Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida per l ...dentalcadmos2011-corso2.ecm33.it/cm/pdf/DC2_Modulo5_Lodi_OK.pdf · Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida

MEDICINA ORALE

Lichen planus orale e lesioni lichenoidi.Una guida per l’odontoiatraOral lichen planus and lichenoid lesions.A guide for the dentist

G. Lodi*, E. Varoni, A. Salis, R. Franchini

Universit!a degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Chirurgia e Odontoiatria

Ricevuto il

19 gennaio 2011

Accettato il

20 luglio 2011

Disponibile online

xx xx xxxx

*Autore di riferimento:

Giovanni Lodi

[email protected]

Riassunto

Obiettivi. Presentare all’odontoiatra informazioni utili alla gestione clinica

del paziente affetto da lichen planus orale (LPO). Materiali e metodi. Le

banche dati PubMed, Embase e Scopus sono state interrogate per indivi-

duare articoli clinicamente rilevanti. Risultati. Il LPO !e una malattia infiam-

matoria cronica delle mucose orali a eziologia ignota, caratterizzata da

lesioni bilaterali e simmetriche di aspetto reticolare, bench"e siano frequenti

altre varianti cliniche. I pazienti affetti da LPO possono essere asintomatici o

riferire bruciore di intensit!a variabile. La diagnosi si basa su elementi clinici

e istologici. Stante la natura cronica della malattia, il trattamento a base di

immunosoppressivi topici !e indicato in presenza di lesioni sintomatiche o

ulcerate. Controlli periodici sono utili per la natura potenzialmente maligna

del LPO.

Parole chiave:

* Cancro della bocca

* Graft versus host disease

* Lesioni lichenoidi

* Lichen planus orale

* Medicina orale

Abstract

Objectives. To provide dentists with up-to-date information on the man-

agement of patients with oral lichen planus (OLP).Materials andmethods.

We reviewed clinically relevant papers retrieved via a search of PubMed,

Embase, and Scopus databases. Results. OLP is a chronic inflammatory

disease of unknown etiology, which is characterized by bilateral, sym-

metrically distributed, reticular lesions involving the oral mucosa (although

other clinical variants are frequently observed). Patients may be asympto-

matic or complain of a burning sensation of variable intensity. The diagnosis

is based on clinical and histological data. Because of the chronic nature of

the disease, topical immunosuppressive drug therapy is indicated when

there are symptomatic or ulcerated lesions. Periodic reassessment is useful

because of OLP is potentially malignant.

Keywords:

* Oral cancer

* Graft versus host disease

* Lichenoid lesions

* Oral lichen planus

* Oral medicine

1. Introduzione

Tra le malattie delle mucose orali che l’odontoiatra deve cono-

scere, il lichen planus orale (LPO) occupa una posizione di rilievo

a causa della frequenza e dei numerosi aspetti problematici

riguardanti diagnosi, trattamento e prognosi di questa condi-

zione. Nel presente dossier si espongono le conoscenze attuali

utili ai professionisti del team odontoiatrico per la corretta

gestione del paziente affetto da LPO.

1.1. Epidemiologia

Il LPO non !e una malattia rara. !E esperienza comune tra odon-

toiatri e igienisti dentali notare la presenza del tipico reticolo

bianco, segno caratteristico della pi!u frequente presentazione

clinica della malattia. Per stimare la vera frequenza di questa

malattia cronica nella popolazione generale, occorre basarsi

su due tipi di studi: quelli che hanno indagato la prevalenza di

LPO in gruppi di soggetti selezionati, per esempio i partecipanti a

00011-8524/5 - see front matter ! 2011 Elsevier Srl. Tutti i dirtti riservati.

doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004 DENTAL CADMOS | 2011;79(1):1-19 | 1

dossier

Per citare quest’articolo : Lodi G, et al. Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida per l’odontoiatra. Dental Cadmos (2011),

doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004

CADMOS 88; No. of Pages 19

programmi di screening oncologici, e quelli condotti sulla

popolazione. I primi sono pi!u semplici da realizzare, ma sicu-

ramente meno affidabili; i secondi sono molto pi!u complessi e

costosi, ma gli unici in grado di fornire stime della vera fre-

quenza della malattia. Gli autori di una recente revisione che

ha analizzato entrambi i tipi di studi concludono che, sulla

base delle ricerche metodologicamente pi!u valide, la preva-

lenza !e verosimilmente prossima all’1% e leggermente pi!u alta

tra le femmine (1,27% contro 0,96% nei maschi) [1]. Da notare

che uno solo degli studi inclusi nella revisione proviene

dall’Italia: si tratta di un’indagine condotta, nella citt!a di

Torino, tra i partecipanti a un programma di screening per il

cancro orale, che registr!o una prevalenza generale dell’1,75%

(femmine 1,94%; maschi 1,56%) [2].

2. Eziopatogenesi

Le lesioni mucose da LPO sono il risultato di una reazione

infiammatoria cronica a un antigene finora sconosciuto. !E molto

improbabile che si tratti di un unico antigene,mentre !e verosimile

che differenti antigeni, dell’ospite o esogeni, siano in grado di

stimolare la medesima risposta infiammatoria cronica, che si

manifesta clinicamente con le lesioni tipiche di questa malattia,

in tutte le possibili varianti cliniche.

2.1. Antigeni bersaglio

Tra i numerosi interrogativi relativi al LPO, alcuni riguardano

proprio i fattori scatenanti in presenza dei quali le lesioni orali

sembrano manifestarsi.

2.1.1. Self antigen

Sebbene l’identificazione di un preciso autoantigene rimanga

oscura, parecchi dati supportano una risposta autoimmune,

ovvero diretta verso antigeni dell’ospite: tra essi la cronicit!a

della malattia e la sua comparsa prevalentemente in et!a

adulta, la predilezione per il sesso femminile, l’associazione

con altre malattie autoimmuni, la dimostrazione delle pre-

senza di linfociti T autocitotossici, lo sviluppo di lesioni clini-

camente e istopatologicamente simili nei pazienti con Graft

versus Host Disease (GVHD) e, ancora, l’efficacia della terapia

immunosoppressiva [3].

2.1.2. Infezioni virali

Esistono virus per i quali si sospetta una relazione con lo sviluppo

di LPO, ma il cui ruolo causale non !e stato ancora identificato.

Senza dimenticare che il riscontro del genoma virale, nei tessuti

affetti da LPO, non !e prova di correlazione causale con la malat-

tia, i virus coinvolti possono essere suddivisi in due categorie:

* i virus la cui associazione con LPO !e stata riportata solo

aneddoticamente;

* i virus correlati allo sviluppo di LPO da un’abbondante docu-

mentazione, sebbene con evidenti discrepanze tra le diverse

realt!a geografiche.

Nel primo gruppo, rientrano il varicella zoster virus, l’Epstein-Barr

virus, il citomegalovirus, l’herpes virus umano 6, l’herpes simplex

1 e l’HIV. Alcuni autori hanno indicato, inoltre, la comparsa di

eruzioni lichenoidi dopo la somministrazione di differenti tipi di

vaccini contro il virus dell’epatite B [3]. Recentemente, anche il

virus del papilloma umano (HPV) !e stato oggetto di studio, con

risultati parecchio equivoci, anche a causa dell’ l’utilizzo di mate-

riali e metodi molto differenti tra loro [4,5]. Alla seconda categoria

appartiene solamente il virus dell’epatite C (HCV), la cui prima

associazione con il LPO risale al 1991 in seguito a un caso

riportato da ricercatori francesi [6]. Sebbene la principale corre-

lazione HCV-LPO sia di tipo epidemiologico e non sia stata

ancora descritta la fisiopatologia di base, studi recenti hanno

verificato la presenza di questo virus, insieme a linfociti CD4+ e

CD8+ HCV-specifici, nei tessuti provenienti da lesioni lichenoidi

orali, suggerendone un coinvolgimento di tipo immunologico [7].

2.2. Lesioni lichenoidi

Anche per le lesioni lichenoidi mancano prove definitive riguardo

all’identit!a degli antigeni all’origine della malattia. !E stato ipotiz-

zato che alcuni antigeni del paziente possano essere alterati

proprio dalla presenza di molecole estrinseche (farmaci, mate-

riali dentari) e riconosciuti come estranei dal sistema immunitario

dell’organismo in seguito al processo di aptenizzazione. Le

lesioni lichenoidi sembrano comparire, infatti, in rapporto spa-

ziale con restauri dentali (amalgama, oro o composito), oppure in

relazione temporale con l’assunzione di determinati farmaci –

come antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori dell’enzima

convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori), beta-bloccanti,

metildopa e penicillamina – o, insieme al manifestarsi di malattie

sistemiche (per esempio, lupus eritematoso discoide o GVHD)

[8] (si veda il paragrafo 4).

G. Lodi et al.

2 | DENTAL CADMOS | 2/2011


doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004


2.3. Fattori genetici

La peculiare eterogeneit!a geografica dell’associazione LPO-

HCV ha suggerito la presenza di una base genetica che faciliti

lo sviluppo del LPO. A sostegno di questa ipotesi, uno studio di

un gruppo italiano ha descritto la pi!u elevata prevalenza

dell’allele HLA-DR6 nei pazienti affetti da LPO e HCV positivi

(52%) rispetto ai pazienti con LPO ma senza positivit!a per

HCV (18%) [9]. Ulteriore conferma alla predisposizione genetica

!e fornita dai differenti polimorfismi genetici associati alle svariate

citochine coinvolte nella patogenesi del LPO, in particolare inter-

ferone-g (IFN-g) e fattore di necrosi tumorale-a (TNF-a) [3].

2.4. Fattori ambientali

Gli studi finora condotti non hanno dimostrato se alterazioni

psicologiche quali ansia e stress, che spesso affliggono i pazienti

affetti da LPO, costituiscano causa o conseguenza della

malattia. Se da un lato !e stato riportato come la psicosomatiz-

zazione di periodi emotivamente stressanti possa portare

all’esacerbazione dei quadri di LPO, dall’altro alcuni studi non

hanno evidenziato un’associazione significativa tra LPO e ansia

[10]. Il trauma meccanico sembra anch’esso svolgere un ruolo

concausale nello sviluppo di LPO, quale risposta della mucosa a

uno stimolo lesivo (fenomeno di Koebner): restauri non rifiniti,

protesi incongrue, automorsicamento di lingua o guance e le

stessemanovre chirurgiche possono scatenare la risposta liche-

noide [10]. Ulteriore e non meno importante fattore irritativo !e

rappresentato dai depositi di placca e tartaro: le lesioni da LPO

sono infatti di pi!u facile riscontro in un cavo orale la cui igiene !e

carente [10,11].

2.5. Patofisiologia

L’unione di meccanismi cellulari e umorali sembra essere alla

base della reazione infiammatoria cronica del LPO [12]. Il ruolo

principale !e svolto dall’immunit!a cellulo-mediata, in particolare

tramite una risposta cellulare, da parte dei linfociti CD8+ citotos-

sici, contro un antigene cheratinocitario, espresso sulle cellule

epiteliali dello strato basale, non pi!u riconosciuto come self.

Come gi!a discusso, non !e noto quale sia questa modificazione

e/o da che cosa derivi (autoimmunit!a, epitopi modificati da virus

dell’HCV, presenza di materiale da restauro o, ancora, di mole-

cole farmacologiche?), in ogni caso !e possibile evidenziare

istologicamente i linfociti CD8+ infiltrare la lamina propria e rag-

giungere lo strato basale, creando il tipico infiltrato a banda.

L’evento iniziale del processo sembra essere il riconoscimento

di un antigene di superficie dei cheratinociti basali da parte delle

cellule di Langerhans, localizzate a livello epiteliale, le quali lo

processano presentandolo sulla propria superficie, in associa-

zione al complesso proteicomaggiore di istocompatibilit!a (Major

Hystocompatibilty Complex, MHC). A seconda del tipo di anti-

gene, esso sar!a esposto con MHC di tipo I se la processazione

vede una fase citosolica (per proteine di derivazione virale) e con

MHC di tipo II se essa avviene esclusivamente tramite vescicole

endosomiali. Nel primo caso l’antigene sar!a presentato ai linfo-

citi citotossici CD8+, nel secondo caso ai linfociti T helper CD4+,

che, sotto l’influsso di alcune citochine (le pi!u importanti sono

l’interleuchina-2 e l’IFN-g) rilasciate nella fase infiammatoria,

promuoveranno a loro volta l’attivazione degli stessi CD8+ cito-

tossici. I linfociti CD8+ agiranno secernendo TNF-a e granzima-B

e sfruttando il legame Fas-Fas ligando tra linfocita e cellula epi-

teliale. Questi sono i meccanismi capaci di attivare la cascata di

caspasi che porta all’apoptosi (morte cellulare) dei cheratinociti

[4]. Infine, sempre sotto lo stimolo antigenico, si produce la

degranulazione dellemast cells, con ulteriore liberazione di sva-

riate citochine e proteasi. Tra queste ultime, le chinasi, agendo

come metalloproteinasi della matrice extracellulare, causano la

disgregazione della membrana basale, altro elemento tipico

dell’istopatologia del LPO [4].

3. Presentazione clinica

L’aspetto che il LPO pu!o assumere quando colpisce le mucose

della bocca !e variabile. Molto frequentemente la malattia si pre-

senta come un reticolo bianco, bench"e possano essere asso-

ciate aree arrossate e, nei casi pi!u gravi, sia frequente la

comparsa di ulcere. Anche le gengive possono essere interes-

sate dalla malattia: in questo caso appaiono eritematose, assot-

tigliate e sanguinano con facilit!a. Le lesioni orali possono insor-

gere in qualsiasi sede della mucosa, ma la localizzazione

preferenziale !e data dalla mucosa geniena (oltre il 90% dei casi);

seguono dorso della lingua, gengiva, area retromolare, palato,

pavimento e labbra. Un’importante caratteristica clinica delle

lesioni del LPO !e quella di essere invariabilmente bilaterali e,

perlopi!u, simmetriche.

Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida per l’odontoiatra

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Il LPO !e una malattia muco-cutanea che pu!o colpire non solo la

mucosa orale, ma anche la pelle, la mucosa genitale, il cuoio

capelluto e le unghie; le mucose esofagea, laringea e congiunti-

vale sono raramente coinvolte.

La sintomatologia !e altamente variabile. Molte lesioni sono del

tutto asintomatiche, mentre altre possono determinare una sen-

sazione di ruvidezza della mucosa, maggiore sensibilit!a della

mucosa all’assunzione di cibi acidi o piccanti, fino a dolore e

bruciore, anche molto intensi.

Tradizionalmente si distinguono sei quadri clinici di LPO: retico-

lare, atrofico, ulcerativo, a placca, papulare e bolloso, spesso

variamente associati nella stesso paziente.

3.1. Lichen reticolare

La forma reticolare !e quella pi!u frequente e tipica. Si manifesta

con strie bianche ipercheratosiche (strie di Wickham), legger-

mente rilevate e disposte a formare un reticolo (fig. 1a).

Le lesioni reticolari sono localizzate principalmente sulla

mucosa geniena, sulla gengiva, sul palato, sulla lingua e sulle

labbra. Le lesioni sono solitamente simmetriche e bilaterali.

I pazienti affetti solamente da lesioni reticolari spesso sono

asintomatici. Anche le labbra possono essere interessate da

lesioni da LPO (fig. 1b).

3.2. Lichen atrofico

La forma atrofica mostra una preferenza per il dorso della lingua,

la gengiva, la mucosa buccale e si manifesta con aree eritema-

tose spesso sovrastate da strie biancastre reticolari o lesioni

bianche a placca; la sintomatologia !e variabile (fig. 2).

3.3. Lichen ulcerativo

La forma ulcerativa !e caratterizzata dalla presenza di ulcerazioni,

che possono essere associate ad aree ipercheratosiche o eri-

tematose (fig. 3); interessa pi!u frequentemente la mucosa vesti-

bolare e la superficie della lingua. La zona periferica delle lesioni

!e spesso affetta da sottili strie ipercheratosiche, che facilitano la

diagnosi. Il numero, la grandezza e la localizzazione delle ulcere

!e variabile, di conseguenza questa forma di LPO !e generalmente

associata a diversi livelli di dolore e bruciore delle mucose coin-

volte; !e esacerbata dai traumi e dagli alimenti particolarmente

sapidi, piccanti o caldi.

3.4. Lichen a placca

Questa forma si presenta con placche bianche a morfologia

variabile, che si sviluppano soprattutto sul dorso della lingua o

sulla mucosa geniena (fig. 4). La forma a placca pu!o essere

[(Fig._1a)TD$FIG]Fig. 1a

[()TD$FIG]Fig. 1b

Fig. 1a,b a) LPO della mucosa geniena: forma reticolare; b) Lichen planus

a localizzazione labiale

G. Lodi et al.



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molto simile a una leucoplachia, anche se nel LPO non si osser-

vano cambiamenti nella consistenza della mucosa colpita. Si

tratta della forma pi!u comune nei fumatori.

3.5. Lichen papulare

Questa forma !e infrequente e si manifesta con piccole papule

(0,5-1 mm di diametro) bianche e rilevate, con fini striature alla

periferia della lesione (fig. 5). Le papule possono progressiva-

mente ingrandirsi o essere associate ad altre forme.

3.6. Lichen bolloso

Il lichen bolloso !e la variante pi!u rara. Le bolle possono avere

diametro variabile da pochi millimetri a diversi centimetri, ma

tendono comunque a rompersi precocemente e a lasciare al

loro posto superfici ulcerate e dolorose. Nelle lesioni si osserva

un distacco della lamina epiteliale che pu!o simulare altremalattie

autoimmuni.

3.7. Gengivite desquamativa

Bench"e la localizzazione gengivale del LPO possa essere carat-

terizzata da lesioni di aspetto diverso, il quadro clinico pi!u

comune !e contraddistinto da una predominante componente

atrofica ed !e indicato con il termine di gengivite desquamativa

(fig. 6). Quadro clinico che il LPO condivide con altre malattie

delle mucose orali, in particolare con condizioni autoimmuni

come il pemfigoide delle membrane mucose e il pemfigo vol-

gare, e la cui diagnosi differenziale prevede il ricorso

all’immunofluorescenza diretta (IFD).

3.8. Sindrome vulvovaginale-gengivale

Una particolare manifestazione del lichen planus !e la sindrome

vulvovaginale-gengivale, in cui si ha coinvolgimento delle gen-

give e dei genitali femminili. !E quindi sempre importante, nelle

pazienti affette da LPO, indagare la presenza di sintomatologia

genitale, che frequentemente pu!o essere ascritta a cause

diverse (per esempio candidosi) e trattata, quindi, in maniera

scorretta [13].

[(Fig._3)TD$FIG]Fig. 3


Fig. 2 LPO della

mucosa geniena: forma

atrofica

Fig. 3 LPO diffuso:

forma ulcerativa

Fig. 4 LPO del dorso

linguale: forma a placca

(emilingua destra)

e atrofica (emilingua

sinistra)



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3.9. Lichen cutaneo

Lesioni cutanee sono associate al LPO nel 15% circa dei casi;

hanno l’aspetto di papule di colore rosso- violaceo, pruriginose,

di forma rotondeggiante o poligonale. Le papule possono esse

re isolate o raggruppate e le sedi preferenziali di comparsa sono

le superfici flessorie di gambe e braccia, il dorso e il petto.

Possono inoltre essere colpiti il letto ungueale (1-6% dei casi)

e il cuoio capelluto (lichen planopilaris) [14].

3.10. Diagnosi

La diagnosi di LPO !e basata sulle caratteristiche cliniche e isto-

patologiche delle lesioni.

Clinicamente il LPO reticolare !e facilmente diagnosticabile per

via delle inconfondibili strie biancastre bilaterali e simmetriche,

mentre le altre forme possono presentare dubbi diagnostici: per

esempio la forma a placca pu!o simulare una leucoplachia, la

forma erosiva pu!o essere scambiata per altre malattie autoim-

muni, come il pemfigo volgare o il pemfigoide delle membrane

mucose, in particolare quando le lesioni interessano prevalente-

mente o esclusivamente la gengiva [15]. A causa di ci!o la biopsia

!e considerata irrinunciabile per confermare la diagnosi clinica di

LPO, oltre che per escludere l’eventuale presenza di displasia.

Bench"e non esista un aspetto patognomonico del LPO, le carat-

teristiche istopatologiche possono comprendere diversi gradi di

ipercheratosi e ortocheratosi, degenerazione delle cellule dello

strato basale, infiltrato “a banda” di linfociti nella lamina propria

e formazione dei corpi di Civatte per apoptosi dei cheratinociti

(fig. 7a,b). Tutti aspetti che possono essere presenti senza

essere specifici, in quanto rilevabili anche in altre malattie

bollose.

L’IFD pu!o dimostrare un deposito irregolare di fibrinogeno a

livello della membrana basale oppure di immunoglobuline-G

(IgG) nei corpi di Civatte: anche in questo caso si tratta di un

segno non specifico, ma utile per escludere altre malattie vesci-

colo-erosive; l’immunofluorescenza indiretta, invece, non !e utile

alla diagnosi.

4. Lesioni lichenoidi orali

Esiste un ampio gruppo di lesioni delle mucose orali che, pur

avendo caratteristiche cliniche e istologiche simili a quelle del

LPO, sono espressione di malattie o condizioni locali diverse e

che per convenzione vengono indicate con il nome comune di

lesioni lichenoidi orali.

La letteratura internazionale non riporta una classificazione con-

divisa di queste lesioni mucose; crediamo per!o che, ai fini dia-

gnostici e di trattamento, possa essere utile organizzare le

diverse lesioni in gruppi tra loro omogenei.

* Manifestazioni di malattie diverse dal lichen planus: GVHD,

lupus.

* Lesioni lichenoidi da contatto: materiali dentari, microrga-

nismi.

* Lesioni lichenoidi da farmaci.

[(Fig._5)TD$FIG]Fig. 5 [(Fig._6)TD$FIG]Fig. 6

Fig. 5 LPO della mucosa geniena: forma papulare

Fig. 6 LPO delle gengive: gengivite desquamativa

G. Lodi et al.



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* Forme miste lichen planus-pemfigoide e stomatite cronica

ulcerativa.

* Displasia lichenoide e forme atipiche.

4.1. Manifestazioni di malattie diverse dal lichen planus

4.1.1. Graft versus host disease

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche !e il trattamento di

elezione per numerose patologie ematologiche congenite o

acquisite, neoplastiche e non. Quando le cellule staminali emo-

poietiche provengono non dal paziente, ma da un donatore

compatibile, si parla di trapianto allogenico. La GVHD [16] si

verifica quando i linfociti T del donatore si attivano nei confronti

dell’organismo del ricevente, determinando una malattia infiam-

matoria sistemica che costituisce una tra le pi!u temibili compli-

canze del trapianto allogenico e, nella sua forma cronica, !e la

causa pi!u comune di morte dopo la recidiva della malattia pri-

maria (fig. 8). La GVHD cronica colpisce numerose sedi, tra le

quali il cavo orale, le cui lesioni sono tra le prime e le pi!u comuni

manifestazioni della malattia e sono caratterizzate da un aspetto

pressoch"e identico a quello del LPO, con le tipiche lesioni bian-

che bilaterali e simmetriche, a cui si possono associare aree di

atrofia, erosioni e ulcere e la conseguente sintomatologia. Anche

le alterazioni istologiche dell’epitelio orale sono indistinguibili da

quelle del LPO, in quanto presentano il tipico infiltrato linfocitario

a banda e gli altri segni precedentemente discussi. Le lesioni

lichenoidi della GVHD cronica possono essere associate ad altre

manifestazioni orali, quali una pi!u o meno marcata iposaliva-

zione, mucoceli superficiali e riduzione dell’apertura [17].

Come per il LPO, in presenza di lesioni sintomatiche la terapia

di prima scelta !e rappresentata dai corticosteroidi topici, e anche

la GVHD cronica !e gravata da un lieve ma significativo rischio di

trasformazione maligna [18].

La diagnosi differenziale tra GVHD cronica del cavo orale e LPO

si basa essenzialmente sul dato anamnestico relativo al tra-

pianto e alla presenza di altre manifestazioni extraorali della

malattia.

[(Fig._7a)TD$FIG]Fig. 7a [()TD$FIG]Fig. 7b

Fig. 7a,b a) Microfotografia di LPO: si noti l’infiltrato linfocitario connettivale a ridosso

dello strato epiteliale basale, che appare interessato da processi degenerativi;

b) Schema delle modifiche istologiche del LPO


Fig. 8 GVHD orale localizzata al dorso linguale


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4.1.2. Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico (LES) (fig. 9) !e unamalattia cronica

di natura autoimmune ed eziologia sconosciuta, che colpisce

preferibilmente soggetti di sesso femminile manifestandosi

con rash cutanei, artralgia e artrite, anemia, trombocitopenia,

nefropatia e altro ancora. Causato da un’aberrante produzione

di autoanticorpi diretti contro differenti antigeni, tra cui diversi

componenti di nucleo e citoplasma cellulare, il LES pu!o coinvol-

gere molteplici organi e tessuti, i pi!u comuni dei quali sono la

cute (eritema a farfalla e lesioni discoidi), i reni (proteinuria, ema-

turia, ipertensione) e il sistema muscolo-scheletrico. La fre-

quenza con cui la malattia si presenta a livello del cavo orale !e

incerta, dal momento che i relativamente pochi studi disponibili

indicano valori compresi tra il 9 e il 45% [19]; !e per!o interessante

sottolineare come uno studio prospettico abbia mostrato che le

lesioni orali possono essere il segno di esordio della malattia nel

40% dei pazienti [20]. Le lesioni orali del LES, bench"e a prima

vista molto simili a quelle del LPO, sono spesso caratterizzate

da una porzione centrale eritematosa circondata da una zona

bianca da cui si irradiano strie ipercheratosiche. Un elemento

molto utile nella diagnosi differenziale di tali lesioni !e sicuramente

la frequente localizzazione al palato, molto rara invece nel LPO.

Dal punto di vista istologico il LES orale condivide molte carat-

teristiche istologiche con il LPO, a cui si possono associare atipie

cellulari, alterazioni della maturazione, ispessimento della mem-

brana basale e depositi di immunoglobuline e C3 in prossimit!a

della membrana basale, visibili mediante IFD.

4.2. Lesioni lichenoidi da contatto

4.2.1. Lesioni lichenoidi da contatto conmateriali dentari

Di gran lunga le pi!u comuni tra le lesioni lichenoidi, quelle

da contatto con materiali dentari (fig. 10) sono caratterizzate

essenzialmente dal pi!u o meno stretto contatto topografico

con il materiale dentario responsabile, generalmente amalgama.

Mancano quindi estensione, bilateralit!a e simmetria, tipiche del

LPO, mentre gli aspetti istologici sono sostanzialmente sovrap-

ponibili [21]. Oltre la met!a delle lesioni migliora o guarisce in

seguito alla rimozione del materiale, bench"e non vi siano test o

caratteristiche fortemente predittive. In questo senso, una revi-

sione sistematica [22] ha suggerito che l’esecuzione di patch

test non sembra particolarmente utile per prevedere la risposta

della lesione alla rimozione dell’amalgama, mentre appare pi!u

utile (e meno complicato) verificare il rapporto tra materiale e

lesione: quanto pi!u !e ravvicinato, tanto pi!u !e probabile la risolu-

zione alla sostituzione del materiale imputato.

4.2.2. Lesioni lichenoidi da contatto con microrganismi

Quella delle lesioni lichenoidi da contatto con microrganismi

(fig. 11) !e una storia interessante che incomincia nel 1996,

quando un gruppo di esperti ricercatori pubblic!o una casistica

di pazienti, tutti affetti da lesioni lichenoidi accomunate dal fatto

di interessare prevalentemente la mucosa labiale superiore e di

essere in contatto con ricostruzioni in composito. La prima ipo-

tesi fu che si trattasse di lesioni da contatto con i materiali


Fig. 10 Lesione lichenoide da contatto con amalgama dentale


Fig. 9 Lupus eritematoso orale localizzato al palato

G. Lodi et al.



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resinosi [23]. Pi!u di 10 anni dopo, per!o, lo stesso gruppo pub-

blic!o un lavoro che mostrava come i probabili responsabili delle

lesioni precedentemente descritte non fossero i materiali, ma

microrganismi presenti sulle loro superfici, come dimostrato

dal miglioramento ottenuto nella maggioranza di tali pazienti in

seguito a trattamento con gel di clorexidina [24]. Questo gruppo

di lesioni lichenoidi non !e stato ancora completamente inqua-

drato dal punto di vista clinico, istologico e del trattamento, ma !e

senz’altro da tenere in considerazione nella diagnosi differen-

ziale di lesioni lichenoidi localizzate sul labbro superiore o

comunque a contatto con superfici irregolari o su cui siano visibili

accumuli di placca.

4.3. Lesioni lichenoidi da farmaci

Nonostante siano numerosissimi i casi di lesioni lichenoidi da

farmaci descritti in letteratura, queste lesioni sono piuttosto rare

o forse molto difficili da diagnosticare. Infatti, come sottolineato

nel corso del IV Workshop Mondiale di Medicina Orale, non

esistono caratteristiche cliniche e istologiche che permettano

di distinguere le lesioni da farmaci dalle altre lesioni lichenoidi:

gli elementi discriminanti per la diagnosi sono la risoluzione in

seguito alla sospensione del farmaco e, se possibile, la ricom-

parsa alla nuova somministrazione [21]. I farmaci coinvolti sono

numerosi; i pi!u comunemente riportati in libri e revisioni sono

FANS, ACE-inibitori, ipoglicemizzanti, penicillamine, mentre pi!u

recentemente sono stati descritti casi conseguenti a trattamenti

con farmaci biologici e antitumorali quali adalimumab, imatinib,

sunitinib e capecitabina [25–28].

4.4. Forme miste lichen planus-pemfigoide e stomatite

cronica ulcerativa

Esistono quadri clinico-istologici piuttosto rari che presentano,

associati agli elementi distintivi del LPO, aspetti caratteristici di

altre malattie muco-cutanee. Tra questi meritano certamente

una citazione il lichen planus-pemfigoide e la stomatite cronica

ulcerativa. Nel primo caso si tratta della manifestazione orale di

una malattia prevalentemente cutanea, avente manifestazioni

cliniche del lichen cutaneo e del pemfigoide bolloso e che, a

livello orale, si presenta con lesioni lichenoidi della mucosa orale

la quale, all’immunofluorescenza, mostra depositi di autoanti-

corpi e complemento a livello della membrana basale [29].

Anche per la stomatite cronica ulcerativa l’elemento diagnostico

discriminante !e il dato legato all’IFD, poich"e si presenta sostan-

zialmente con lesioni molto simili a quelle di una forma atrofico-

erosiva di LPO particolarmente resistente alle normali terapie,

con un quadro istologico simile a quello del LPO, ma all’IFD

mostra la presenza di autoanticorpi diretti contro i nuclei dei

cheratinociti degli strati basali o soprabasali.

4.5. Displasia lichenoide e forme atipiche

Va segnalato, infine, come alcuni autori abbiano definito lesioni

lichenoidi anche forme di LPO che non presentavano in maniera

completa e tipica tutte le caratteristiche cliniche e istologiche

della malattia (fig. 12). Questa differenza avrebbe un significato


Fig. 12 Lesione displastica di LPO della mucosa geniena


Fig. 11 Lesione lichenoide da contatto con microrganismi (batteri della placca)


DENTAL CADMOS | 2011;79(1):1-19 | 9


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clinico limitato se non fosse che, analizzando la frequenza di casi

di trasformazione maligna nei LPO da manuale e in quelli atipici,

gli stessi autori hanno notato un piccolo ma significativo

aumento del rischio tra i secondi.

In merito al rischio di trasformazione maligna nelle lesioni liche-

noidi, si ricordi che vi fu chi rifiut!o l’ipotesi che il LPO fosse un

disordine potenzialmente maligno, affermando che i casi in cui si

sviluppava il cancro fossero in realt!a da attribuire alle lesioni

lichenoidi, ben distinte dal LPO, caratterizzate dalla presenza

di displasia e definite da questi autori “displasia lichenoide”

[30]. Bench"e tale ipotesi sia stata confutata, sulla base di quanto

detto riguardo alle forme atipiche di LPO e ai casi di trasforma-

zione maligna di lesioni lichenoidi presenti in letteratura, in linea

di principio non !e possibile escludere un potenziale maligno, per

quanto modesto, in alcuna lesione lichenoide [18,31].

5. Lichen planus e malattie sistemiche

L’osservazione di lesioni orali riconducibili a LPO in un paziente

affetto da una malattia sistemica !e un evento relativamente

comune. Prima di sbilanciarsi sull’esistenza di un legame tra le

due condizioni bisogna per!o tenere in considerazione alcuni

possibili fattori confondenti [15]:

* il LPO !e una patologia relativamente diffusa e il riscontro in

pazienti affetti da malattie sistemiche pu!o, in una significativa

percentuale di casi, avere carattere semplicemente casuale;

* l’et!a superiore ai 50 anni del tipico paziente affetto da LPO

rende pi!u probabile la concomitante presenza di malattie

sistemiche;

* l’assunzione di farmaci per la cura di tali malattie sistemiche

pu!o determinare la comparsa di reazioni lichenoidi, indistin-

guibili clinicamente e istologicamente da una condizione di

LPO.

Svariate malattie di differente natura sono state indicate come

potenzialmente legate al LPO, anche se per la maggior parte di

esse non !e stata dimostrata alcuna relazione biologica.

Di seguito si elencano le associazioni pi!u discusse in letteratura.

5.1. Malattie epatiche

L’associazione tra LPO e affezioni epatiche croniche !e stata

ampiamente studiata e ha evidenziato un legame con la

forma cronica attiva e la cirrosi biliare primaria. In quest’ultimo

caso, un ruolo nella comparsa delle lesioni potrebbe

essere attribuito, secondo alcuni autori, alla terapia a base

di penicillamina [4].

La scoperta dell’HCV nel 1989 e la sua identificazione quale

importante agente eziologico di epatiti croniche hanno destato

grande interesse in anni recenti. Un’associazione significativa

con il LPO !e stata documentata in oltre 33 studi controllati e

da unametanalisi [32], il che suggerisce anche un possibile ruolo

del virus come fattore coinvolto nella patogenesi (fig. 13).

Nel paragrafo dedicato al management del paziente affetto da

lichen planus vedremo come, su queste basi, possa essere

consigliabile proporre un esame sierologico per la ricerca del

virus.

5.2. Diabete e ipertensione

La maggior parte degli studi che hanno indagato una possibile

relazione con il diabete ha evidenziato una bassa prevalenza di

LPO in gruppi affetti da questa malattia [33], suggerendo che

tale riscontro possa risultare solo incidentale o associabile a

reazioni lichenoidi legate a farmaci antidiabetici.

Nessuna significativa correlazione !e stata individuata in

pazienti con valori di pressione arteriosa alterati: la sindrome

descritta da Grinspan et al. nel 1966 [34], caratterizzata dalla

triade diabete-ipertensione-LPO, sembrerebbe quindi attribui-

bile a un casuale riscontro delle tre condizioni relativamente

comuni o, ancora, all’effetto dei farmaci assunti per la terapia

di tali patologie.

5.3. Malattie autoimmuni

L’analisi del ruolo del sistema immunitario nella patogenesi del

LPO ha comportato una maggiore attenzione verso le malattie

di natura immunologica. In particolare, !e stato proposto che il

LPO possa essere riscontrato con una certa frequenza in

associazione a malattie autoimmuni quali artrite reumatoide,

sindrome di Sj€ogren, LES, cirrosi biliare primaria, alopecia

areata, sclerodermia [15,35–39].

5.4. Infiammazioni intestinali croniche

Risultati contraddittori sono stati riscontrati studiando la possi-

bile associazione tra LPO e varie malattie infiammatorie intesti-

nali (celiachia, morbo di Chron, colite ulcerosa), pertanto tale

ipotesi non pu!o essere confermata in maniera definitiva [40–42].

G. Lodi et al.



doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004


6. Lichen planus e cancro del cavo orale

Fin dalla prima pubblicazione, circa cent’anni fa, di un caso di

carcinoma orale in un paziente affetto da LPO [43] numerosi

autori hanno indagato l’eventuale evoluzione maligna della

malattia.

Nonostante un lungo dibattito sulla reale presenza di aumen-

tato rischio per il soggetto affetto da LPO di sviluppare un

carcinoma orale, la tendenza !e quella di confermare tale asso-

ciazione, stimando un valore di incidenza pari a circa l’1% in

5 anni [44]. L’Organizzazione Mondiale della Sanit!a ha deciso,

quindi, di includere questa malattia nel gruppo dei disordini

potenzialmente maligni [45]. Gli studi pi!u significativi sull’argo-

mento, pubblicati tra il 1924 e il 2007, hanno mostrato un

ampio range di frequenza di trasformazione (0-12,5%), ricon-

ducibile principalmente a differenze di metodo tra i diversi

lavori (tab. I).

In particolare, molti casi presenti in letteratura sono stati messi in

discussione a causa di:

* insufficienti informazioni (cliniche e/o istologiche) per giungere

a definire una diagnosi di LPO;

* comparsa del tumore in un’area di mucosa non interessata

dalla malattia;

* inadeguate informazioni sull’esposizione ad altri fattori di

rischio (per esempio, esposizione a tabacco).

Inoltre !e stato suggerito che l’aumentata incidenza di cancro

orale riscontrata, rispetto alla popolazione generale, potesse

essere sovrastimata, in alcuni studi, a causa dell’inclusione di

pazienti con displasia lichenoide, che secondo alcuni autori rap-

presenterebbe un’entit!a patologica distinta e a maggior rischio

di evoluzione maligna (si veda il paragrafo 4.4).

6.1. Presentazioni cliniche

Circa l’obiettivit!a clinica, la forma “a placca” [46] e la variante

erosiva [47] sembrerebbero quelle maggiormente predisposte

alla trasformazione, sebbene altri lavori [48] non abbiano ripor-

tato differenze significative tra le varie forme cliniche (fig. 14a,b).

Non esiste accordo riguardo alla presenza di un’area della cavit!a

orale pi!u suscettibile alla trasformazione: lingua, palato, gengive,

labbra o mucose geniene sono state indicate da diversi autori

come sedi ad aumentato rischio [46,49].


Fig. 13 Forest plot degli

studi che hanno indagato

la prevalenza di anticorpi

anti-HCV nel siero

di pazienti affetti da lichen

planus e controlli

[modificata da Lodi G, et al.

Oral Dis 2010;

16(7):601-12]


DENTAL CADMOS | 2011;79(1):1-19 | 11


doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004


Tabella I Incidenza di cancro orale in gruppi di pazienti affetti da LPO

Autore Nazione Numero

di pazienti

Casi

di cancro

Frequenza

di trasformazione (%)

Periodo

di osservazione

Willinger (1924) Germania 20 2 10,00 –

Montgomery e Culver (1924) Regno Unito 17 1 6,00 1-9 anni

Schuermann (1939) Germania 310 2 0,60 –

Dechaume et al. (1957) Francia 50 5 10,00 –

Sugar e Banoczy (1959) Ungheria 36 1 3,00 11 anni

Warin et al. (1958) Regno Unito 53 5 9,00 1-10 anni

Altman e Perry (1961) Stati Uniti 128 1 0,80 6-10 anni

Andreasen e Pindborg (1963) Danimarca 115 0 0 2-5 anni

Grinspan et al. (1966) Francia 114 8 7,00 –

Rhode (1966) Germania 207 6 3,00 –

von Janner et al. (1967) Germania 585 9 1,70 1-24 anni

Andreasen (1968) Danimarca 115 0 0 1-10 anni

von Abramova (1968) Unione Sovietica 436 5 1,10 5-8 anni

Cawson (1968) Regno Unito 138 1 0,70 –

Shklar (1972) Stati Uniti 600 3 0,50 1-15 anni

Fulling (1973) Danimarca 225 1 0,40 3,6 anni

Kovesi e Banoczy (1973) Ungheria 274 1 0,40 1-10 anni

Silverman e Griffith (1974) Stati Uniti 200 5 2,50 18 anni

Holmstrup e Pindborg (1979) Danimarca 8 1 12,50 0,4-6,5 anni

Vaskovskaya (1981) Unione Sovietica 725 29 4,00 –

Kaugars e Svirsky (1982) Stati Uniti 30.920 71 0,23 –

Silverman et al. (1985) Stati Uniti 570 7 1,20 6 mesi-10 anni

Murti et al. (1986) India 722 3 0,40 5,1 anni

Holmstrup et al. (1988) Danimarca 611 9 1,50 1-26 anni

Salem (1989) Arabia Saudita 611 4 5,60 3,2 anni

Vincent et al. (1990) Stati Uniti 100 0 0 9,1 mesi

Silverman et al. (1991) Stati Uniti 214 5 2,30 7,5 anni

Sigurgeirsson e Lindelof (1991) Svezia 2.071 8 0,40 9,9 anni

Voute et al. (1992) Olanda 113 3 2,70 7,8 anni

Carbone et al. (1992) Italia 170 10 5,80 3 anni

Barnard et al. (1993) Regno Unito 241 9 3,70 1-10 anni

Brown et al. (1993) Stati Uniti 193 0 0 8 anni

Vescovi e Gennari (1996) Italia 71 3 4,22 5 anni

Gorsky et al. (1996) Israele 157 2 1,30 3 mesi-15 anni

Markopoulos et al. (1997) Grecia 326 4 1,30 6 mesi-10 anni

Lo Muzio et al. (1998) Italia 263 10 3,80 1-10 anni

Rajentheran et al. (1999) Regno Unito 832 7 0,80 –

Mignogna et al. (2001) Italia 502 24 4,70 –

G. Lodi et al.



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Mignogna et al. [50] hanno sottolineato una certa tendenza alla

multifocalit!a di eventi neoplastici al momento della diagnosi di

neoplasia, nonch"e una significativa predisposizione all’insor-

genza di nuovi episodi di evoluzione maligna nel follow-up

successivo alla prima diagnosi di carcinoma. Tali dati eviden-

ziano la necessit!a di trasmettere al paziente l’importanza di

impostare un rigido regime di follow-up clinico e istologico.

La letteratura concorda sulla presenza di un rischio maggiore

nelle donne rispetto agli uomini [49,51,52]; la sesta e la settima

decade di vita sembrano essere quelle con l’incidenza pi!u alta

[46,51], sebbene siano documentati casi anche in pazienti pi!u

giovani [53]. L’intervallo di tempo medio tra la diagnosi di LPO e

Tabella I Incidenza di cancro orale in gruppi di pazienti affetti da LPO (continua)

Autore Nazione Numero

di pazienti

Casi

di cancro

Frequenza

di trasformazione (%)

Periodo

di osservazione

Eisen (2002) Stati Uniti 723 6 0,80 –

Rode e Kogoj-Rode (2002) Slovenia 55 0 0 25 anni

Lanfranchi-Tizeira et al. (2003) Argentina 491 32 5,50 –

van der Meij (2003) Olanda 173 3 1,70 –

Gandolfo et al. (2004) Italia 402 9 2,20 2-21 anni

Rodstrom et al. (2004) Svezia 1028 5 0,50 6,4 anni

Laeijendecker et al. (2005) Olanda 200 3 1,50 4,3 anni

Xue et al. (2005) Cina 674 4 0,60 3-21 anni

Mignogna (2006) Italia 700 45 6,43 16 anni

van der Meij (2007) Olanda 192 4 2,10 5 anni

Ingafou et al. (2006) Regno Unito 690 13 1,90 –

Bornstein et al. (2006) Svezia 141 4 2,84 –

Hsue et al. (2007) Cina 143 3 2,10 10 anni

Fonte: modificata da Gonzalez-Moles MA, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24(9):1055-9.

[()TD$FIG]Fig. 14b[(Fig._4a)TD$FIG]Fig. 14a

Fig. 14a,b a) Carcinoma squamocellulare della mucosa geniena in paziente

con storia decennale di LPO; b) Mucosa geniena controlaterale dello stesso paziente,

alla stessa data


DENTAL CADMOS | 2011;79(1):1-19 | 13


doi: 10.1016/j.cadmos.2011.07.004


la successiva diagnosi di cancro varia ampiamente, tra i 20 e i

120 mesi e oltre [46,54], con un rischio pi!u elevato nel periodo

compreso fra 3 e 6 anni [51,55].

6.2. Meccanismo biologico

A proposito del meccanismo biologico alla base di questa evo-

luzione, il legame tra infiammazione cronica e cancerogenesi

sembra essere la spiegazione pi!u plausibile. Un’ipotesi !e che il

microambiente infiammatorio cronico possa rappresentare

un fattore capace di iniziare il processo neoplastico, oltre a

costituire un fattore predisponente alle modificazioni molecolari

sostenute dai comuni elementi cancerogeni, come fumo e alcol.

Fattori ambientali, da un lato, e fattori intrinsecamente legati al

LPO, dall’altro, potrebbero perci!o cooperare sinergicamente

all’acquisizione del carattere di malignit!a [56]. D’altra parte,

numerosi autori hanno negato una correlazione tra consumo di

alcol e/o tabacco in pazienti con LPO evoluto in carcinoma

[47,52], sottolineando la bassa frequenza di tali abitudini fra

questi pazienti [57].

Una dieta che, a causa della sintomatologia, vede significativa-

mente ridotto il consumo di frutta e verdura fresca !e stata sug-

gerita quale possibile fattore capace di accrescere il rischio di

carcinoma [52,58]. Anche l’infezione da Candida !e stata propo-

sta come fattore predisponente alla trasformazione e, quindi, si !e

raccomandato di non trascurare eventuali candidosi in pazienti

con LPO [51,59]. Particolare attenzione, infine, deve essere

riservata ai pazienti affetti da disordini epatici, in quanto tali

patologie rappresentano di per s"e fattori di rischio indipendenti

per il cancro orale.

6.3. Terapia del lichen planus e cancro orale

Notevole attenzione !e stata rivolta al possibile ruolo delle terapie

immunosoppressive nella trasformazionemaligna della malattia.

Tali trattamenti, spesso assunti per lunghi periodi, sono stati

indicati come possibili fattori in grado di rendere il paziente pi!u

vulnerabile alla neoplasia [55], a causa dell’immunosoppres-

sione localmente indotta. Altri autori, invece, escludendo que-

sta ipotesi, sostengono un effetto favorevole di tali terapie, in

quanto capaci di attenuare il microambiente infiammatorio

chiamato in causa come possibile fattore predisponente al

cancro [50].

7. Gestione del paziente con LPO

Dopo la diagnosi di LPO o di lesioni lichenoidi orali, !e utile racco-

gliere tutti i dati anamnestici che consentiranno di attuare pi!u

facilmente una terapia d’attacco con successo e ottenere cos!ı la

fiducia del paziente, che sar!a pi!u propenso a seguire anche la

cura di mantenimento e i successivi follow-up.

7.1. Considerazioni generali

Tra le informazioni utili per la migliore gestione del paziente

vanno incluse quelle riguardanti:

* consumodi alcol e tabacco: questi due elementi sono infatti in

grado di esacerbare i sintomi di LPO, oltre a rappresentare

importanti fattori di rischio per il cancro orale [3];

* livello di igiene orale: uno stato ottimale !e auspicabile per

ridurre l’effetto infiammatorio di placca e tartaro, considerati

possibili fattori scatenanti la sintomatologia [8];

* tipo di alimentazione: sono da sconsigliare cibi particolar-

mente piccanti o a base acida (aceto, pomodori, limone)

che possono peggiorare il bruciore alle mucose (ma non

aggravare la malattia);

* presenza di cuspidi taglienti o altri elementi traumatizzanti, la

cui eliminazione !e necessaria per minimizzarne il trauma a

carico delle mucose [8];

* rapporti con restauri (amalgama, composito o oro): in pre-

senza di lesioni in prossimit!a di materiali dentari, deve essere

sempre presa in considerazione la diagnosi di lesione liche-

noide, nonch"e la rimozione, la ricopertura o la sostituzione a

scopi terapeutici [22];

* assunzione di farmaci: anche in questo caso deve essere

presa in considerazione la diagnosi di lesione lichenoide [21];

* eventuale coinvolgimento di cute o mucose genitali: la pre-

senza di lesioni extraorali richiede un approccio multidiscipli-

nare (per esempio, con il dermatologo e/o il ginecologo);

* presenza di malattie epatiche: nei pazienti con diagnosi di

LPO che non dichiarano malattie al fegato, !e consigliabile la

ricerca di anti-HCV, la cui positivit!a richieder!a l’invio del

paziente al medico epatologo ed eventualmente la prescri-

zione di test di laboratorio riguardanti la funzionalit!a epatica

(enzimi epatici).

Ai fini della terapia !e fondamentale valutare adeguatamente i

sintomi del paziente e il malessere psicologico legato alla

malattia.

G. Lodi et al.


CADMOS 88show +1?^01536$^[doc.page.first]$45#$^[doc.page.last]>

Stante la natura cronica della malattia e l’assenza di un fattore

eziologico noto, il trattamento del LPO non !e di tipo curativo, ma

!e diretto principalmente al controllo dei sintomi, bench"e tale

trattamento possa anche rendersi necessario in presenza di

lesioni atrofico-ulcerative o nel caso il paziente riferisca un disa-

gio, associato alla malattia, che la terapia potrebbe alleviare.

Si raccomanda, quindi, di porsi come obiettivo primario il sollievo

dei sintomi e la guarigione delle lesioni erosivo-atrofiche,

lasciando alla semplice osservazione periodica le lesioni retico-

lari asintomatiche ed evitando di perseguire la loro completa

risoluzione [3]. Inoltre, bisogna tenere presente che la semplice

rimozione di stimoli infiammatori locali (depositi di placca e tar-

taro, cuspidi taglienti), associata a una dieta priva di cibi acidi o

piccanti e alla sospensione o diminuzione di fumo e alcol, pu!o

essere sufficiente a ottenere un netto miglioramento dei sintomi,

finanche una remissione completa.

Il trattamento d’elezione, nei pazienti per cui si sia stabilita la

necessit!a di un approccio farmacologico, !e il ricorso alla terapia

steroidea topica con farmaci a elevata potenza, in associazione

a terapia antifungina profilattica (con antimicotici e/o antisettici),

riservando i corticosteroidi sistemici o gli immunosoppressori ai

casi gravi e/o refrattari [3,60].

La rimozione chirurgica delle lesioni (tramite escissione, criochi-

rurgia o laser CO2) !e fortemente sconsigliata, dal momento che il

LPO !e una malattia infiammatoria cronica e quindi destinata

a riacutizzazioni nella stessa o in altra sede del cavo orale,

indipendentemente dalla momentanea asportazione [10,60].

Di seguito si riportano i diversi approcci terapeutici, indagati

tramite studi clinici.

7.2. Trattamenti farmacologici

7.2.1. Cortisonici

I cortisonici, in preparazioni differenti, sono i farmaci pi!u ampia-

mente utilizzati nella cura del LPO. Comprendono i composti di

seguito indicati.

Corticosteroidi topici. Clobetasolo propionato (CP), fluocino-

nide, triamcinolone acetonide, fluticasone propionato, betame-

tasone propionato e betametasone valerato/sodio fosfato (BV)

sono stati, negli anni, indicati come farmaci di scelta per la cura

del LPO, in diverse formulazioni per l’applicazione locale, con

concentrazioni allo 0,025%, 0,1% e 0,5% e con frequenza di

applicazione variabile (2, 3 o 4 volte/die) [21]. I dati a disposizione

evidenziano come gli steroidi molto potenti siano probabilmente

i pi!u efficaci: tra essi, il CP e il BV.

Il CP !e il pi!u potente steroide topico presente in commercio ed !e

considerato la terapia di prima scelta nel LPO [61]. Nella terapia

topica il tempo di contatto farmaco-mucosa rappresenta un

aspetto cruciale, pertanto il CP dovrebbe essere applicato sulla

mucosa asciutta, evitando di mangiare e bere nell’ora succes-

siva [3,62,63]. Bench"e il controllo del dosaggio non sia semplice

in corso di terapia topica, una possibile posologia prevede

l’applicazione di una “finger tip unit”, vale a dire una dose di

prodotto tale da coprire l’ultima falange del dito indice (500 mg

di prodotto), alla concentrazione dello 0,05% (equivalente a

0,025 mg di principio attivo), 1-3 volte/die, in modo tale da

non superare, con ampio margine di sicurezza, il valore limite

di 50 g di preparato alla settimana [64]. Il CP !e commercializzato

come preparato dermatologico (unguento o crema) e ha dimo-

strato una buona efficacia per le lesioni localizzate, pur presen-

tando una certa difficolt!a di permanenza nel cavo orale essendo

facilmente rimosso dalla saliva e dai movimenti delle mucose

[61]. Risultati migliori sono stati riportati con l’utilizzo di CP in gel

a base di etilidrossicellulosa [62,65], come dimostrato da studi

che hanno documentato una remissione completa della sinto-

matologia nel 56-75% dei casi e un miglioramento nella quasi

totalit!a dei pazienti che usavano questa formulazione [66,67].

Infine, CP sotto forma di collutorio !e stato recentemente studiato

da Gonzalez-Moles et al. [65] per la terapia di lesioni erosive

severe; ha ottenuto nel 93% dei casi la scomparsa dei sintomi,

nell’85% la totale guarigione delle ulcere e il recupero delle

attivit!a quotidiane, insieme a un eccellente recupero dell’atrofia

(60%); risultati associati, per!o, a una pi!u elevata frequenza di

effetti avversi sistemici [65].

Per lesioni diffuse a tutto il cavo orale, una valida alternativa !e

rappresentata dagli sciacqui con betametasone valerato/sodio

fosfato (compresse effervescenti da 1 mg, sciolte in acqua),

steroide meno potente del clobetasolo, ma in grado di ottenere

remissione sintomatologica soddisfacente [68].

Non esistono evidenze definitive riguardo alla questione se i

veicoli adesivi siano migliori delle sospensioni orali; in generale

queste ultime sono consigliabili per la migliore compliance del

paziente, in particolare per le lesioni difficilmente accessibili da

unguenti o gel [21].

Tra gli effetti avversi legati alla terapia topica steroidea, la

candidosi orale resta il pi!u frequente, soprattutto in seguito

all’utilizzo di CP in gel e collutorio. Per questo viene


DENTAL CADMOS | 2011;79(1):1-19 | 15


raccomandata l’associazione della terapia steroidea con una

profilassi antimicotica mediante antifungini (nistatina o micona-

zolo) [62] o antisettici (clorexidina 0,2%) [60]. Recentemente,

alcuni report hanno evidenziato effetti avversi sistemici (facies

cushingoide, irsutismo e soppressione surrenalica) con l’uso

di CP in forma di gel e collutorio, risolti alla sospensione del

trattamento [69].

Corticosteroidi sistemici. Carbone et al. [70] hanno confron-

tato la terapia steroidea sistemica (prednisone 50 mg/die per

60 giorni) associata a quella locale con la terapia steroidea

topica da sola, senza riscontrare, per!o, alcuna differenza

negli esiti clinici. Come intuibile, gli effetti avversi sistemici

sono qui pi!u probabili, anche dopo brevi cicli.

Corticosteroidi intralesionali. La possibile efficacia degli steroidi

sotto forma di iniezioni peri/intralesionali risale a studi ormai

datati [71]. In effetti, poich"e non mostra esiti migliori di quelli

ottenuti con la semplice applicazione steroidea locale, ma altres!ı

provoca dolore e atrofia mucosa nel sito di iniezione, questa via

di somministrazione rimane di terza scelta [21].

7.2.2. Inibitori della calcineurina

Gli inibitori della calcineurina sono una classe di immunosop-

pressori considerati come terapia di seconda scelta per i casi di

LPO refrattari ai farmaci steroidei.

Ciclosporina. Molti studi riportati in letteratura hanno eviden-

ziato un marcato miglioramento dei sintomi con assunzione di

ciclosporina sia sistemica sia topica [3]. Tuttavia, studi com-

parativi hanno mostrato come gli steroidi topici abbiano

uguale o superiore efficacia, a fronte di un costo significati-

vamente inferiore [67,72]. In tutti gli studi disponibili, gli effetti

collaterali riportati erano minimi; i principali svantaggi del col-

lutorio erano costituiti da transitoria sensazione urente,

sapore sgradevole del formulato e costo elevato del farmaco

[21].

Tacrolimus. Il tacrolimus !e uno degli inibitori della calcineurina

di nuova generazione; se paragonato alla ciclosporina nella

medesima concentrazione risulta fino a 100 volte pi!u potente.

Questo farmaco, utilizzato topicamente (unguento allo 0,1%),

!e in grado di migliorare significativamente lesioni da LPO che

non rispondono alla terapia steroidea locale [73,74]. !E stato

condotto uno studio randomizzato in doppio cieco per con-

frontare l’efficacia del tacrolimus 0,1% e del clobetasolo

0,05% in 30 pazienti con LPO, senza riscontrare significative

differenze tra i due farmaci a 2 e a 6 settimane [75]. Effetti

collaterali del tacrolimus comprendono bruciore e irritazione

nel sito di applicazione. Recentemente !e stato riportato un

caso di tumore della bocca in un paziente in terapia con que-

sto farmaco [76].

Pimecrolimus. Analogamente al tacrolimus, anche il pimecroli-

mus, immunosoppressore di nuova generazione, !e stato con-

frontato con uno steroide topico (triamcinolone acetonide) nella

cura del LPO, senza osservare alcuna differenza nell’esito cli-

nico; !e riportata, quale effetto collaterale, una forte sensazione

urente transitoria [77].

7.2.3. Retinoidi sistemici

Questi farmaci sono sconsigliati per la terapia del LPO, sia per i

possibili effetti avversi sistemici sia per la percentuale di remis-

sione molto bassa [3]. Svariate formulazioni di retinoidi topici, a

differente concentrazione, hanno mostrato, invece, una certa

efficacia, in particolare nel ridurre le lesioni di tipo ipercherato-

sico, senza indurre significativi effetti avversi (a livello locale,

bruciore e irritazione transitori). Frequenti sono le recidive alla

sospensione della terapia [60].

7.2.4. Foto(chemio)terapia

La fototerapia, disponibile solo in pochi centri specializzati, !e

stata suggerita, quale terapia di terza scelta, unicamente per i

casi di LPO erosivo severo e refrattario [3]. Alcuni studi hanno

riportato un miglioramento dei sintomi e dei segni di LPO

resistente a steroidi e immunosoppressori, evidenziando,

per!o, una tendenza alla recidiva dopo la sospensione del trat-

tamento [78]. Analogamente, la fotochemioterapia con agenti

sensibilizzanti, gli psoraleni, e raggi ultravioletti a onde lunghe

UVA si !e dimostrata una possibile alternativa terapeutica per i

casi di LPO severo e recalcitrante, resistente ad altre terapie

[79].

7.2.5. Trattamenti alternativi

Esiste un folto ed eterogeneo gruppo di terapie proposte nel

tempo per la cura del LPO, sebbene gli studi effettuati non

permettano di suggerirne l’utilizzo di routine. Questi trattamenti

comprendono antibiotici (aureomicina e doxiciclina), antimalarici

(clorochina), azatioprina, dapsone, glicirrizina, INF, levamisolo (in

combinazione con steroidi sistemici a basse dosi o con erbe

medicinali cinesi), mesalazina (a sua volta capace di indurre

G. Lodi et al.


Per citare quest’articolo : Lodi G, et al. Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida per l’odontoiatra. Dental Cadmos (2011), doi:


lesioni lichenoidi) e fenitoina [60]. Tra le nuove terapie, l’appli-

cazione topica di acido ialuronico in gel !e stata esaminata

mediante uno studio randomizzato che ne ha mostrato una

scarsa e transitoria efficacia nel controllo dei sintomi [80]. Di

recente, !e stato suggerito l’impiego di agenti biologici immu-

nomodulatori, proteine derivate dalla tecnologia del DNA

ricombinante in grado di bloccare a livello molecolare il mec-

canismo che porta allo sviluppo delle lesioni da LPO [81], in

particolare gli inibitori della funzione dei linfociti T quali efalizu-

mab (in un case report e uno studio pilota prospettico) [82,83]

e alefacept (in un case report) [84,85], evidenziando un miglio-

ramento di segni e sintomi. In passato !e stato presentato un

caso di LPO curato mediante reflessoterapia [86] e, ancora

recentemente, sono stati studiati “nuovi approcci alternativi”,

quali preparati omeopatici come Ignatia [87] ed estratti di

Aloe vera [88].

7.2.6. Terapia di supporto

Essendo il LPO una malattia a carattere cronico, caratterizzata

da periodi di remissione e di esacerbazione, la (ri)comparsa dei

sintomi, in assenza di un trattamento risolutivo, pu!o determi-

nare stress, ansia e frustrazione nei pazienti. Un adeguato

supporto da parte dell’odontoiatra e, nei casi pi!u gravi, di altro

specialista pu!o rendersi necessario nella gestione della malat-

tia [89]. I controlli periodici sono parte integrante del piano di

trattamento, anche nel paziente asintomatico, motivati soprat-

tutto dalla possibilit!a di trasformazione maligna di talune

lesioni. In caso di sospetto, !e fondamentale un’ulteriore bio-

psia di accertamento.

A oggi non !e ancora stata stabilita la frequenza pi!u adeguata

dei richiami [48], che non pu!o, comunque, prescindere dalla

sintomatologia e dallo stato d’ansia del paziente, dal tipo di

cura intrapresa e dalle manifestazioni cliniche del LPO. In

generale, in presenza di lesioni reticolari non dolenti si consi-

gliano controlli ogni 12-18 mesi, mentre per le lesioni sintoma-

tiche atrofico-ulcerative il follow-up pu!o essere molto pi!u ser-

rato, fino a divenire anche mensile. Nei casi particolari di

pazienti con LPO e pregresso carcinoma orale si raccomanda

un follow-up pi!u stretto: ogni 2 mesi nei primi 9 mesi dalla

diagnosi di tumore e 3 volte l’anno successivamente [90]. !E

molto utile, inoltre, istruire il paziente stesso a identificare

nuove lesioni e/o il loro cambiamento in colore o forma, senza

dimenticare che ogni variazione sospetta di evoluzione

maligna deve essere indagata con una nuova biopsia per

l’esame istopatologico del tessuto [3].

8. Conclusioni

Diagnosi differenziale, in particolare con le lesioni lichenoidi,

presenza di comorbilit!a, trattamento di lunga durata con immu-

nosoppressori topici o sistemici, nonch"e il rischio di ammalarsi di

tumore sono aspetti del LPO tali da rendere i pazienti affetti da

questa malattia meritevoli di particolari attenzioni da parte del

team odontoiatrico, che deve conoscerla molto bene, almeno

per quanto riguarda gli aspetti clinici appena citati.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

Finanziamento allo studio

Gli autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti istituzio-

nali per il presente studio.

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Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida per l ...dentalcadmos2011-corso2.ecm33.it/cm/pdf/DC2_Modulo5_Lodi_OK.pdf · Lichen planus orale e lesioni lichenoidi. Una guida