LIPIDI e

METABOLISMO

DEGLI ACIDI GRASSI

Lipidi • I lipidi sono i principali costituenti delle membrane

biologiche.

• Sono biomolecole insolubile in acqua ma solubili in solventi organici.

• La loro idrofobicità è dovuta alla presenza degli acidi grassi nelle molecole di lipidi.

• I lipidi svolgono molteplici ruoli biologici:

• Molecole combustibili • Molecole segnale • Riserva di energia altamente concentrata • Componenti delle membrane

Gli acidi grassi Gli acidi grassi sono acidi carbossilici con catene idrocarburiche di

varia lunghezza e grado di insaturazione.

• Gli acidi grassi a 16 e 18 atomi di C sono i più comuni, la catena idrocarburica è quasi sempre non ramificata e può essere satura o può contenere uno e più doppi legami. I doppi legami nella maggior parte degli acidi grassi sono cis. Negli acidi grassi poliinsaturi i doppi legami sono separati da almeno un gruppo metilenico.

Acidi grassi

Acidi grassi definiti omega ( ) • Acidi grassi essenziali presenti in vari tipi di

alimenti (omega 3: grasso di pesce, salmone, sgombri, acciughe ecc. nell'olio di pesce; omega 6: noci e oli di soia, di mais, cibi proteici, verdure e cereali) e convertiti in vivo in altri acidi grassi poliinsaturi o altri tipi di lipidi

Fluidità degli acidi grassi

Più la catena idrocarburica è corta e più il grado di insaturazione è alto, maggiore è la fluidità degli acidi grassi e dei loro derivati

I triacilgliceroli o grassi • Nel nostro organismo gli acidi grassi sono

immagazzinati negli adipociti (tessuto adiposo) sotto forma di triacilgliceroli.

• Svolgono tre specifiche funzioni: • Produzione di energia • Produzione di calore • Isolamento termico

• Sono triesteri degli acidi grassi e del

glicerolo:

H2C-O-CO-R1

H-C-O-CO-R2

H2C-O-CO-R3

SAPONIFICAZIONE:

glicerolo

I LIPIDI DI MEMBRANA • I lipidi di membrana sono molecole

anfipatiche contenenti una porzione idrofilica (testa polare) e una porzione idrofobica (coda apolare).

• I principali lipidi di membrana sono: Fosfolipidi Glicolipidi Colesterolo

Testa polare

Coda idrofobica

I fosfolipidi (fosfogliceridi e sfingolipidi)

• I fosfolipidi sono la principale classe di lipidi di membrana

• Sono costituiti da 4 tipi di molecole: acidi grassi, una molecola a cui sono legati gli acidi grassi, un fosfato a cui è legato ad un alcool.

• Gli acidi grassi costituiscono la porzione idrofobica del lipide mentre

il resto della molecola ha proprietà idrofiliche per permettere l’interazione con l’ambiente circostante.

• La molecola a cui sono legate le varie parti del lipide può essere il glicerolo (fosfogliceridi o glicerofosfolipidi) o la sfingosina (sfingolipidi).

• Gli alcoli presenti nei fosfogliceridi sono: serina, etanolammina, colina, glicerolo e inositolo.

• La sfingomielina è uno sfingolipide presente nelle membrane del tessuto nervoso.

Ac. grasso

Ac. grasso

fosfato alcool

glic

ero

lo

Principali fosfolipidi

I glicolipidi (glicosfingolipidi e galattolipidi) • Sono lipidi che contengono carboidrati. • La struttura contiene sfingosina o glicerolo legata ad acidi grassi ed a

residui di carboidrati. • Il glicolipide più semplice, chiamato cerebroside, lega una sola molecola

di zucchero (glucosio o galattosio) • I galattolipidi contengono un gruppo solfato

• I gangliosidi sono glicolipidi più complessi che contengono una catena ramificata di residui saccaridici.

•Nelle membrane i glicolipidi sono orientati in modo asimmetrico: i residui di carboidrati sono sempre esposti sul versante extracellulare

Il colesterolo • E’ un lipide con un nucleo steroideo a

cui sono legati una catena idrocarburica e un gruppo ossidrilico.

• Nelle membrane la molecola è orientata parallelamente alla catena degli acidi grassi dei fosfolipidi.

• Nei neuroni costituisce il 25% dei lipidi di membrana.

Principali classi di lipidi di riserva e di membrana

LE MEMBRANE CELLULARI • La formazione delle membrane è una

conseguenza della natura anfipatica delle molecole lipidiche che sono la componente maggiore.

• I lipidi formano un doppio strato di molecole: le code idrocarburiche si impaccano nella porzione interna (interazioni di van der Waals e idrofobiche), le teste polari interagiscono con l’ambiente acquoso cellulare ed extracellulare (attrazioni elettrostatiche e legami a idrogeno)

• % dei diversi tipi di membrana nell’ epatocita di ratto

Membr. Plasm. 5 % RER+REL 45 % Mitocondri 40 % Golgi 5 % Altre 5 %

Metabolismo dei lipidi:

-ossidazione

Mobilizzazione dei grassi di riserva

I triacilgliceroli possono essere mobilizzati dall’azione idrolitica di lipasi

soggette a regolazione ormonale.

Azione delle fosfolipasi sui fosfogliceridi

Esistono vari tipi di fosfolipasi (PLA2, PLA1, PLC, PLD) che idrolizzano i legami esterei che legano i vari acidi grassi al glicerolo nei fosfolipidi. Ciascuna è specifica per un determinato legame del fosfolipide.

Metabolismo degli acidi grassi

L’ossidazione degli acidi grassi avviene in tre fasi: 1) -ossidazione in cui gli acidi grassi vanno incontro ad un distacco progressivo di unità bicarboniose nella forma di acetil-CoA.

2) L’unità acetilica dell’acetil-CoA viene ossidata a CO2 nel ciclo di Krebs

3) I coenzimi ridotti NADH e FADH2 donano i loro elettroni alla catena respiratoria dei mitocondri, attraverso questa via gli elettroni arrivano all’ossigeno con la concomitante fosforilazione di ADP ad ATP. L’energia rilasciata dall’ossidazione degli acidi grassi viene quindi conservata sotto forma di ATP.

Ossidazione degli acidi grassi a catena pari

La via di ossidazione degli acidi grassi si divide in due fasi:

- Attivazione e trasporto nei mitocondri degli acidi grassi

-ossidazione degli acil-CoA

Attivazione e trasporto nei mitocondri degli acidi

grassi

• Il catabolismo degli acidi grassi inizia nello spazio intermembrana del mitocondrio dove gli acidi grassi sono attivati ad acil-CoA utilizzando ATP (2PAMP).

• La carnitina favorisce il trasporto degli acil-CoA nella matrice mitocondriale, dove vengono ossidati gli acidi grassi, sotto forma di acil-carnitina.

Trasporto degli acil-CoA

-ossidazione degli acidi grassi a catena pari

• Una volta all’interno della matrice mitocondriale, gli acil-CoA vengono degradati mediante l’ossidazione iniziale del carbonio in posizione e attraverso una serie di passaggi, ciascuno dei quali rilascia un frammento a due atomi di carbonio sotto forma di acetil-CoA dall’acido grasso che viene ossidato.

• La via metabolica è ciclica poiché ogni passaggio termina con la formazione di un acil-CoA accorciato di due atomi di carbonio che viene sottoposto allo stesso processo nel ciclo successivo.

Ciascun passaggio comporta 4 reazioni:

1. Deidrogenazione

con formazione di un doppio legame C=C (deidrogenasi)

1. Idratazione del

doppio legame (idratasi)

1. Deidrogenazione:

il gruppo ossidrilico viene ossidato a gruppo carbonilico (deidrogenasi)

1. Scissione tiolica

con formazione di acetil-CoA e acil-CoA (tiolasi)

1.

2.

3.

4.

Ossidazione degli acidi grassi a catena dispari e insaturi

Gli acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio a seguito dell’ossidazione danno una molecola di propionil-CoA (3C), la cui conversione a succinil-CoA comporta una reazione di carbossiliazione e una reazione di riarrangiamento catalizzate da enzimi che utilizzano come coenzimi vitamine del complesso B.

L’ossidazione degli acidi grassi con doppi legami richiede prima la conversione del doppio legame da cis a trans e successivamente la riduzione del doppio legame a legame singolo.

Resa energetica dell’ossidazione degli acidi grassi

• Ossidazione del palmitato (16 C):

Palmitoil-CoA + 7CoASH + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O → 8 Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+

• Resa energetica in ATP:

Reazione Resa in ATP

Attivazione del palmitato a palmitoil-CoA -2

Ossidazione di 8 molecole di acetil-CoA (ciclo di Krebs) 8 x 10 = 80

Ossidazione di 7 molecole di FADH2 7 x 1.5 = 10.5

Ossidazione di 7 molecole di NADH 7 x 2.5 =17.5

Totale 106

Biosintesi

degli acidi grassi

Sintesi del malonil-CoA • La sintesi inizia con la carbossilazione di acetil-CoA a

malonil-CoA; questa reazione è catalizzata dalla acetil-CoA carbossilasi e consuma una molecola di ATP.

• Una molecola di malonil-CoA e una di acetil-CoA sono ancorati alla proteina trasportatrice di acili (ACP) un componente dell’enzima della biosintesi

Biosintesi • Unità bicarboniose (2C) provenienti

dal malonil-CoA (3C) sono progressivamente aggiunte alla catena in formazione.

• Es. sette cicli di allungamento producono il palmitoil-CoA che viene idrolizzato a palmitato (acido grasso a 16C) .

• Negli animali gli enzimi che catalizzano la biosintesi degli acidi grassi sono organizzati in un complesso enzimatico multifunzionale chiamato acido grasso sintasi, localizzato nel citosol. Gli intermedi che si formano durante la sintesi sono ancorati al complesso per mezzo della ACP.

• Gli acidi grassi insaturi vanno incontro ad una reazione di desaturazione per la formazione di doppi legami.

Sintesi

Acido grasso sintasi

Consumo energetico della biosintesi degli acidi grassi

La reazione complessiva della sintesi del palmitato da acetil-CoA è:

Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ → → palmitato + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O

Sintesi malonil-CoA: Acetil-CoA + HCO3

- + ATP → malonil-CoA + ADP + Pi La sintesi di ciascuna molecola di malonil-CoA richiede una molecola di ATP e la riduzione dei doppi legami durante la sintesi dell’acido grasso utilizza NADPH. Consumo: 7 ATP + 14 NADPH

Regolazione del metabolismo degli acidi grassi

Regolazione dell’ossidazione degli acidi grassi • La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono

regolate reciprocamente in modo da non essere entrambe attivate nello stesso momento.

• L’ossidazione degli acidi grassi è regolata a livello del processo che trasferisce l’acile nei mitocondri.

• Il processo è rallentato da elevate concentrazioni di malonil-CoA, primo intermedio della biosintesi e indice di elevata disponibilità di glucosio.

• Il glucagone e l’adrenalina stimolano la degradazione dei triacilgliceroli attivando la lipasi, l’insulina inibisce la lipolisi.

Regolazione della sintesi degli acidi grassi

• L’acetil-CoA carbossilasi (prima tappa della biosintesi degli acidi grassi) è stimolata dall’insulina e inibita dal glucagone e dall’adrenalina.

• Il citrato stimola allostericamente la carbossilasi.

CHETOGENESI: formazione dei corpi chetonici

• Nello stato di digiuno e nello stato diabetico l’ossalacetato viene consumato per la sintesi di glucosio provocando un accumulo di acetil-CoA.

• L’accumulo di acetil-CoA ad un livello superiore a quello che può essere utilizzato per l’ossidazione nel ciclo di Krebs e per la sintesi degli acidi grassi, determina la sintesi dei corpi chetonici: ACETONE,

ACETOACETATO e D- IDROSSIBUTIRRATO. • La via di formazione dei corpi chetonici è

chiamata chetogenesi e avviene nel fegato.

Vie biosintetiche dei corpi chetonici

L’acetoacetato si forma per condensa-zione di due molecole di acetil-CoA .

Dall’acetoacetato di forma il idrossibutirrato.

L’acetoacetato si decarbossila spontaneamente ad acetone

Ruolo dei corpi chetonici • I corpi chetonici vengono trasportati dal fegato ai tessuti

periferici. • L’acetone prodotto in piccole quantità viene eliminato con la

respirazione. • L’ acetoacetato e il D- -idrossibutirrato sono trasportati dal

sangue ai tessuti extraepatici dove vengono utilizzati per produrre energia mediante l’ossidazione dell’acetil-CoA, ottenuto dalla scissione dell’acetoacetato.

• Durante il digiuno o in condizioni patologiche (es. diabete), che determinano una carenza di glucosio, alcuni tessuti (t. nervoso, muscolare, corteccia surrenale..) utilizzano i corpi chetonici come principale fonte di unità acetiliche.

• Se la quantità di corpi chetonici prodotta è superiore alla capacità degli organi extraepatici di utilizzarli (es. digiuno prolungato o diabete non controllato), l’aumento eccessivo di corpi chetonici nel sangue (chetosi) provoca un abbassamento del pH generando una condizione chiamata acidosi che può portare a coma e morte.

Metabolismo dei lipidi

Relazione tra sintesi degli acidi grassi e metabolismo dei carboidrati

• L’acetil-CoA è un intermedio chiave tra il metabolismo lipidico e il metabolismo dei carboidrati.

• I carboidrati vengono facilmente convertiti in grassi, ma gli animali non possono effettuare la conversione degli acidi grassi in glucosio.

Quesiti 1) I Lipidi: definizione, classificazione e ruoli biologici

2) Quali sono i principali lipidi di membrana

3) Struttura e funzione dei trigliceridi

4) Attraverso quali fasi avviene l’ossidazione completa degli acidi grassi.

5) Quale è il ruolo della carnitina nel processo di ossidazione degli acidi grassi

6) Quali sono i meccanismi di regolazione del metabolismo degli acidi grassi, sia in

termini di ossidazione che di biosintesi.

7) In quali condizioni si può avere la formazione dei Corpi chetonici e dove avviene

8) Quali sono i corpi chetonici e quale è il prodotto di partenza per la loro formazione?

9) Quali tessuti/organi possono usare i corpi chetonici per produrre energia?

10) E’ possibile produrre acidi grassi a partire da glucosio? Può avvenire anche

l’opposto, ovvero è possibile convertire gli acidi grassi in glucosio: Motivare la

risposta.