cr >=50 y < 80 mL/min; n = 8) e insuficiencia renal moderada (IRM) (Cl Cr >=25 y < 50 mL/min; n = 8). Cada suje- to recibió una dosis única por vía oral de 12,5 mg de DKP.TRIS en ayunas. Antes de la administración del fármaco y posteriormente a diferentes tiempos, se obtuvieron muestras de sangre hasta las 24 ó 48 horas en los grupos de IRL y IRM, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de dexketoprofeno se determinaron mediante HPLC con detec- ción ultravioleta. El límite de cuantificación fue de 80 ng/mL. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental.

Resultados: Los aclaramientos medios de creatinina (±DE) basales fueron los siguientes: 100.6±15.9 mL/min en VS; 63.1±9.5 mL/min en pacientes con IRL y 42.0±5.3 mL/min en pacientes con IRM. Respecto al valor medio obtenido para los VS, los valores medios de AUC fueron del orden del 12% y 29% superiores en los pacientes con IRL e IRM, respectivamente. Los valores medios de Cmax fueron también superiores en los grupos de IRL (22%) y de IRM (38%), en comparación con el grupo de VS. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de sujetos con respecto a los parámetros farma- cocinéticos analizados (test ANOVA(sexo, grupo) realizado tras la transformación logarítmica de valores para todos los parámetros, excepto para el tmax (test de la U de Mann- Whitney)). Los principales resultados fueron los siguientes: (Ver Tabla)

Tabla 1

Cmax (mcg/mL) tmax* (h) AUC0-inf (h mcg/mL) t1/2 (h)

VS (media±DE) 1.40±0.3 0.50 (0.50-0.75) 1.94±0.4 1.13±0.2 IRL (media±DE) 1.71±0.4 0.50 (0.25-1.00) 2.18±0.4 1.14±0.2 IRM (media±DE) 1.93±0.4 0.50 (0.50-0.52) 2.50±0.7 1.18±0.2

*mediana (rango)



Conclusiones: La farmacocinética del dexketoprofeno trometamol no se modificó de manera importante en los pacientes con insuficiencia renal. Incluso en el grupo de pacientes con IRM, no se observaron aumentos estadísticamente significativos de los parámetros de exposición sistémica y de la semivida de eliminación. El ajuste de la dosis del DKP.TRIS en pacientes con disfunción renal responde a una actitud conservadora basada en el riesgo potencial de nefrotoxicidad atribuible a los AINEs, ya que no se justifica por los cambios observados en la exposición sistémica. VI. OTROS

84. Interacciones entre medicamentos prescritos al alta desde un Servicio de Medicina Interna.

Hansten. El resto de las interacciones serían clase 4 ó 5 de Hansten. La interacciones más frecuentes serían entre anticoagulantes orales (ACO) y otros medicamentos, las siguientes en frecuencia implican a la digoxina. Las medidas que se han de tomar para disminuir el riesgo, fueron seguidas en el 100% de los casos cuando se trata de ACO y otros fármacos. En las interacciones de digoxina y otros fármacos las medidas de control (digoxinemia y/o potasio sérico) se realizaron en el 22% y 100% de los casos respectivamente durante el ingreso, y en el 1% y 43% de los casos en los tres meses siguientes de ser dados de alta. Un paciente reingresó después de un mes con niveles por encima de rango de digoxina (3.3 ng/ml), habiendo sido dado de alta con dos potenciales interacciones (digoxina-IBP, digoxina-furosemida).

Conclusiones: La frecuencia de interacciones en pacientes dados de alta desde el área médica es alta. La relevancia clínica teórica de las mismas es mínima si se tomasen las medidas de control adecuadas.

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Objetivos: Las interacciones medicamentosas pueden tener como resultado un fracaso terapéutico o efectos adversos, que además de suponer un riesgo para el paciente conllevan prejuicios sanitarios. Por ello, es importante conocer, en la práctica clínica cotidiana, la frecuencia de estas interacciones y la posible repercusión de las mismas. Se dise- ñó un estudio transversal retrospectivo con los siguientes objetivos: 1) estimar el número de pacientes dados de alta desde un Servicio de Medicina Interna con interacciones medicamentosas potenciales; 2) analizar la relevancia clíni- ca teórica de las mismas; 3) en las interacciones clasificadas como relevantes, determinar si existió repercusión clínica real; 4) abordar estrategias encaminadas a aumentar la per- cepción del clínico sobre el riesgo que pueden comportar estas interacciones y las medidas que podrían tomarse para minimizarlo.

Material y Métodos: La población del estudio la forman todos los pacientes dados de alta desde el Servicio de Medi- cina Interna del Hospital Clínico Universitario de Santiago durante el año 2002 (1117 pacientes). Se extrae una muestra aleatoria (n=412 pacientes). Se identifican las potenciales interacciones usando la Guía de Terapia Farmacológica Medi- mecum 2003. Para la clasificación según la relevancia clínica teórica se usa la propuesta por Hansten y cols. Se procede a la revisión de las historias clínicas de los pacientes con al menos una interacción para determinar repercusión clínica real. Para realizar el cuarto punto se realizó una sesión con los miembros del servicio de Medicina Interna donde se ex- pusieron los resultados y se discutieron los mecanismos para mejorar la situación.

Resultados: El 39.9% de los pacientes incluidos en el estudio presentaban al menos una interacción [IC 95%, 35%- 45%]. Se encuentran un total de 329 interacciones teóricas. El número medio de medicamentos es significativamente mayor en el grupo con interacción (p<0.001). El 52.6% de las interacciones encontradas eran clase 3 según Hansten, es decir, aquellas en las que ha de tomarse alguna medida de control adicional para disminuir el riesgo de efectos inde- seables. No se encontró ninguna interacción clase 1 ó 2 de

85. Variabilidad intraindividual del cociente 6b- hidroxicortisol/cortisol libre en orina: Influencia de la fase del ciclo menstrual y tiempo de muestreo. 9��+ �1��6��8��,��1��2 ��-��2 ��- �# ��-�:��%�� / 6��- ��,�1��5�� 8��1�� %�>�&�� $�� 8�� 9��

Introducción: El cortisol se metaboliza a 6b-hidroxicortisol por el CYP3A, isoforma implicada en el metabolismo de gran parte de fármacos y otros xenobióticos así como de esteroides endógenos. Debido a la naturaleza no invasiva del método, existe creciente interés en la utilización del cociente 6b-hidroxicortisol/cortisol libre en orina como marcador de actividad CYP3A.

Objetivo: Disponer de información sobre la variabilidad intraindividual a lo largo de días sucesivos y distintas etapas de cara a su uso fiable en el diseño de estudios epidemiológi- cos que evalúen la asociación entre actividad CYP3A y respuesta terapéutica o patología asi como la influencia del ciclo menstrual y el tiempo de muestreo.

Material y Métodos: En este estudio se partió de 10 voluntarios sanos (edad media 31±9.07), de los que 3 eran varones y 7 mujeres. En todos ellos se recogieron muestras de orina de 24h y de la noche (22h-8h) en 5 días sucesivos de la semana. En las mujeres se obtuvieron estas muestras en la primera y segunda fase del ciclo menstrual. La concentración de 6b-hidroxicortisol se determinó por HPLC y la de cortisol por polarización de fluorescencia (TDX). Resultados: El coe- ficiente de variación intraindividual (CV) de las relaciones metabólicas de los participantes fue de 26±15% en la orina de la noche y de 25±7% en la de 24 h, con una elevada co- rrelación entre ambas (r=0.67, p<0.001). El ciclo menstrual no influyó a la vista de los resultados obtenidos al comparar las muestras de la semana del primer ciclo con las de la semana del segundo en 6 mujeres (p>0.05 en todos los casos).

Conclusión: Los resultados indican que la relación metabólica del cortisol puede evaluarse de forma fiable y con- fortable en la muestra de la noche y que la variabilidad intraindividual permite la utilización del marcador de actividad CYP3A en estudios epidemiológicos.



86. Frecuencia de las variantes alélicas A-392G CYP3A4 y A6986G CYP3A5 en una población es- pañola. 2 ��-��,��1��+ 1��&��/� �� ,��&� ��8��9��+ �1��6��:�:� 2 ��%�$��8�� 9��

Introducción: La subfamilia CYP3A juega un papel dominante en el metabolismo de la mayor parte de los fár- macos existentes, así como en el de esteroides endógenos y algunos procarcinógenos. La actividad CYP3A varia ampliamente entre los diferentes individuos como consecuencia de factores tales como los mecanismos de control homeostáti- co, enfermedades y estímulos inductores e inhibidores de diferentes fuentes, así como de las mutaciones genéticas. En este sentido, entre las secuencias génicas candidatas destacan la mutación CYP3A4*1B en la región promotora del gen CYP3A4, que determina alta actividad CYP3A4, y la mu- tación en el intrón del gen CYP3A5 consistente en la transi- ción A6986G que provoca una alteración en la maduración con producción de CYP3A5 mRNA aberrante. Se ha espec- ulado con la posibilidad de que la causa del fenotipo de alta actividad CYP3A pudiera radicar en el desequilibrio de lig- amiento (“linkage disequilibrium”) entre CYP3A4*1B y CYP3A5*1.

Objetivo: Determinar la contribución genética en nuestra población a la variabilidad CYP3A.

Material y Método: En este trabajo se ha determinado en 206 individuos sanos no emparentados de la misma región geográfica española, la presencia de los alelos CYP3A4*1A, CYP3A4*1B, CYP3A5*1 y CYP3A5*3, mediante PCR específica de alelo, así como la frecuencia de la combinación haplotípica CYP3A4*1B / CYP3A5*1 .Resulta- dos: En relación a las variantes alélicas en la región 5´, la frecuencia de alelos en nuestra población ha sido 95,6 % para CYP3A4*1A y 4,4 % para CYP3A4*1B y para las variantes alélicas del intrón 3 del gen CYP3A5, existe una frecuencia alélica de 9,7 % para el alelo puro CYP3A5*1 y 90,3 % para el CYP3A5*3.

Conclusión: Los resultados indican que, aunque el com- ponente genético puede ser elevado para la variabilidad CYP3A, las variantes alélicas determinadas no juegan un papel clave, sugiriendo la existencia de otras mutaciones des- conocidas hasta ahora que afecten la actividad CYP3A. 87. Condroitín sulfato reduce la translocación nuclear del factor de transcripción NF-kB y no modifica el estado de activación de la proteína activadora-1 (AP-1). ��> ��6�+��/�# 1 ��=��B��-�� 13��2�� 17%�'�B�'=��"-��"��'��

Introducción: Condroitín sulfato (CS) es un fármaco de acción sintomática lenta efectivo en el tratamiento de la artrosis. Existen datos que sugieren que, además, CS modifica el curso de la enfermedad artrósica. No obstante, los mecanismos responsables del efecto antiinflamatorio del CS aún no han sido totalmente establecidos.

Objetivos: Estudiar el efecto del CS sobre la activación de los factores de transcripción AP-1 (Activator Protein-1) y NF-?B (Nuclear Factor– ?B).

Métodos: Condrocitos procedentes de rodillas de cone- jos fueron tratados con 200 µg/ml de CS (Bioibérica Farma) o el vehículo correspondiente durante 24 horas. A continuación, se estimularon las células con 5 ng/ml de IL-1ß durante 48 horas más. La translocación nuclear de las proteínas AP-1 y NF- ?B, determinada por inmunofluorescencia, fue expresada como el cociente entre el número de núcleos teñidos con los anticuerpos secundarios respecto al número total de núcleos, parámetro que se cuantificó usando la técnica de tinción del ácido nucleico con la sonda azul fluorescente DAPI. Paralela- mente, se determinaron las concentraciones de óxido nítrico (ON) en el sobrenadante de los cultivos celulares.

Resultados: Los datos obtenidos demuestran que la IL- 1ß induce la translocación nuclear de NF-?B. Así, el cociente NF-?B/DAPI incrementa en células incubadas con IL-1ß (0,870 ± 0,035) comparado con condrocitos no tratados (0,013 ± 0,003) (p<0,05). CS disminuye dicho cociente en células estimuladas con IL-1ß (0,771 ± 0,032; p<0,05). Los condrocitos tratados con IL-1ß presentan un mayor grado de activación de la proteína AP-1 respecto a células control (el cociente AP-1/DAPI aumenta de 0,18 ± 0,12 a 0,55 ± 0,12; p<0,05). No obstante, al incubar los condrocitos con CS y IL- 1ß simultáneamente, dicho cociente no disminuye, siendo de 0,48 ± 0,15. La concentración de ON en condrocitos tratados con IL-1ß (8,49 ± 2,20 µM/mg de proteína) es muy superior a la observada en cultivos controles (0,47 ± 0,13 µM/mg de proteína) (p<0,05). El tratamiento con CS no impide el incremento de los niveles de ON inducido por IL-1ß (9,60 ± 2,18 µM/mg de proteína).

Conclusión: El presente estudio sugiere que el efecto clínico del CS podría ser parcialmente causado por una re- ducción en la activación del factor de transcripción NF-?B. Este efecto sobre el NF-?B no está asociado a la disminución en la producción de ON, aunque la activación de NF-?B induce la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa-2 (NOS- 2). Esta aparente contradicción podría explicarse por la regu- lación de la enzima NOS-2 por otros factores de transcripción, además de NF-?B. En resumen, la disminución de la translo- cación nuclear-transactivación de NF-?B inducida por CS po- dría constituir un nuevo mecanismo de acción del CS. 88. Las condiciones meteorológicas influyen en la sintomatología de las enfermedades reumáticas. �I�� *�� > �� 5��>�� 6 +��%�� . ��'��

Introducción: En la práctica clínica habitual, muchos pacientes con dolor articular lo atribuyen a ciertas condiciones meteorológicas. Existe poca información publicada al respec- to y la mayoría es contradictoria.

Objetivo: El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de las condiciones climáticas en pacientes reumáti- cos.

Material y métodos: El presente trabajo se realizó con pacientes del Instituto Poal de Reumatología de Barcelona y los datos fueron analizados por Bioibérica Farma. Consistió en un estudio prospectivo, a doble ciego que incluyó 92 pa-



cientes con afecciones reumáticas (80 con artrosis, 12 con artritis reumatoide) comparados con un grupo control de 42 sujetos. La evaluación del dolor (EAV de Huskisson) y la capaci- dad funcional (Health Assessment Questionnaire -HAQ-) se determinaron diariamente durante un mes y las variables climáticas estudiadas fueron: temperatura, humedad y pre- sión atmosférica.

Resultados: Los resultados obtenidos se sometieron a análisis de regresión binaria. Nuestros datos demuestran que los pacientes artrósicos experimentan un aumento del dolor articular en respuesta a una disminución de la presión, indi- cando que las condiciones de baja presión atmosférica exa- cerban el dolor en estos pacientes. El presente estudio tam- bién sugiere que algunas variables meteorológicas inciden en la aparición del dolor en la artritis reumatoide, pues hemos observado que las bajas temperaturas aumentan el riesgo de dolor articular.

Conclusión: Estos datos sugieren que en el futuro po- dría ser posible modular los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos para algunos pacientes artrósicos en función de la previsión meteorológica y evitar, en la medida de lo posible, el dolor articular y la incapacidad funcional asociados a la enfermedad, mejorando así su calidad de vida.

Resultados: Los datos obtenidos revelan que tanto CS como AH inhiben la síntesis de MMP-3 inducida por IL-1ß . Concretamente, CS reduce la expresión de MMP-3 a todas las concentraciones testadas (p<0,05), siendo los valores de 2092 ± 546 ng/105 células en ausencia de CS y AH, 1686 ± 89 ng/105 células (10 µg/ml de CS), 1544 ± 420 ng/105 células (50 µg/ml de CS), 1511 ± 314 ng/105 células (100 µg/ml de CS), 1492 ± 392 ng/105 células (150 µg/ml de CS), 1535 ± 314 ng/105 células (200 µg/ml de CS) y 1611 ± 209 ng/105 células (1000 µg/ml de CS). Los condrocitos tratados con AH también presentan una inhibición de la síntesis de estromelisina a distintas concentraciones de AH (p<0,05): 1526 ± 339 ng/105 células (50 µg/ml de AH), 1602 ± 365 ng/105 células (100 µg/ml de AH), 1601 ± 668 ng/105 célu- las (150 µg/ml de AH), 1560 ± 349 ng/105 células (200 µg/ml de AH) y 1490 ± 145 ng/105 células (1000 µg/ml de AH).

Conclusión: El presente trabajo demuestra que el CS y el AH inhiben la síntesis de MMP-3 (enzima proteolítica in- ductora de la destrucción del cartílago) en cultivo de condrocitos procedentes de pacientes con artrosis primaria. Este efec- to aporta un nuevo dato respecto al mecanismo de acción de dichos fármacos que contribuiría a explicar su efecto clínico en pacientes artrósicos.

89. Estudio del efecto del condroitín sulfato y el ácido hialurónico sobre la síntesis de estromelisina (MMP-3) en condrocitos humanos in vitro. *�17�� '��> ��+ ��6�+��-��,�� %�� &��E��F��'��

Introducción: Condroitín sulfato (CS) y el ácido hialurónico de 500-730 kDa (AH) son fármacos de acción sin- tomática lenta efectivos en el tratamiento de la artrosis. Exis- ten datos que sugieren que, además, CS y AH modifican el curso de la enfermedad artrósica. Su eficacia terapéutica radi- ca en distintos mecanismos de acción, como: aumento de la síntesis de proteoglicanos, disminución de los niveles de radi- cales libres y de PGE2, reducción de la producción de óxido nítrico e inhibición de la apoptosis.

La estromelisina (MMP-3) es una enzima destructora del cartílago que juega un papel relevante como mediador en la respuesta inflamatoria articular. No obstante, hasta la fecha, no se han realizado estudios que valoren el efecto del CS y del AH sobre la síntesis de MMP-3 en cultivos de condrocitos procedentes de pacientes afectos de artrosis.

Objetivo: Analizar el efecto del CS y del AH (500-730 kDa) sobre la síntesis de MMP-3 inducida por IL-1ß en condrocitos obtenidos de pacientes con artrosis primaria.

Métodos: El modelo celular in vitro de estudio utilizado fueron condrocitos obtenidos a partir de cartílago procedente de pacientes afectos de artrosis de cadera sometidos a artro- plastia. Los cultivos de condrocitos (n=3) se utilizaron en el segundo subcultivo y se incubaron durante 48 horas con 2,5 ng/ml de IL-1ß en ausencia o presencia de distintas concentraciones de AH 500-730 kDa (Hyalgan®, Bioibérica Farma) ó, alternativamente, de CS (Condro san®, Bioibérica Farma) (10, 50, 100, 150, 200 y 1000 µg/ml). Los niveles de expre- sión de la MMP-3 fueron determinados en el sobrenadante de los cultivos mediante la técnica ELISA.

90. Tecnologia I*net aplicada a la investigación clínica en el entorno hospitalario. �� 1 ��1 ��&�(��% &� �� %/%�&�� " ��0��( ��# 1��%�� &�� % �&��

Objetivos: Ante estos inconvenientes, desarrollamos un sistema basado en páginas web activas que permitiera el vol-

cado de datos via INTERNET así como la creación dinámica de un Cuaderno de Recogida de datos (C.R.D.) electrónico.

Material y Métodos: Gestión de formularios en la Unidad de Investigación:

El sistema de programación en páginas ASP ha permiti- do separar, por una parte, la definición de las variables nece- sarias en cada investigación o estudio y por otra parte, el propio C.R.D.

El Coordinador (personal de la Unidad de Investigación) gestiona la creación de nuevos estudios y la estructura que cada estudio debe adoptar. A través de formularios web e hipertexto se va creando la plantilla adecuada. Una vez crea- da la plantilla, se crea el C.R.D. correspondiente.

Si es necesario la modificación de un C.R.D. ya creado, los datos previamente volcados se importan al nuevo C.R.D. porque quedan almacenados en copias de respaldo. Esto permite la modificación del C.R.D. en cualquier momento y de una forma rápida y dinámica. Como ejemplo si en la evolu- ción de un estudio, se constata el olvido de una variable se puede añadir fácilmente.

Además el sistema permite controlar los usuarios conec- tados en cada instante. Todos los cambios son registrados, incluyendo el nombre del usuario, la fecha del cambio y la di- rección I.P. del ordenador.

Acceso del usuario: El investigador entra en el sistema identificándose con una clave que sólo le permite acceder y modificar sus propios pacientes. Sin embargo todos los pacientes están en una base de datos común. Esta herramienta



es especialmente atractiva y útil para estudios multicéntricos. El aspecto del C.R.D. es muy intuitivo y no son necesarios

conocimientos de informática para poder volcar los datos. Só- lo tiene que ir pinchando con el ratón las posibles respuestas.

El sistema está alojado en una página segura y los datos viajan encriptados. Además cuenta con todas las garantías según la Ley de Protección de Datos.

Las variables están precodificadas previamente lo que permite un volcado rápido de los datos. Además hay un control de calidad en la entrada por el que los datos fuera de rango se detectan como erróneos.

El volcado puede realizarse desde cualquier ordenador con conexión a internet.

La codificación del tipo de variable nos va a informar posteriormente del análisis estadístico que vamos a poder realizar.

Resultados: Se han realizado más de 50 estudios. Conclusiones: Creemos que se trata de una sofware in-

tutitivo y útil en investigación sobre todo multicéntrica. 91. Influencia de los contaminantes en el consumo de medicación de rescate en pacientes as- máticos. �� 9��1 �1�� 9�� ,� �� " ��0��( ��1 ��- ��%�� &�� % �&��

Introducción: La prevalencia y severidad de enfermedades alérgicas ha aumentado en los países industrializa- dos, y muy especialmente en individuos que viven en ambientes urbanos y contaminados.

Objetivos: Uso de medicación de rescate (Agonistas B2 inhalados) en pacientes asmáticos en dos ciudades con muy distinto nivel de contaminación.

Material y Métodos: Estudio de cohortes. Se estudiaron a los pacientes en dos años consecutivos durante la época polínica (desde el 1 de mayo hasta el 15 de junio). Se reclu- taron 66 pacientes de Puertollano (ciudad muy contaminada) y 71 de Ciudad Real (no contaminada).

Pacientes diagnosticados de asma estacional, con edades entre 14 y 49 años, sintomatología leve-moderada en los dos años previos, sensibilizados a gramíneas y/o olivo. No se incluyeron pacientes con asma grave o perenne o aquellos con inmunoterapia específica en los dos años previos.

Se recogieron datos clínicos basales de los pacientes entre los que se incluyeron prick test a distintos alergenos y pro- teina catiónica de eosinófilo. Asimismo se midieron diariamente a lo largo del estudio los síntomas de los pacientes, los niveles de pólenes de gramíneas, olivo y malezas así como el nivel de ozono (pico toxico a partir de 180 microg/m3), SO2, NO2 y PM10.

Se comparó mediante Tstudent el uso de agonistas Be- ta2 en ambas ciudades así como la contaminación media en las mismas. Mediante Regresión Lineal se estudió la relación entre consumo de Beta2 y los distintos contaminantes.

Resultados: Completaron el estudio un total de 137 pacientes. La edad media fue de 30 años. La mayoría (70%) eran varones.

El consumo de medicación de rescate fue significativamente más alto en Puetollano (p<0.001). Los niveles medios de ozono, SO2, NO2 y PM10 fueron significativamente superiores en Puertollano (p<0.05).

De todos los contaminantes estudiados el uso de medi- cación se relacionó específicamente con los picos de ozono en esta ciudad (p=0.015).

Conclusiones: Los pacientes que viven en Puertollano necesitan una mayor medicación de rescate para el control de los síntomas asmáticos. Este consumo está en relación con los picos de Ozono de esta ciudad. 92. Estudio piloto de las características del uso compasivo de medicamentos en un hospital ter- ciario. ��8�� 8��1��:�� 8�� 6��8��,� �% % �&��*�� 1��E%�: ��'��

Introducción y objetivos: El uso compasivo de medicamentos es frecuente en los hospitales terciarios, pero se dispone de poca información sobre la magnitud global del problema. Los objetivos del presente estudio piloto han sido cuantificar el número de solicitudes de uso compasivo, estimar el gasto que generan en nuestro hospital y evaluar la in- formación disponible sobre la eficacia y la relación beneficio- riesgo de cada solicitud.

Material y método: Durante un periodo de cinco meses (de agosto a diciembre de 2003) se contabilizaron las solicitudes de uso compasivo de nuestro hospital y mediante un protocolo estructurado se recogió información sobre el fár- maco, la indicación y el motivo de la solicitud del uso compasivo (fármaco no comercializado en España, indicación no aprobada y/o población de edad no autorizada). Además para las treinta primeras solicitudes también se analizó: las pruebas (evidencias) disponibles y sus limitaciones, el coste de cada tratamiento solicitado y la existencia de posibles alternativas terapéuticas.

Resultados: Durante el periodo de estudio se contabilizaron 91 solicitudes de uso compasivo sobre 40 fármacos distintos. Los subgrupos terapéuticos más solicitados fueron los inmunosupresores (L04), antivíricos sistémicos (J05), an- tidiabéticos (A10) e inmunomoduladores (L03); los fármacos: talidomida (14 ocasiones), micofenolato mofetil (7), insulina glargina (6) y sirolimus y cidofovir (5 ocasiones cada uno). En 41 ocasiones (45%) el fármaco solicitado no estaba comercializado en España, en 26 (29%) la indicación no estaba autorizada, en 16 (18%) no lo estaban ni la indicación ni la población de la edad solicitada y en 8 (9%) no lo estaba la población de la edad solicitada. Para 14 de las 30 primeras solicitudes analizadas se disponía de resultados de ensayos clínicos aleatorizados pero para 16 solo de estudios observacionales o casos individuales. Las principales limitaciones ha- lladas fueron la validez interna de los estudios (23 ocasiones, 77%), el tipo de beneficio documentado (más sobre síntomas o estado funcional que sobre acontecimientos clínicos mayores o mortalidad, 19, 63%) y las dudas sobre la relación beneficio riesgo (14, 47%). En más de la mitad de los casos (17,57%) el costo del tratamiento mensual superó los 600 € y la relación coste-efectividad generó dudas en el 53% de las ocasiones. Finalmente, sólo en 9 casos (30%) se identificó alguna alternativa farmacológica a la solicitada.

Conclusiones: Si bien es cierto que, habitualmente, el uso compasivo se solicita en situaciones sin alternativas tera- péuticas claras, las pruebas de eficacia disponibles en el mo-



mento de la solicitud tienen limitaciones importantes y, además, los medicamentos solicitados son de costes elevados y no estan exentos de toxicidad grave. En este contexto se de- bería debatir como mejorar la información en las solicitudes y sobre los resultados obtenidos y, por otro lado, quién deber asumir el gasto generado. El seguimiento del uso compasivo en los hospitales puede ser útil como observatorio para identificar posibles propuestas de investigación.

conclusiones de los informes de evaluación del servicio de farmacología clínica y las decisiones de la CF. Son necesarios estudios que evalúen el seguimiento de las condiciones de uso planteadas por las CF. 94. El uso compasivo de medicamentos en un hospital universitario.

93. Comisión farmacoterapéutica hospitalaria y evaluación de las solicitudes de inclusión de medicamentos. &�� 8�B ��8�� 8�� 8�� +�� 8�� 6��8��%�% �&��1��E%�: ��'��

Objetivo: Descripción de la actividad del servicio de far- macología clínica y de las decisiones de la comisión farma- coterapéutica (CF) respecto a la inclusión de nuevos medicamentos en la Guía farmacoterapéutica (GF) del hospital.

Método: Estudio prospectivo en el que se seleccionaron las peticiones de inclusión de nuevos medicamentos a la GF del hospital (enero del 2002 hasta junio de 2004). Se recogió información sobre el tipo de medicamento solicitado, los criterios de selección y la conclusión de los informes de evalua- ción elaborados por el servicio de farmacología clínica y la decisión de la CF - constituida por médicos de diferentes especialidades, farmacéuticos, personal de enfermería y de la dirección del hospital-, así como también de las condiciones propuestas para su inclusión en la GF.

Resultados: Durante el período de estudio se solicitaron 40 medicamentos, de los que 27 (67,5%) fueron de reciente comercialización, y 12 (30%) de grupos no incluidos en la GF. La conclusión del informe del servicio de farmacología fue favorable en 17 (42,5%) casos, desfavorable en 14 (35%), y abierta para su discusión por la CF en 9 (22,5%). Los criterios principales que se argumentaron en la conclusión del informe fueron la eficacia del medicamento en 30 (75%) casos, el coste en 28 (70%), la toxicidad en 20 (50%) y la comodidad de administración en 8 (20%). Los principales motivos que justificaron una conclusión favorable fueron una relación beneficio/riesgo favorable y beneficio/coste favorable o similar a la de los fármacos disponibles (76%); y los que fundamen- taron una conclusión desfavorable fueron una relación beneficio/riesgo similar a los fármacos disponibles y beneficio/coste desfavorable (60%).

La decisión de la CF fue aceptar la inclusión en 25 (62,5%) casos y no aceptarla en 15 (37,5%). La comisión de- cidió denegar la inclusión en la mayoría de los casos (79%) en los que la conclusión del informe del servicio de Farma- cología fue desfavorable, y aceptarla en la mayoría de los que la conclusión del informe fue favorable (94%) o abierta (67%). La CF planteó condiciones en casi todos los casos en los que se aceptó la inclusión (23,92%), que básicamente fueron un uso restringido en poblaciones específicas (16,64%), un protocolo de uso (9,36%) y de seguimiento del medicamento (5,20%).

Conclusión: Es posible una evaluación sistemática y rigurosa de las solicitudes de inclusión de nuevos medicamentos en la GF del hospital. Hay una alta concordancia entre las

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Introducción: Se entiende por uso compasivo (UC) la utilización de medicamentos en investigación o especialidades farmacéuticas en indicaciones no autorizadas (“off-label”), en pacientes individuales, al margen de un ensayo clínico. En Es- paña se requiere un informe individualizado del médico, la autorización del paciente, del Director del Centro y de la Di- rección General de Farmacia y Productos Sanitarios.

En nuestro centro, las solicitudes de uso UC requieren, como paso previo a su autorización por el Director, un informe técnico realizado por el Servicio de Farmacología Clíni- ca y un informe económico del Servicio de Farmacia.

Material y métodos: Presentamos una descripción de las solicitudes de UC realizadas en nuestro centro y el coste que han representado durante los años 2003 y 2004. Se ha analizado la base de datos específica y se han revisado los formularios de solicitud. Las solicitudes se han agrupado por Ser- vicios y se ha calculado el coste acumulado para cada uno de ellos.

Resultados: Desde 1 de enero de 2003 hasta 31 de mayo de 2004, se recibieron un total de 698 solicitudes de UC. El fármaco más solicitado es el misoprostol, análogo de la prostaglandina E1 autorizado como tratamiento de la úl- cera péptica utilizado sistemáticamente en Obstetricia y Gine- cología como adyuvante en procedimientos abortivos y para la dilatación cervical en el legrado uterino.

Excluido este fármaco, un 28 % de las solicitudes en 2003 y un 53% en 2004 se concentra en Hematología y Oncología.

Las enfermedades que más frecuentemente fueron objeto de una solicitud de UC fueron: melanoma maligno, cáncer de mama metastásico, cáncer de pulmón no microcíti- co, cáncer escamoso de supraglotis, carcinoma papilar de tiroides y trasplante hepático. En el 91% de los casos se trata de solicitudes “off-label”. El resto corresponde a productos en fase de investigación. Los productos en investigación más solicitados fueron enfuvirtide y gefitinib. Las especialidades farmacéuticas en uso “off-label” más solicitadas fueron (misoprostol a parte) talidomida, temozolomida, TSH recombi- nante, paclitaxel, docetaxel y rapamicina. El gasto estimado por UC ascendió a 238.000 € en 2003 y a 98.000 € en 2004 (periodo enero-mayo). El gasto también se concentra en los servicios de Hematología y Oncología, que suponen un 50% en 2003 y un 80% en 2004.

Conclusiones: Los Servicios de Hematología y On- cología son los que con mayor frecuencia solicitan el UC; el coste de los tratamientos onco-hematológicos supone la mayor parte de todo el gasto en UC.

Las solicitudes de utilización de medicamentos en indicaciones no autorizadas superan las de productos aún no comercializados.



Es preceptivo que el médico realice un informe de seguimiento al final del tratamiento. La ausencia de este informe es una constante, hecho que impide obtener datos de efectividad y puede perpetuar la solicitud de uso de algunos medicamentos de nulo beneficio para el paciente. 95. Tratamiento con peginterferon alfa 2b y ribavirina en enfermos no respondedores a tratamientos previos con interferon estándar en monoterapia o combinado con ribavirina. -� � �-� � ��8��9�� 1��-��A�6�� =��$��8�� 1��8��&� ��9��/ 6�� =��-��9�:��6�� =�6�� -��" �1 ��8 1��E��=-8F%�% �&��"��"��

Introducción: En la actualidad, el tratamiento de elec- ción de la hepatitis crónica por virus C es la administración del interferón pegilado y ribavirina, una combinación que parece especialmente eficaz en enfermos tratados por primera vez. Sin embargo, existe escasa información de los resultados de esta pauta de tratamiento en enfermos no respondedores a tratamientos previos.

Objetivos: Valorar la respuesta al tratamiento en enfermos que no han respondido a tratamientos anteriores.

Métodos: Se trataron a 124 enfermos no respondedores o recidivantes a diferentes modalidades de tratamientos con inter-

ferón pegilado alfa 2b y ribavirina. Al 6º mes se valoró cualitati- vamente el ARN del virus C por PCR. A los pacientes que presentaban PCR positiva se les suspendió el tratamiento, mientras que si la PCR era negativa se continuaba hasta finalizar el año.

Resultados: La respuesta al final de tratamiento fue del 35,4 % (44/124 enfermos) y la respuesta viral sostenida del 29,8% (37/124 enfermos). La respuesta no estuvo en relación con el tratamiento recibido anteriormente, pese a que los enfermos recidivantes respondieron mejor. El tratamiento fue bien tolerado, siendo la irritación en el punto de inyección y el síndrome gripal (astenia, artromialgias y febrícula) los que se presentaron en cerca del 85 % de los tratados. Se requirió la suspensión de la medicación en 5 (4%) enfermos y se redujo la dosis en otros 18 (14.5%).

Conclusión: El tratamiento con interferón pegilado alfa 2b y ribavirina consigue una respuesta viral sostenida del 29,8% (37/124) de los enfermos no respondedores a tratamientos previos.

bargo, existen pocos estudios que describan el grado de co- rrelación entre ambos parámetros, nivel cognitivo y cumplimiento de la prescripción en el paciente de edad.

Objetivos: Determinar el grado de déficit cognitivo en la población atendida mayor de 65 años y su influencia en la comprensión y cumplimiento de las prescripciones.

Pacientes y Métodos: Hemos realizado un estudio descriptivo transversal para determinar la intensidad de deterioro cognitivo en pacientes atendidos en el hospital, grado de comprensión de las prescripciones y cumplimiento de las mismas. Para ello seleccionamos mediante muestreo aleatorio simple un total de 85 pacientes de ambos sexos mayores de 65 años. Se excluyen los pacientes con motivo de ingreso neurológico, psiquiátrico o sensorial.

Utilizamos el Mini-Mental Test de Folstein para explorar las funciones cognitivas: funciones mentales (memoria, orien- tación en el tiempo, en el lugar) y funciones perceptivas (esquema corporal, relación espacial). Se establecen tres niveles de deterioro cognitivo: 30-24 puntos indican que no hay deterioro, 23-18 puntos indican deterioro cognitivo moderado y 17-0 puntos deterioro cognitivo grave.

Mediante los tests de Batalla y Morisky-Green, modifi- cados por nosotros, evaluamos el conocimiento de la enfermedad y la actitud del enfermo respecto al tratamiento, respectivamente. El grado de comprensión se clasifica en 6 categorías: desde comprensión máxima (0), hasta “no com- prende nada”; (6). Respecto al cumplimiento se establecen 3 categorías: cumplidor (0), dudoso (1) y no cumplidor (2). Se registra el nivel de colaboración familiar para las tomas de la medicación, así como las patologías que motivan la demanda asistencial.

Resultados: La frecuencia de deterioro cognitivo con afectación grave es del 27% y leve 33%, superiores a las descritas para nuestro medio (en población no hospitalizada). El cumplimiento arroja unos valores de 52% (0), 28% (1) y 20% (2). La atención familiar se asocia con elevadas tasas de cumplimiento. La comprensión de la prescripción distribuidas en las categorías de 0 a 6 son: 40%, 12%, 4%, 4%, 24%, 8%, y 8%, respectivamente. Las puntuaciones obtenidas en el Mini Mental se correlacionan inversamente con la compren- sión de las prescripciones.

Conclusiones: Las herramientas diagnósticas y psi- cométricas utilizadas son válidas y aplicables en el ámbito del problema objeto del estudio.

El Mini Mental Test puede tener valor predictivo para la identificación de pacientes de edad con problemas para la comprensión de las prescripciones y el cumplimiento.

96. Deterioro cognitivo y comprensión de las prescripciones en el paciente de edad. &�� &�:�� &�# �� %��9��1 �1��" �� %�% �&��*�� .�� 4��9��

Introducción: El cumplimiento terapéutico constituye un problema multidimensional y complejo que afecta a todas las fases del proceso clínico, se encuentra ente los principales problemas sanitarios y puede suponer mayores difi- cultades en el anciano.

Entre otros factores, el deterioro cognitivo, puede ser causa de incumplimiento no intencional y medible. Sin em-

97. Comparación de las indicaciones y la poso- logía en las fichas técnicas aprobadas por la EMEA y la FDA. !"��1 ��@�� ,��5�'��2�� 8��/� ��9��8��(�%�*��$�� % �&��'��

Introducción: Existen evidencias de la variabilidad en las indicaciones terapéuticas y la posología de un mismo medicamento entre varios países, tanto en Europa como en los Estados Unidos. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y más concretamente, el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) realiza con algunos medicamentos un



procedimiento centralizado de evaluación. El proceso se re- sume en un informe público (EPAR) donde se concede o rechaza la autorización para su comercialización y además, se proporciona información diversa sobre el desarrollo y características (ficha técnica o SPC) del producto medicinal, que será común para todos los estados miembros.

Objetivos: El objetivo de este estudio es comparar las fichas técnicas de los medicamentos aprobados por la EMEA por procedimiento centralizado de evaluación y las aprobadas por la FDA, evaluando las indicaciones terapéuticas, la posología y las diferentes formas farmacéuticas.

Material y métodos: En la web de la EMEA, se buscaron los medicamentos autorizados con procedimiento centralizado de evaluación (EPAR) de síntesis química (lista B) y de- spués, los mismos en la web de la FDA. De cada medicamen- to se recogieron los datos siguientes: 1) EMEA-SPC: Therapeutic indications, Posology and method of administration y Pharmaceutical forms. 2) FDA-Label: Indications and usage, Dosage and administration y How supplied, para su posterior comparación.

Resultados: La lista de productos medicinales seleccionados en la EMEA fue de 74, de los cuales 64 también se hallaban en la FDA (86,48%). La comparación entre ambas fichas técnicas de cada medicamento específico resultó, principalmente, en una variación tanto en el número y como en la precisión de sus indicaciones, con menos diferencias en lo referente a la posología y las formas de presentación farma- céuticas. En general, las indicaciones en la FDA son más numerosas para un mismo medicamento, incluyendo antiinfecciosos para uso sistémico, agentes antineoplásicos e inmunoestimulantes, los del sistema musculoesquelético, hi- poglucemiantes orales, etc. Para una misma patología, algunos medicamentos pueden utilizarse de primera elección en la FDA cuando, en la EMEA, están autorizados de segunda elec- ción. Respecto a la posología, la FDA recomienda empezar por dosis más bajas en algunas patologías psiquiátricas. Tam- bién hemos encontrado que la FDA tiene autorizadas más formas de presentación.

Conclusiones: Un mismo medicamento puede variar en sus indicaciones terapéuticas, posología y formas de pre- sentación según la agencia reguladora que lo autorice. 98. ¿Publicamos lo que presentamos en los Con- gresos de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC)? �"��.�" ��+ ��%�$��/��$�� '��

Introducción: El objetivo final de la investigación es la comunicación o divulgación de los resultados a la comunidad científica. Dicha divulgación se hace con la publicación en revistas médicas o bien con la presentación en los congresos científicos.

Objetivos: Principal: Determinar la proporción de resúmenes publicados en revistas médicas de los presentados en los congresos de la SEFC.

Secundarios: Analizar las revistas donde se han publicado los resúmenes, las variables predictoras de publicación y las causas relacionadas con su ausencia.

Material y métodos: Estudio restrospectivo de los resúmenes presentados en los Congresos de la SEFC de los

años 1994, 1996 y 1998. Para conocer su destino, así como las causas relacionadas con la ausencia de publicación, se ha pasado una encuesta por e-mail a los correspondientes autores. Para los resúmenes sin respuesta, se ha realizado una búsqueda por PubMed. Las variables recogidas referentes al resumen han sido: año del congreso, tipo y área temática de la presentación, especialidad de los autores, instituciones implicadas; y las referentes a la publicación: revista, año, factor de impacto y temática de la revista. Para el cálculo de los patrones de publicación se han utilizado las curvas de super- vivencia de Kaplan-Meier, y para la evaluación de las variables predictoras la regresión de Cox.

Resultados: Se han analizado un total de 248 resúmenes (39, 15.7%, presentaciones orales y 209, 84.3%, pósteres). Un 29.8% (74) de los resúmenes analizados fueron publicados. De las 38 revistas donde se publicaron, 30 eran revistas in- dexadas con factor de impacto (media 2.53; rango 0.29-8.32). El 29% (20) de los resúmenes se publicaron en revistas de far- macología, el 19% (13) en revistas de atención primaria y el 16% (11) en revistas de medicina general. Se conocieron los motivos de la ausencia de publicación de 102 resúmenes (58.6%), siendo el más mencionado por los autores la falta de tiempo (39, 22.4%) y secundariamente la falta de interés para ser publicado (29, 16.7%). Un 65.6% de los resúmenes publicados lo fueron en los dos años siguientes a la presentación. A los 10 años, la proporción acumulada de resúmenes publicados fue del 33.8%. De los factores analizados (año del congreso, tipo de presentación, temática del resumen, instituciones implicadas y especialidad de los autores), el único que ha mostrado una asociación significativa con el hecho de pub- licar ha sido la vinculación a un departamento universitario de alguno de los autores (HR 2.0, IC 95% 1.2-3.3).

Conclusiones: Casi uno de cada tres resúmenes presentados en los congresos de la SEFC han sido publicados, y lo han sido principalmente en los dos años siguientes a su pre- sentación. Estos resultados son inferiores a los obtenidos en otros estudios de diferentes especialidades. La relación entre los motivos de no publicación y los objetivos de los congresos deberían ser una fuente de debate. 99. Proyecto de mejora del uso de antibióticos en la comunidad coordinado entre oficinas de farmacia y centros de atención primaria. ��8�� D��-� 1��1�� *�� -�:��5�� & �� 9� B��,��0� ��9��,��9%�.�" �� 8��&� ��/��-� ��%��&�� ;I��/��$��

Objetivos: Promover un uso más racional de los an- tibióticos en la población así como la utilización de una guía farmacológica local sobre recomendaciones de tratamiento antibiótico ambulatorio.

Material y métodos: Estudio antes-después realizado en 5 Áreas Básicas de Salud (ABS) de Girona (Banyoles, Figueres, Girona 1, Girona 2 y Sant Feliu de Guíxols) con 5 ABS control (Olot, Roses, Santa Coloma de Farners, Girona 3 y Blanes). Se realizaron 2 sesiones (diciembre 02 y enero 03) sobre an- tibióticos dirigidas al personal de las oficinas de farmacia (OF)



y de los Centros de Atención Primaria (CAP) de cada ABS par- ticipante. Las sesiones fueron conducidas conjuntamente por el coordinador de farmacia (farmacólogo o farmacéutica) del Servicio de Atención Primaria (SAP), un farmacéutico de la OF y un médico del CAP. Previamente se realizaron sesiones de formación de los ponentes. La acción se apoyó con infor- mación en las OF y en los CAP dirigida a la comunidad a través de trípticos y pósters elaborados para dicho cometido (“Antibióticos: 5 consejos”). La actuación se difundió en los medios de comunicación locales. Como recomendaciones de tratamiento antibiótico para el personal sanitario se consideraron las recogidas en el tríptico local “Tratamiento y profilaxis de las infecciones adquiridas en la comunidad sin criterios de ingreso”, fruto de un proyecto previo de coordinación atención primaria-Hospital Universitari Doctor Josep Trueta de Girona. La intervención finalizó en marzo 03.

Se evaluaron 2 tipos de variables en el mismo periodo anual antes-después de la intervención: 1. Indicadores del grupo de antibióticos del estándard de cal-

idad de prescripción del Institut Català de la Salut (DHD65 antibióticos, % de penicilinas, DHD65 quinolonas sistémi- cas, % de uso de antibióticos recomendados).

2. Resolución de la dispensación en la OF de las demandas de antibiótico sin prescripción (derivación al médico, dis- pensación de especialidad farmacéutica publicitaria, consejo sanitario o dispensación de antibiótico).

Resultados: Las demandas sin prescripción se mantu- vieron respecto a datos previos de 2001 (18% en grupo inter- vención, 23,8% en control). Éstas se resolvieron más frecuentemente sin dispensación en el grupo intervenido (64,8% frente a 35,1% control) y más en comparación con datos de 2001 (64,8% frente a 36,4%).

Los indicadores de prescripción mejoran en el grupo intervenido, aunque en menor grado que en el grupo control (las ABS intervenidas tenían peores indicadores a priori, el periodo de tiempo estudiado es corto).

Conclusiones: Al margen de los resultados mesurables, la unión multidisciplinar de esfuerzos (médicos, enfermeras, farmacólogo, farmacéuticos y autoridades sanitarias) para afrontar un problema de salud pública y planificar una inter- acción con el actor principal (el usuario del sistema de salud) ha merecido la pena. Esta comunicación entre diferentes profesionales ha facilitado su coordinación en las ABS en que se ha llevado a cabo la intervención, ha impactado positiva- mente en el circuito de dispensación de demandas sin pre- scripción de antibióticos y creemos que a largo plazo nos aportará una más importante mejora de los indicadores de calidad de prescripción y de seguimiento de las guías farma- cológicas locales. 100. Clasificación pronóstica del neuroblastoma por microarrays de expresión génica. Meto- dología estadística de clasificación multivariante. &�� 17�� 9�� 5��,��6��5��# �� #-��%�0�: �� '� ��+��&�� -�$��- *"'��+ ��1��F��

tidad de genes al mismo tiempo en una única muestra. Esta nueva metodología permite explorar y estudiar algunas hipótesis que hasta el momento no eran abordables, y se está utilizando actualmente, entre otros, para intentar pronos- ticar la evolución de tumores y predecir la respuesta farma- cológica.

Se presenta un ejemplo práctico aplicando esta metodología para la clasificación pronóstica de Neuroblas- tomas con el fin de fabricar un chip con fines diagnósticos/pronósticos.

Material y métodos: Se analizaron datos procedentes del Departments of Pediatrics, and Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, correspondientes a 37 muestras de Neuroblastomas -18 loco-regionales y 19 metastáticos (Estadio 4)-.

El estudio con microarrays se llevó a cabo utilizando el Genechip Human Genome U95 SetTM de Affymetrix (Santa clara, California) con 63.175 genes/EST. El análisis estadístico se limitó al chip A, el primero de los cinco de esta pre- sentación de Affymetrix, con más de 12.500 genes de los que se conoce su descripción.

Se utilizaron dos estrategias de análisis estadístico: (1) Método tradicional, seleccionando genes mediante |Log2(Ra- tioLRvsST4)| >=1 y aplicando la t de Student bajo hipótesis de igualdad (Log2(Ratio)=0). (2) Análisis Multivariante no su- pervisado, seleccionando previamente genes mediante ajustes por False Discovery Rate (FDR) para, posteriormente, clasificar las muestras mediante Clusters Jerárquicos, clusters K- Means, Self-Organizing Map y Análisis de Componentes principales.

Los diferentes métodos fueron implementados en SAS 8.02. y JMP 5.0.1.

Resultados: Mediante el análisis tradicional se identificaron 8 genes susceptibles de discriminar entre los distintos tumores, mientras que con la técnica de FDR sólo 3 de éstos genes (33149_at, 35637_at y 38872_at) mostraron aportar información significativa. Posteriormente se estudio el posible papel de estos 3 genes seleccionados como predictores pronósticos y de clasificación tumoral, no pudiéndose obtener una buena clasificación por ninguna de las técnicas es- tadísticas empleadas, dado que más del 50% de las muestras quedaron mal distribuidas.

Conclusiones: No se pudo aproximar una buena clasi- ficación por ninguna de las técnicas estadísticas empleadas en el presente estudio. La técnica de extracción de las muestras, propia de este tipo de tumor, que añade variabilidad no controlable a los resultados, y el hecho de utilizar únicamente el Chip A podrían ser motivos suficientes que dificulten la ob- tención de resultados concluyentes, en la línea de otros grupos de investigación que trabajan en la misma línea que el presente trabajo.

Resulta importante controlar el mayor número posible de fuentes de variación, que si bien en estudios observacionales puede ser difícil, no así en ensayos clínicos controlados, donde es posible utilizar estas técnicas para evaluar respuestas farmacológicas.

Introducción: Las técnicas de análisis de microarrays permiten medir y evaluar la expresión genética de gran can-



101. ¿Qué medicamentos se prescriben en el hospital cuando se da de alta a un paciente?

102. ¿Influyen los incentivos económicos en la prescripción farmacéutica?

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Introducción y objetivos: En los últimos años y con el objeto de reducir el gasto en medicamentos, a los médicos que trabajan en el ámbito de atención primaria se les ha planteado como un objetivo el control de la prescripción. Dado que en nuestro país la prestación farmacológica está ligada a un modelo de receta oficial y que estas recetas se realizan fundamentalmente en los ambulatorios, se ha planteado una problemáti- ca en la relación entre la atención hospitalaria y la ambulatoria, es la llamada prescripción inducida. Desde la atención primaria se han publicado algunos trabajos que ponen de manifiesto esta problemática. Sin embargo desde el hospital no se suele abordar esta situación tan peculiar de nuestro sistema de salud. Nosotros planteamos un estudio con el objetivo principal de describir los medicamentos prescritos al alta de los pacientes de diferentes servicios de medicina y cirugía así como del área de urgencias. Un segundo objetivo fue comprobar que los medicamentos prescristos está recogidos en la Guía Farmacote- rapéutica del hospital y en los Estándares de Calidad de la Pre- scripción de Atención Primaria (EQPF), utilizados como indicadores para mejorar la prescripción.

Material y métodos: Se utilizó como unidad de medida las prescripciones farmacológicas de los diferentes principios activos. La fuente de información fueron las hojas del alta hospitalaria y de urgencias. Las hojas del alta de urgencias se seleccionaron de manera aleatoria: dos días de cada mes del primer semestre de 2003 y de cada día se incluyeron uno de cada 10 informes clínicos. De las hojas del alta hospitalaria se hizo una primera selección de servicios. Se excluyeron los servicios quirúrgicos a excepción de los que rep- resentaban un número importante de altas o de los servicios médicos-quirúrgicos como oftalmología y otorrinolaringología. De los servicios incluidos se hizo una muestra aleatoria pro- porcional al número de altas por servicio. De cada informe se recogió información sobre el servicio de procedencia y los principios activos prescritos.

Resultados: Se incluyeron 619 informes de urgencias y 135 informes de alta de pacientes que habían estado hospitalizados. Esto supuso un total de 1537 prescripciones: 1.041 de urgencias y 496 (32%) de informes de alta. Los principios activos que suponian el 50% de la prescripción global fueron: paracetamol 134 (8,7%), metamizol 127 (8,3%), omeprazol 98 (6,4%), diclofenaco 86 (5,6%), ibuprofeno 85 (5,5%), amoxicilina-ácido clavulánico 66 (4,3%), tobramicina oftálmi- ca 45 (2,9%), dexametasona oftálmica 31 (2%), furosemida 22 (1,4%), cloramfenicol oftálmico 21 (1,4%), bromuro de ipratropio 19 (1,2%) y ácido acetilsalisílico 19 (1,2%). Evaluan- do la prescripción global, un 86,8% de los principios activos prescritos están incluidos en el nomenclator del hospital. Con respecto a los EQPF: el 44% de los antihipertensivos, el 82% dels AINEs, el 60% de los antibióticos, el 69% de los hipolipemiantes, el 95% de los antiasmáticos y el 57% de los antidepresivos están incluidos.

Conclusiones: Se tendría que estudiar la posibilidad de abordar el tratamiento farmacológico de los principales problemas de salud conjuntamente entre los diferentes niveles asistenciales.

Introducción: El Institut Català de la Salut implantó a principios del año 2.003 un nuevo modelo retributivo para los médicos de Atención Primaria con un complemento de productividad variable, que incluía diferentes objetivos asistenciales y de prescripción farmacéutica (PF).

La PF se monitoriza mediante unos estándares de calidad (EQ) que pretenden incrementar la eficiencia, limitar el consumo de novedades terapéuticas y de especialidades de eficacia dudosa y mejorar la calidad de la prescripción de los principales grupos terapéuticos, reduciendo la variabilidad entre profesionales. Los EQ incluyen distintos indicadores con objetivos definidos y puntuación asignada a cada uno de ellos. Se puede obtener un máximo de puntuación de 130 puntos. A partir de la puntuación del EQ del año 2.002, a cada facultativo se le asignaron unos objetivos de mejora y/o mantenimiento para el año 2.003.

Objetivo: Valorar los cambios interanuales en la PF tras la implementación del nuevo modelo retributivo y su impacto en el gasto farmacéutico.

Material y método: Se incluyeron los facultativos de medicina de familia (MF) que participaban en el nuevo modelo retributivo del área del Barcelonés Nord i Maresme. Los datos recogidos para cada facultativo fueron la pun- tuación total de los EQ correspondientes a los años 2.002 y 2.003, el objetivo fijado y su nivel de consecución. También se recogió el gasto farmacéutico de cada facultativo de ambos años. Se evaluó la consecución de los objetivos según el nivel de partida y su impacto económico según el grado de consecución.

Resultados: 208 MF participaron en el nuevo modelo retributivo. La puntuación total del EQ aumentó de 54 a 62 puntos. Este resultado supuso la consecución, en menor o mayor medida, de los objetivos fijados para el 84% de los MF (22 el 50% del complemento, 42 el 75% y 110 el 100%). Los

MF se distribuyeron en 6 categorías según la pun- tuación de partida 2.002: A: 0-20 puntos 12%, B: 21-40 puntos 22%, C: 41-60 puntos 23%, D: 61-80 28%, E: 81-100 13% y F: 101-130 puntos 2%. Los incrementos en el EQ 2.003 fueron mayores en las categorías inferiores y se produjeron decrementos en las categorías superiores (A +23, B +13, C +9, D +3, E -1 y F -8 puntos). La consecución de los objetivos propuestos fue mayor en las categorías superiores (A 29%, B 66%, C 96%, D 98%, E 96% y F 100%).

El gasto farmacéutico anual medio fue inversamente pro- porcional al valor del EQ (344.512 € en la categoría A vs 240.853 € en la categoría E), y al grado de consecución del objetivo (406.349 € en los que no cumplieron vs 286.341 € en los que cumplieron el 100%). Además, el incremento in- teranual fue menor en los MF que consiguieron el 100% del objetivo prefijado (2,3%).

Conclusiones: El EQ parece un instrumento útil para discriminar entre perfiles de prescripción de diferentes facultativos, tanto desde un punto de vista cualitativo como cuan- titativo, de forma que los que obtienen puntuaciones superiores del EQ y los que mejor cumplen los objetivos tienen menor gasto farmacéutico.



103. ¿Se utiliza correctamente el concepto de uso compasivo en España? &� ��8��,��/��1 ��8'��2��&� �� 8"��2��%�% �&��*�� .��>��%�� -��

Introducción: En nuestro país fuera del uso autorizado de un medicamento, las únicas figuras legales para poder administrar un fármaco son el ensayo clínico, la medicación extranjera y el uso compasivo (UC) . El reciente Real Decre- to de Ensayos clínicos 223/2004 insiste en definir este últi- mo como: “la utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, in- cluidas especialidades farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas a las autorizadas”. Esta defini- ción es una fuente importante de confusión al incluir dentro del UC el concepto de uso fuera de indicación (“off-label”) y se separa claramente de lo establecido en el ámbito europeo y que recoge el nuevo reglamento 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo y que entrará en vigor en el año 2006.

Objetivos: Analizar las solicitudes de medicamentos por procedimiento de UC durante el año 2003 en el Hospital Puerta de Hierro como muestra de las solicitudes de los hos-

pitales en España y evaluar si estas se adecuan a la definición europea “armonizada” de uso compasivo.

Material y métodos: Revisamos de forma sistemática todas las solicitudes y autorizaciones de medicamentos por procedimiento de UC durante el año 2003. Se realiza un análi- sis descriptivo de los medicamentos e indicaciones implicadas así como de aspectos administrativos.

Resultados: Durante el año 2003 se recogieron 137 solicitudes para utilizar medicamentos bajo las condiciones de “uso compasivo”, con un total de 28 principios distintos. El 90% de estas solicitudes fueron autorizados con un tiempo medio entre la fecha de la solicitud y la respuesta de autori- dad competente de 15 días (1-68). Del total de las solicitudes sólo el 19% se ajustan a la definición europea de uso compasivo. La mayoría son casos de usos no autorizados “off label” de medicamentos caros. Sólo existe un caso de uso “off label” de un medicamento clásico. Se detectan solicitudes y autorizaciones innecesarias.

Conclusiones: La mayoría de las solicitudes/autorizaciones realizadas en nuestro hospital según el procedimiento de UC, no se ajustan a la definición europea de UC y corres- ponden a la figura del “uso off-label”. En los usos “off-label” las autoridades sanitarias y los Servicios de Farmacia utilizan el UC como obstáculo para la utilización de medicamentos caros. El procedimiento actual del UC es una carga administrativa sin valor añadido de tipo médico o científico.


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libro congreso farma 1-54corregido1.502 € (mediana 580 €) para la evaluación del ECM. Conclusiones: La composición de los CEIC es variable aunque está claramente dominada por